2022年康方生物（9926.HK）研究报告 积极布局新治疗靶点

1.康方生物：卡度尼利单抗已获批，双抗管线正式进入商业化

康方生物于 2012 年 3 月由夏瑜博士（公司现任董事长及首席执行官）连同 其他共同创始人在在中山创立，并于 2020 年 4 月港交所挂牌上市。 康方专注于满足肿瘤、免疫及其他治疗领域在全球的未决医疗需求，自成立 以来，公司开发出一个端对端全方位探索平台（ACE 平台），涵盖了全面一 体化的药物发现和开发功能，包括靶点验证、抗体发现与开发、CMC 和符合 GMP 标准的生产。

在肿瘤治疗领域，康方生物的 PD-1 单克隆抗体派安普利（AK105）已与 2021 年获 NMPA 批准上市。此外处于开发阶段后期的产品包括一款 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体新药(卡度尼利单抗)，以及一款潜在的全首创 PD-1/VEGF 双特 异性抗体(Ivonescimab)。 在自身免疫性疾病领域，公司核心产品包括一款 IL-12/IL-23 单克隆抗体 (AK101)，一款 IL-17 单克隆抗体(AK111)以及一款 IL-4R 抗体(AK120)。

双抗赛道方兴未艾，康方深度布局

双抗药物市场方兴未艾。单抗药物的出现虽然为癌症患者治疗提供了新的 选择，但单抗药物仍有较多局限，以非小细胞肺癌为例，PD-1/PD-L1 抑制剂 联合化疗已成为晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗，但超过 70%的患者在 一线 PD-1/PD-L1 治疗一年后发生疾病进展。

对于一线免疫治疗后疾病进展的 NSCLC 患者，标准治疗为多西他赛单药， 无进展生存期仅 4 个月，总生存期仅 10 个月，预后并不理想，而靶向 PD1/PD-L1 的双抗则有潜力在单抗药物失效后成为癌症患者的新选择。

目前，全球共四款双抗药物获批并在售，分别为安进 /百济神州的 blinatumomab（CD3/CD19）、罗氏的 emicizumab（Factor X/Factor IXa）、强生 /Genmab 的 amivantamab（c-MET/EGFR）、康方的卡度尼利单抗（PD1/CTLA4）， 目前，国内共有三款产品获批上市，emicizumab、blinatumomab 和卡杜尼利 单抗分别于 2018 年 12 月、2020 年 12 月、2022 年 6 月获 NMPA 批准在国 内上市。

国内外的双抗市场仍处于早期发展期，根据 Frost & Sullivan 的预测，2023E 中国市场规模约 2 亿美元，并将于 2030E 增至 108 亿美元，在整体抗体市 场中所占的份额逐渐提升。

康方生物在双抗领域深度布局，目前PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利已获批上市， PD-1/VEGF 双抗 ivonescimab 已经入临床后期。我们预计，卡度尼利和 ivonescimab 上市后将快速实现放量，并于 2032 年分别达到 43 亿元以上和 34 亿元以上的年销售额（经 POS 调整），成为公司中期内最主要的成长驱动 力。

海外双抗代表产品 Blincyto 和 Hemlibra 仍维持较高增速：以获批时间较长 的 2 款双抗产品 Blincyto（2014 年获 FDA 批准上市，2020 年获 NMPA 批准 上市）和 Hemlibra（2017 年获 FDA 批准上市，2018 年获 NMPA 批准上市） 为例，2021 年 Blincyto 全球销售额 4.7 亿美元，同比增长 25%，Hemlibra 全 球销售额 33.1 亿美金，同比增长 42%，均维持较高增速。

卡度尼利国内获批，同类首创/最佳双抗管线临近商业化：康方的双抗管线 中的首款产品卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）已于 2022 年 6 月获 NMPA 批准 用于二线/三线治疗复发或转移性宫颈癌治疗，为全球同靶点 first-in-class 的 双抗产品、全球首个的靶向 PD-1/PD-L1 的双抗药物。卡度尼利医保前定价 为 103.1 万元/年（60kg 病人），患者援助计划下为 19.8 万元/年，且有机会 参与年内医保谈判扩容。更重要的是，BMS 的 Opdivo + Yervoy 组合已在全 球获批多个适应症，证实了 PD-1 + CTLA-4 联合抗癌的可行性和有效性，而 卡度尼利在安全性方面相比这一联用方案有明显提升，是 PD-1 + CTLA-4 这 一通路中的潜在 me-better 产品。

此外，卡度尼利单抗用于一线治疗宫颈癌、一线治疗胃癌或胃食管交界处食 道癌以及早期肝细胞癌的新辅助治疗三项适应症也已经处于注册性临床阶 段。此外，康方另一款双抗产品 ivonescimab（AK112）用于治疗 EGFRwt NSCLC 及 EGFR-TKI 耐药性非小细胞肺癌也已经进入注册性临床，双抗管线逐步临 近正式商业化。

PD-1/PD-L1 单抗疗效有局限，双抗相较目前主流的单抗或具有临床优势： PD-1/PD-L1 单抗已在 NSCLC、肝细胞癌等适应症中展现出颠覆传统疗法的有 效性，但响应率依旧较低、且疾病持续缓解时间有限。与单抗相比，双抗的 优势在于：1）两个抗原结合位点可以同时结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新 定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；2） 与两种不同的细胞表面抗原结合后，可能潜在增加结合特异性，降低 CTLA4 相关的免疫学毒性。从目前已有临床数据看，双抗在多个癌种上均表现出 优于单抗的疗效潜力。

卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）：2022 年内获批，为全 球首个获批上市的靶向 PD-1 双抗

卡度尼利由康方生物自主研发，已于 2022 年 6 月获 NMPA 批准用于治疗既 往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，成为全球首个获批 上市的 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体。卡度尼利同时靶向 T 细胞表面的 PD-1 和 CTLA-4 免疫检查点分子（CTLA-4 也表达在 Treg 上），癌细胞对 PD-1 及 CTLA-4 途径的激活可以帮助癌细胞避免被 T 细胞杀死。卡度尼利则通过阻 止癌细胞激活 PD-1 及 CTLA-4 信号通路，达到通过重新激活 T 细胞杀死癌细 胞的目的。

现有临床数据显示，PD-1 与 CTLA-4 单抗的联合疗法（如 BMS 的 Opdivo 和 Yervoy 的联合疗法）相较单靶点疗法疗效更优，但同时剂量限制性治疗相关 不良事件及毒性也大幅增加。卡度尼利的设计初衷就在于保留 PD-1 及 CTLA4 单抗联合疗法疗效的同时提升安全性，而后续临床数据也验证了这一点。

多项大适应症进入后期开发阶段：卡度尼利单抗目前正针对胃癌、肝细胞癌、 非小细胞肺癌等大适应症进行临床试验，其中已进入 NDA 审评或注册性临 床的适应症包括：1）单药二/三线治疗宫颈癌（2022 年 6 月获批）；2）联 合化疗一线治疗宫颈癌；3）联合化疗（XELOX 方案）一线治疗胃癌或胃食 管交界处食道癌；4）早期阶段肝细胞癌新辅助治疗；5）联合同步放化疗治 疗局部晚期宫颈癌。卡度尼利单抗的首个适应症单药 2L/3L 治疗宫颈癌已于 2022 年 6 月获批，成为全球首个获批上市的 PD-1/CTLA-4 双抗。

PD-(L)1/CTLA-4 双抗有潜力解决巨大的未满足临床需求：PD-1/PD-L1 单抗的 出现虽为部分癌症患者提供了新的治疗方案，但对单抗产生有意义响应的 患者比例较小，这也为 PD-(L)1/CTLA-4 双抗提供了巨大的未满足临床需求。 此外，PD-(L)1/CTLA-4 双抗的潜在可治疗患者群体也包括对 PD-(L)1 单一疗 法、CTLA-4 单一疗法或两者联合疗法有初步反应、但后续出现耐药的癌症患 者，上述患者占实体瘤患者总数的 67%左右。

PD-1 + CTLA-4 双靶点联合提升传统单抗疗效

全球范围内，PD-1 和 CTLA-4 单抗联用已展现出较大的适应症拓展潜力。目 前全球唯一一款 PD-1 + CTLA-4 联合治疗方案为 BMS 的 Opdivo 联合 Yervoy 的治疗方案（或 O+Y 方案），其已获 FDA 批准用于治疗：1）黑色素瘤；2） 肾细胞癌；3）MSI-H 或 dMMR 结直肠癌；4）NSCLC；5）恶性胸膜间皮瘤。

Yervoy 的副作用一直是困扰其临床应用的关键问题，其产品说明书曾在相当 长一段时间内包含 FDA 对其免疫相关毒性的黑框警告，但其依旧凭借强大 的抗癌活性成为 BMS 的一款重磅产品，足见两个靶点联用后的强大临床和 商业价值。2021 年，Yervoy 全球销售额同比增长 20%至 20 亿美元，而 Opdivo 的销售额则达到 75 亿美元（+8% YoY）。

作用机制上，卡度尼利单抗相较纳武利尤单抗+伊匹单抗联合用药方案可保 留疗效并提升安全性的原因为： 1) 在肿瘤微环境中，单独的 PD-1 阻断可导致 CTLA-4 表达增加，而单独的 CTLA-4 阻断可导致 PD-1 表达增加，从而导致 TIL 可能对单独使用 PD-1 或 CTLA-4 单抗产生耐药性。而卡度尼利单抗同时靶向 PD-1 和 CTLA-4， 因此具有双重阻断作用。 2) 相较于正常外周淋巴细胞，卡度尼利单抗与肿瘤微环境中的淋巴细胞亲 和力更强。PD-1 和 CTLA-4 单抗联合疗法毒性较高，可能是由于抗体对 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和外周位点淋巴细胞均有亲和力所致。TIL 共 表达 PD-1 和 CTLA-4，且表达水平与正常组织和外周血细胞相比更高， 卡度尼利单抗同时靶向 PD-1 及 CTLA-4，能更好地靶向肿瘤微环境中的 淋巴细胞而非正常外周组织或外周血淋巴细胞。

安全性：卡度尼利单抗优于现有 O+Y 联用方案

从目前已有的非头对头疗效临床数据看，同时针对 PD-1 和 CTLA-4 两个靶点 进行治疗比单独针对 PD-1 或 CTLA-4 中的单个靶点治疗疗效更好。以纳武利 尤单抗（PD-1）和伊匹木单抗（CTLA-4）为例，两款药物联用在肾细胞癌、 非小细胞肺癌、黑色素瘤等多个癌种中均显示除比纳武利尤单抗、伊匹单抗 单用更优的疗效数据。 目前限制 PD-1 和 CTLA-4 单抗联用适应症拓展的关键因素在于安全性。联用 方案疗效虽相比单药治疗有提升，但治疗相关不良事件及毒性也会上升。此 外 Yervoy 单药使用也存在导致严重的免疫介导不良反应的风险，两种单抗 联用的安全性并不理想。

而卡度尼利单抗则在临床试验中展现了优于联合疗法的安全性，截至 2021 年 8 月临床数据显示，卡度尼利单抗已剂量爬坡至 25mg/kg Q3W，且显示 出良好的安全性。综合卡度尼利已有临床试验安全性数据看，3-4 级 TRAE 比 例为 18.8%，TRAE 导致临床中断的比例为 6.3%，明显优于 Opdivo 联合 Yervoy 治疗在 Checkmate-214（治疗肾细胞癌）和 Checkmate-511（治疗黑色素瘤） 中的安全性表现。

有效性：对比 PD-1 单抗及其联合疗法，卡度尼利单抗疗效更优

目前，卡度尼利单抗已针对宫颈癌、胃腺癌/胃食管腺癌、肝细胞癌、非小 细胞肺癌、肾细胞癌、小细胞癌等癌种开展临床试验：

2L/3L 宫颈癌

相比于 PD-1 单抗以及 PD-1 + CTLA-4 单抗联合疗法，卡度尼利单抗在 2L/3L 治疗宫颈癌治疗的有效性上具有优势。关键性 II 期临床数据显示，卡度尼利 单抗用于 2L/3L 治疗复发或转移性宫颈癌患者的客观缓解率（ORR）为 33.0%。 无论是非头对头对比 Agenus 的巴替利单抗（balstilimab；PD-1）单药治疗 （ORR：14.0%），赛诺菲的西米单抗（cemiplimab；PD-1）单药治疗（ORR： 16.0%），还是 Agenus 的 balstilimab 和 zalifrelimab 的联合治疗（ORR：25.6%）， 卡度尼利单抗均展现出更优的有效性数据。 此外，卡度尼利单抗用于 PD-L1 阳性的宫颈癌患者 2L/3L 治疗的疗效数据也 更为优异，ORR 达 43.8%。

1L 胃腺癌/胃食管腺癌（GC/GEJ）

截止 2022 年 3 月 9 日的临床 II 期数据显示，卡度尼利单抗联合 XELOX 化疗 方案 1L 治疗 GC/GEJ 的 mOS 达 17.3 个月，较 Opdivo 联合 FOLFOX/XELOX 化 疗方案（mOS=13.8 个月）、纯化疗方案（11.1-12.3 个月）更优（非头对头对 比）。

1L 肝细胞癌（HCC）

截止 2021 年 8 月的临床 II 期数据显示，卡度尼利单抗联合仑伐替尼 1L 治 疗 HCC 的 6 个月/12 个月整体生存率达 94.1%/83.6%，非头对头对比显示卡 度尼利联合仑伐替尼 1L 治疗 HCC 的 OS 率或优于阿替利珠单抗联合贝伐珠 单抗（6m/12m OS 率：84.8%/67.2%）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（6m/12m OS 率：81.0%/67.5%）。

海外方面，卡度尼利于 2021 年 2 月获得 FDA 授予的孤儿药资格认定，用于 治疗宫颈癌。二/三线宫颈癌国际 II 期注册性临床仍在进行中（2020 年 4 月 获 FDA 批准启动，计划入组 40 人），公司预计数据将于 2022 年成熟，并计 划于年内与 FDA 开展 II 期临床总结会议（end-of-Phase II review），此后再 进行 BLA 申报。卡度尼利在国内获批后，公司也将继续推进海外权益 licenseout/合作开发的工作。

Ivonescimab（AK112）：全球首个临床阶段 PD-1/VEGF 双抗，头对头 Keytruda 成功率较高

Ivonescimab 是康方自主研发，全球首个进入临床研究的 PD-1/VEGF 双抗。 其作用机制为阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断 VEGF 与 VEGF 受体的结合，从而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。此外，VEGF 除了刺 激肿瘤血管生成之外，还可通过肿瘤微环境内的多种机制阻止肿瘤抗原呈 递到 T 细胞，并阻止淋巴细胞从血管渗入肿瘤组织，这些机制抑制了免疫系 统对肿瘤组织的应答；因此，抑制 VEGF 后可与 PD-1 抗体的疗效相辅相成， 产生更强的抗肿瘤免疫活性。

目前 Ivonescimab 已针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌等适应症开 展临床，已进入注册性临床阶段的适应症包括：1）联合化疗治疗 EGFR-TKI 耐药的驱动基因阳性非小细胞肺癌；2）单药/联合化疗一线治疗 PD-L1 阳性 非小细胞肺癌（可能和 Keytruda 头对头比较）。

Ivonescimab 相较贝伐珠单抗在实体瘤上有更优的安全性数据：以鳞状非小 细胞肺癌为例，贝伐珠单抗在鳞状非小细胞肺癌的治疗中存在较大安全性 问题；在临床试验中，31.0%的鳞状非小细胞患者在使用贝伐珠单抗后会出 现严重的咳血，而使用 Ivonescimab 的患者该比例仅为 1.3%，且接受 Ivonescimab 治疗后出现高血压、血栓等副作用的概率也更低。

PD-L1 阳性非小细胞肺癌（PD-L1+ NSCLC）治疗中的 ORR 高于现行标准疗法： 截止 2021 年 12 月的 II 期临床数据显示，Ivonescimab 治疗 PD-L1+ NSCLC 的 ORR 达 56.3%，DCR 达 100%，在跨试验比较中优于目前的 SOC 帕博利珠单 抗单药（ORR：27.3%；DCR：65.9%）以及帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗疗 法（ORR42.3%；DCR：84.6%）。目前公司也已经启动了 Ivonescimab 用于一 线治疗 PD-L1+ NSCLC 的 III 期临床，对照组可能会选择 Keytruda；这将是国 内第一项 PD-1 双抗头对头 PD-1 单抗的 III 期临床研究。

EGFR-TKI 耐药非小细胞肺癌的治疗中初步疗效显着：截止 2021 年 12 月的 II 期临床数据显示，Ivonescimab 联合化疗用于 EGFR-TKI 治疗失败非小细胞 肺癌患者的 ORR 达 68.4%，较信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗方案（ORR： 43.9%）和纯化疗方案（ORR：25.2%）更优。目前公司也已经启动了Ivonescimab 用于 EGFR-TKI 治疗失败非小细胞肺癌的 III 期临床。

PD-1/PD-L1 治疗失败的 NSCLC 存在巨大应用空间：目前 PD-1 单抗联合化疗 已成为 NSCLC 一线治疗的标准治疗方案，但仍有 30-55%的患者对该方案没 有响应，且平均在用药 6-9 个月后会出现疾病进展。PD-1/PD-L1 治疗失败的 NSCLC 患者后续治疗手段有限，存在巨大未满足需求。截止 2021 年 12 月的 临床 II 期数据显示，Ivonescimab 联合多西他赛用于 PD-1/PD-L1 单抗治疗失 败的 NSCLC 患者的 ORR 达 40.0%，DCR 达 80%，较帕博利珠单抗联合多西 他赛方案（ORR：23.5%；DCR：76.5%）明显更优。

基于 TETRABODY 技术的 ACE 药物全流程开发平台

靶向两个不同靶点的双抗分子在自然状态下不存在，需要通过重组 DNA 或 细胞融合技术人工制备实现，开发和生产难度较单抗明显更高。双抗技术平 台在双抗开发中起到关键作用，对分子的成药性、错配率、稳定性和最终产 率均有举足轻重的影响。

TETRABODY 为康方 2012 年自主研发成功的技术平台，可克服双抗开发和生 产中的三大 CMC 难题：1）由于双抗的高分子量导致的低效表达水平；2） 双抗的结构异质引起的工艺开发障碍；及 3）由于双抗缺乏稳定性而影响可 成药性。

通过 TETRABODY，康方可实现：1）优化构建格式及连接序列，提高抗体分 子稳定性和表达水平；2）对称的抗体形状，提升均质性和稳定性；3）四价 分子设计，提高抗肿瘤活性和临床疗效。

基于 TETRABODY 抗体技术，康方进一步开发了名为“康方全方位探索”（ACE） 平台的生物制药全程研发及产业化的一体化开发平台，涵盖了药物靶点验 证、抗体发现与临床前研究、CMC 生产工艺开发和符合 GMP 要求的规模化 生产。利用完善的 ACE 平台，康方通过 100%内部研发构建起了一条涵盖肿 瘤、自身免疫性疾病、炎症和心血管疾病等疾病领域的多元化管线，且对外 部供应商保持较低的依赖度。

2.单抗产品差异化设计，康方生物布局重磅靶点

派安普利单抗（PD-1）：2022 年快速放量，同类最佳 潜力显著

由康方生物与正大天晴共同开发及商业化的派安普利单抗（安尼可®）已于 2021 年 8 月 5 日获 NMPA 批准上市，用于三线治疗复发及难治性经典型霍 奇金淋巴瘤，并于 2021 年 8 月 23 日正式销售。2021 年，派安普利单抗录 得 2.12 亿人民币销售额，覆盖约 1.7 万名患者。我们预计 2022 年全年销售 额达 10.6 亿人民币，最终销售峰值有望接近 40 亿。

此外，派安普利单抗还在以下适应症上取得较快临床进展： 

国内：康方已向 NMPA 提交两项新适应症的补充上市申请，分别为：1） 单药三线治疗化疗失败的转移性鼻咽癌；2）联合紫杉醇和卡铂一线治 疗转移性鳞状 NSCLC，我们预计均将于 3Q22 获批；联合安罗替尼一线 治疗肝细胞癌以及联合化疗一线治疗鼻咽癌的适应症正在进行关键性 临床试验。

海外：三线治疗鼻咽癌的适应症已于 2021 年 5 月向美国 FDA 提交 BLA， 并将在 RTOR 机制（Real-Time Oncology Review）下审核。

PD-1/PD-L1 单抗领域竞争激烈，派安普利单抗有望差异化设计脱颖而出： 目前，国内已有 13 款 PD-1/PD-L1 抑制剂获批上市，包括 9 款国产产品，其 中 4 款国产 PD-1 已通过谈判纳入医保目录，还有逾 30 款产品处于临床开 发阶段，整体竞争激烈。在分子设计上，派安普利与已上市的 PD-1/PD-L1 存 在明显差异化，进而达到更强的安全性和抗肿瘤活性：

与纳武利尤及帕博利珠等常规 IgG4 抗体不同，派安普利单抗的 Fc 端经 修饰去除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性 细胞吞噬作用（ADCP）。ADCC 和 ADCP 可能导致 T 细胞被自然杀伤（NK） 和巨噬细胞杀死，从而削弱 PD-1 抗体对免疫系统的激活作用；而派安 普利单抗通过去除不必要的 ADCC 和 ADCP，理论上具备提高疗效的潜 能； 派安普利单抗的抗原结合解离速率更慢，使其拥有优于纳武利尤的细胞 学活性，受体占位也较纳武利尤更完整，进而提升了抗肿瘤活性。

派安普利单抗有效性及安全性数据优异：独特的分子设计使得派安普利在 临床试验中展现出优于竞品的数据。例如，在复发/难治经典霍奇金淋巴瘤 的治疗中，派安普利的 CR 和 ORR 基本优于其他 PD-1 品种；派安普利在各 大适应症上的安全性也较为突出，在和其他药物（包括化疗、小分子靶向药 和其他免疫疗法）联用时能有更宽的治疗窗。

但我们也需提醒投资者注意，这些比较均是基于不同临床试验之间的比较， 而非同一试验中的头对头比较，所以数值上的差异并不能从统计学上说明 疗效/安全性上的优劣，而只能作为参考。

派安普利联合安罗替尼潜力大。目前 PD-1 的一个发展趋势为联合靶向药物 进行治疗。由于系统性化疗的疗效、安全性与耐受性均欠佳，PD-1 联合靶 向药物后的无化疗组合（chemo-free combo）相比 PD-1 联合化疗可能能达 到更高的缓解率，并降低毒性。

派安普利作为 PD-1 抑制剂目前已有多项联合安罗替尼适应症在研。透过结合安罗替尼和派安普利单抗，临床效果相比两者单药治疗可能 有进一步的提升。安罗替尼通过阻断 VEGF 通路，可以阻断其免疫抑制效应、 使肿瘤血管系统正常化，促进肿瘤特异性 T 细胞和其他免疫效应分子的输 送。而派安普利单抗作为 PD-1 抑制剂则可以通过激活效应 T 细胞使致肿瘤 血管正常化，增加效应 T 细胞的浸润及杀伤功能。两者联用可形成一个正反 馈，相互促进从而增强抗肿瘤效果。

在中国和海外都已经有 PD-(L)1+VEGF 的组合疗法取得优异的临床数据并获 批，如罗氏的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组合（中美均获批用于一线肝细胞 癌的治疗）和信达的信迪利单抗+贝伐珠单抗组合（中国获批用于一线肝细 胞癌的治疗）。

Ligufalimab（AK117）：潜在同类最佳 CD47 单抗

Ligufalimab 提升靶向 CD47 通路的安全性：Ligufalimab 是康方生物自主研发 的第二代 CD47 单抗。我们预计，ligufalimab 有望于 2026 年在国内获批，经 POS 调整的国内销售额将于 2032 年超过 5 亿元。CD47 在多种肿瘤细胞中高 表达，通过与巨噬细胞表面的 SIRPα 结合，释放出“别吃我”的信号，从而 抑制巨噬细胞的吞噬作用。靶向 CD47 的药物在血液肿瘤和实体瘤中均显示 出潜力巨大的抗肿瘤疗效，但由于 CD47 同样在红细胞表面有广泛表达， CD47 单抗也可能攻击红细胞，导致红细胞的吞噬破坏和凝集，影响药物使 用的安全性和耐受性。

Gilead 的 magrolimab 是全球首款进入注册性临床的 CD47 单抗，其与阿扎胞 苷联用方案的多项临床试验曾因安全性原因在 2022 年 1 月被 FDA 要求暂 停，虽然在 FDA 回顾了各试验的安全性数据后于 4 月解除了该暂停要求， 但可见潜在安全性问题是 CD47 单抗临床应用中较大的阻碍。而 ligufalimab 可在保留抗肿瘤活性同时，显着降低了其介导的巨噬细胞对红细胞吞噬活 性以及红细胞的凝集作用，在已完成的 I 期临床及正在进行 Ib/II 期临床显 示出良好的安全性：

I 期临床：康方于 2021 年 7 月完成 ligufalimab 的澳洲 I 期临床。结果显 示，ligufalimab 在各个剂量爬坡队列（0.3-45mg/kg QW）的受试者中均 未发生 DLT（剂量限制性毒性）或有临床意义的贫血，各队列受试者对 药物耐受性良好，无需使用低剂量预激给药。 

Ib/II 期临床：公司目前正在开展 ligufalimab 与阿扎胞苷联用一线治疗 MDS 和一线治疗 AML 的 Ib/II 期临床。截至 2022 年 3 月 4 日，共 26 名 MDS 患者和 34 名 AML 患者已接受治疗，安全性方面暂无 DLT 和导致死 亡的治疗相关不良事件出现。

自身免疫疾病：积极布局新治疗靶点， AK101 有望成为首款获批的国产 IL-12/IL23 单抗

多靶点布局自免领域未满足临床需求：康方自身免疫疾病治疗领域有三款 处于临床阶段产品：AK101（IL-12/IL-23）、AK111（IL-17）和 AK120（IL-4R）， 均为靶向白介素家族细胞因子（或其受体）的单抗。

自免管线核心产品 AK101 有望于 2023 年申报上市：康方的核心产品为靶向 IL-12/IL-23 的 AK101，其用于治疗中重度银屑及中重度溃疡性结肠炎的临床 试验正在进行中。AK101 治疗中重度银屑病适应症已处于 III 期临床，我们 预计将于 2022 年内完成 III 期临床病人入组并于 2023 年报产，如果成功获 批，将成为首款上市的国产 IL-12/IL-23 单抗。

在已完成的治疗中重度银屑病的 I/II 期临床（AK101-101）中，AK101 给药后 12周后，达到PASI75*的患者与达到PASI90*的患者比例明显高于安慰剂组1。 其中， 45mg/90mg/135mg 剂量组中的 PASI75 患 者 比 例 分 别 为 70.8%/72.2%/75.0% ， 而 安 慰 剂 组 为 12.5% ， PASI90 患 者 比 例 为 25.0%/27.8%/58.3%，而安慰剂组为 8.3%。AK101 展现出临床有效性。

IL-12/23 靶点竞争格局良好：当前，治疗银屑病的生物制剂主要包括第一代 药物 TNF-α 单抗及第二代白介素系列单抗。相比于 TNF-α 靶点，以白介素作 为靶点的新生物制剂，通常可显着提高 PASI 75/90/100 缓解率，并在临床治 疗中显示出更好的安全性。AK101 靶向促炎性细胞因子 IL-12/23，可与 IL12/23 受体结合，抑制炎症信号传递。由于 IL-12/23 靶点处于炎症信号通路 上游，因此 AK101 在信号通路中的作用更长效，拥有较长的给药间隔。此 外，与 TNF-α 抑制剂相比，AK101 也显示出更好的安全性，目前为止并未在 临床试验中出现任何严重不良反应事件。目前国内唯一获批治疗银屑病的 IL-12/23 单抗为强生公司的乌司奴单抗 Stelara，于 2017 年 11 月在国内获 批。若成功获批，AK101 有望成为首款治疗银屑病的国产 IL-12/23 单抗。

与国内外药企合作，研发实力获业内认可

康方的研发实力及产品竞争力同样得到海内外同行的认可。海外方面，2015 年康方以 2 亿美元对价将 quavonlimab（CTLA-4 单抗）授予默沙东，使得康 方成为第一家将自研药物授权给全球领先大药企的中国生物制药企业。 2020 年 10 月，默沙东更新了 quavonlimab 与 Keytruda 联合用于晚期 NSCLC 治疗的 I/II 期临床数据，数据显示该联用方案安全性良好，对于 25mg/每 6 周剂量组 ORR 达 37.5%，中位 PFS 和 OS 分别达 7.8 个月和 18.1 个月（链 接）。2021 年，MK-1308 进入了 III 期临床，康方收到相应的里程碑付款，约 合 1.29 亿人民币。

国内方面，康方先后与东瑞制药和中国生物制药成立合资企业，分别合作开 发 AK102（PCSK9 单抗）、AK109（VEGFR2 单抗）和派安普利单抗。其中派 安普利单抗已在国内成功上市，公司和中国生物制药的临床合作也日渐深 入，不仅共同开展了多项肿瘤领域适应症的临床研究，也将派安普利与中国 生物制药的安罗替尼强强联合，进一步提升在各种癌症中的疗效和开发成 功率。

对于双抗管线（包括卡度尼利单抗和 ivonescimab）和 CD47 单抗 ligufalimab， 公司目前仍拥有全球权益，并在积极寻找 license-out 的机会。考虑到这些资 产拥有的全球同类最佳甚至同类首创潜质，我们认为它们的未来全球临床 和商业价值十分可观且尚待发掘，后续与海外药企 license-out/合作开发的 潜力和相关财务收益也值得期待。公司近期也将在 BD 上持续发力，寻找适 合的海外合作伙伴和交易机会，我们建议投资者重点关注相关交易进展，若 成功达成合作可能对股价有显着催化作用。

编辑：999感冒灵