2022年信达生物（1801.HK）研究报告 信达生物领跑国内创新药行业

一、创新药集成化平台日臻完善，信达生物向世界级biopharma大踏步迈进

1.1十年砺剑，信达生物领跑国内创新药行业

信达生物是国内领先的生物制药公司。公司自2011年成立以来，始终致力研发、生产和销售创新药物。2018年10月31日，信达生物制药在香港联交所主板挂牌上市。“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的理想和目标。

公司股权结构如下：截至2021年6月30日，公司最大股东FILLimited持有13909.92万股，占已发行普通股9.54%；公司创始人、董事长、首席执行官俞德超博士直接持股9413.92万股，占已发行普通股6.45%；并以间接方式持有1000万股。此外，FMRLLC及CapitalInternational,Inc.分别直接持有公司6.05%、5.37%股份，Temasek通过直接、间接共计持股比例5.19%，其余股东持股比例均在5%以下。公司大股东共计持股比例为33.22%。

覆盖四大疾病领域，公司产品管线雄厚且梯次合理。凭借创新成果和国际化的运营模式，公司在众多生物制药公司中脱颖而出，建立起了一条包括29个新药品种的产品管线，覆盖肿瘤、眼底病、自身免疫、代谢疾病等四大疾病领域，囊括单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白、CAR-T及小分子等药物形式。其中，6个产品已获得批准上市，7个品种获国家“重大新药创制”科技重大专项，5个产品进入III期或关键性临床研究，18个产品已进入不同临床研究阶段。核心产品信迪利单抗已于2019年11月成功进入国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂；2021年12月，信迪利单抗4项已获批适应症均被纳入医保。

创始人俞德超博士深耕医药研发多年，从业经验丰富。公司创始人、董事长、首席执行官俞博士深耕创新生物制药领域20余载，行业经验颇丰。俞博士历任Calydon新药研发副总裁、CellGenesys首席科学家、AppliedGenetic研发副总裁、成都康弘生物科技董事、总裁及首席执行官。

俞博士生物医药专业背景深厚，在学界享有盛誉。俞博士是中国科学院遗传学博士，美国加州大学旧金山分校博士后；现担任四川大学博士生导师，中国科学院上海药物研究所兼职研究员，浙江大学客座教授，苏州大学产业教授，华人抗体协会董事会主席，全国生化检测标准化技术委员会副主任，中国医药创新促进会药物研发专业委员会副主任，中国免疫学会肿瘤免疫与肿瘤生物治疗专业委员会副主任，中国医药生物技术协会常务理事，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会成员，国家“重大新药创制”专项评估考核专家委员会委员等职。

“创新、全球化”战略定位明确，以创新为驱动力剑指全球化biopharma。过去十年，信达已建成集世界级的药物发现、开发、生产及商业化能力于一体的生物制药平台，打造了包括29个产品的研发管线，梯度合理。2021上半年，商业化产品已为公司带来18.55亿元收入，坚实的基石产品是公司不断创新的不竭动力。作为本土生物制药行业的龙头，信达并不止步于此。未来十年，公司的愿景是在创新驱动下从中国走向世界。公司有望在未来2年内推动商业化产品数达到11个，5年内自主研发出具有全球首创、极具价值的产品，推动公司产品在全球范围内开发、上市，成为全球范围领先的生物制药公司。

1.2打通药物研究、临床开发、生产、商业化等创新药开发全链条

公司已打通贯穿创新药开发全流程的能力链条，包括药物研究、临床开发、生产和商业化等四个环节。通过多年不断优化，上下游环节间已形成完善的正反馈机制：首先，高潜力新药分子被源源不断的输入临床，而后，高效率的临床转化能力保障药物分子快速获批上市抢占市场先机，接下来，国际化高标准的生产车间向全球市场输送优质产品，最后，高水平的商业化能力最大程度实现产品商业价值、使管线变现，并投入新一轮的药品研发。无论是长期还是短期，拥有高水平创新药物开发全流程能力，是公司领跑国内创新药行业，走向世界的根本所在。

1.2.2临床开发速度快，拓宽潜在患者能力强

公司临床转化能力强，临床阶段产品数量领先。与同类港股biotech公司对比，公司进入临床及以后阶段的产品数量位列第2位，临床转化能力突出。同时，公司处于1、2、3期临床研究阶段的产品数量分布呈金字塔型，梯度合理，有望源源不断地实现新产品上市，拉动公司业绩持续增长。

K药后来者居上的历史经验说明以最快速度抢占大适应症是产品商业价值最重要的决定因素，信迪利单抗大适应症布局全面，发展可期。2014年，PD-1抗体BMS的O药、默沙东的K药相继面市，上市时间相差无几。在获批前3年，O药销售额持续压制K药。但在2016年6月，默沙东非小细胞肺癌一线治疗的3期研究率先达临床终点。从此，K药的销售走势高歌猛进，逐渐追平O药，直至2018年正式实现反超。作为唯一全面布局肺癌、肝癌、食管癌、胃癌4大癌种一线适应症的国产PD-1单抗，信迪利单抗对比同类产品极具竞争优势，有望占据优势市场份额。

1.2.3六万升规模化产能、国际化高标准，是产品商业化强有力的后盾

产能扩张有望实现以量换价，为产品商业化提供保障。公司现有产能位于国内前列：1）M1a基地，6000升一次性反应器；2）M1b基地，18000升不锈钢生物反应器；3）M2基地，36000升已投产。总计产能扩大至60000升，领先行业。与2020年上半年相比，2021年上半年公司产品销售的毛利率为87.3%，增加了7.4%。在国产PD-1大幅降价进入医保的大环境下，更高的产能有望创造更大的盈利空间。

产品质量与国际接轨，生产符合中国、美国、欧盟标准。生物药生产过程复杂、要求高，符合国际制药的生产条件是国产药扬帆出海的必要条件。公司产业化厂房按中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA标准设计，从源头上考虑到了产品国际化发展前景；生产厂房通过了合作方礼来审计，并通过中国GMP认证。此外，公司建立动态机制，对生产设施进行全面的年度检查，保证生产设施始终符合行业GMP和质量合规标准。

1.2.4商业化团队迅速扩张，实力日益增强

出色的商业化能力与商业化决心对产品获得市场份额有决定性作用。

商业化产品持续放量，销售态势喜人。自2019年3月正式上市以来，信迪利单抗销售额逐年上涨，2019、2020年分别为10.16、22.90亿元，2021年总销售额已达31.00亿元。2020年下半年上市开始，三大生物类似药也为公司产品销售收入做出一定贡献。

信迪利单抗为首个纳入国家医保的PD-1单抗，可及性高。信迪利单抗在2019年降价64%进入医保目录，按推荐用法、医保报销70%估算，患者年自付费用仅为2.9万元，价格优势显著。2020年1月1日起，公司推出新优惠政策，无论是否适用医保报销的患者都可以享受医保价格，进一步扩大了信迪利单抗的可及性。2021年12月，信迪利单抗再次降价62%，且3项新获批适应症均被纳入医保目录，成为医保覆盖人群最广的PD-1抑制剂。这是对其他同类产品进入医保的快速反应，更是公司商业化能力的又一次验证。

二、信达能否“逆风破浪”，成功跻身世界级biopharma行列？

海外掘金已成共识，出海之路风急浪高。一方面，海外市场潜力极大。尤其是美国以3%的人口，占据了国际医药市场44%的份额。即使在并不平顺的2020年，其医药市场整体规模依然再创新高，达5330亿美元。另一方面，国内政策在开启创新浪潮同时，客观上也收紧了创新药企业的利润边界。仅仅立足国内，难以占领足量市场，收获较高的回报，海外“掘金”已成为国内创新药企业的发展共识。然而近期FDA监管态度有变，达伯舒出海不确定性恐慌持续，本土创新药企出海之路并不平顺。

毋庸置疑，信达生物已通过十年耕耘登顶国内生物医药行业金字塔尖。然而，下一个十年，信达生物能否继续“逆风破浪”，跻身世界级biopharma行列？

2.1“国际化”是坚定的发展方向，公司战略布局多点开花

“国际化”是公司下一个十年的决战号令。为加快国际化步伐，公司充分利用本土临床开发优势，加速管线国际开发注册；快速建设海外开发团队，布局创新管线的国际临床开发。

组织能力国际化。2018年6月，公司在美国的子公司成立；2020年8月，公司在欧洲的子公司成立。以此为据点，公司仍将继续扩大海外人才队伍，以满足临床业务需求。这是公司拓展国际版图的重要举措。

研发平台国际化。在信达国清院架构之下，公司已建成了海外研发实体——美国马里兰实验室。作为公司强劲的新药研发引擎的重要组成，马里兰实验室将链接世界前沿创新技术和临床实践，推进公司科研成果临床转化。

创新管线临床开发国际化。目前，公司有7个分子在美国进行临床研究或申报上市，包括达伯舒（PD-1）、达伯坦（FGFR1/2/3）、IBI376（PI3Kδ）、IBI344（ROS1/NTRK）、IBI188（CD47）、IBI322（PD-L1/CD47）、IBI939（TIGIT）等。为推进产品在海外开展临床，公司已建立一支150人的全球临床开发团队。这支队伍将与中国800人的开发团队在海内外形成强大合力，共同助力公司产品全球化推进。

生产标准国际化。生物药生产过程复杂、要求极高，拥有符合国际化标准的生产能力是国产创新药进入国际市场的必要条件。而公司产业化厂房同时符合中、美、欧GMP标准，质量水平一流。同时，公司重要合作伙伴礼来对公司生产厂房的全程审计，也是公司生产和质量体系国际化的重要助力。

2.2国际化轮廓初现，从“引进来”到“走出去”，公司已踏入国际市场

公司拥有超过20个合作伙伴，开放是一以贯之的的对外态度。一方面，“引进来”在加速公司创新速度的同时，也是公司商业化能力的展现。而另一方面，“走出去”不仅是资金回笼、扭亏为盈的重要手段，更体现了国际化生物制药公司对公司研发实力的认可。

2.2.1达伯舒BLA申报勇做先锋，多项海外适应症推进有条不紊

公司已走出国际化第一步，达伯舒BLA获FDA受理。2021年5月，达伯舒一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的BLA获美国FDA受理，并将于2022年3月PDUFA。这是公司国际化进程中的第一步，也是至关重要的一步。此次赴美上市，既是公司对海外上市路径的探索，也是为后续全球化管线积累海外上市经验的绝佳机会。达伯舒肺癌适应症临床表现优异，其他多项适应症蓄势待发。

达伯舒联合培美曲塞和铂类用于非鳞非小细胞肺癌一线治疗（ORIENT-11）的临床数据表现优异。结果显示，达伯舒联合化疗显著延长患者OS，降低疾病进展风险40%。跨研究比较显示，达伯舒的OSHR在同类研究中最优。此外，在食管鳞癌、胃癌、EGFR突变NSCLC等领域，达伯舒也成绩斐然。优秀而丰厚的临床数据是产品价值的最有力支撑。

2.2.2“借船出海”，License-out是国际化的过渡形式

国际化发展道阻且长，不能一蹴而就。国内企业赴海外商业化初期，销售团队的磨合、销售道路的摸索都需要时间的积淀。海外不乏既拥有成熟商业化平台，又希望快速引进临床后期产品与自身管线互为补充的企业。若要在短期内实现公司优质产品海外商业价值的最大化，寻求海外合作伙伴是极具性价比的过渡方法。

信迪利单抗海外权益授权美国礼来，刷新国际合作交易金额纪录。PD-1单抗是肿瘤免疫疗法的基石产品，已经在临床研究中展现了与多种肿瘤治疗产品协同治疗的效果与潜力，近年来交易频率大大提高。早在2015年，公司就与礼来关于信迪利单抗达成了合作，首次实现国产自研创新生物药海外权益对跨国药企巨头的授权，也刷新了中国生物医药领域国际合作最高交易金额纪录。2020年，公司与礼来就达伯舒进一步扩大合作。根据协议，信达生物负责中国市场的开发、注册和生产，礼来负责中国以外全球市场的开发、注册和销售。项目潜在付款金额达10.25亿美元。

2.3“创新”是“国际化”的通行证，公司致力打造拥有全球价值的管线

“创新”是公司另一大发展战略。强大的自研平台推动下，公司管线已囊括多款既有全球权益，又具国际开发价值的产品。

公司旨在2030年前打造出重磅药物，成为真正全球化创新的biopharma。在单抗领域深耕多年、积累丰富的同时，公司在双抗领域的前瞻布局为未来5年的发展奠定新增长点。但信达生物并不止步于此，“创新引擎”信达国清院已为公司储备80多项高价值临床前研发项目，包括ADC、ISAC、T/NKengager、免疫细胞因子、隐蔽式抗体、多特异性抗体等。公司旨在2030年前推出世界首创、全球最佳的重磅药物，成为公司未来十年闯出国门、步入国际市场的有生力量。

三、肿瘤管线厚积薄发：兑现管线夯实基础，高潜力产品拉动长期增长

3.1信迪利单抗领跑国产PD-1，大适应症布局重点突出

3.1.1PD-1单抗优势显著，市场前景仍然广阔

抗癌谱广、毒性低，PD-1单抗优势显著。PD-1是一种重要的免疫抑制分子，主要表达在T细胞等免疫细胞表面。PD-1通过与其配体PD-L1特异性结合抑制T细胞的免疫活性，从而使肿瘤细胞发生免疫逃逸。PD-1单抗与PD-1特异性结合，阻断PD-1与PD-L1的结合过程，激活自身免疫，达到杀伤肿瘤的效果。

中国PD-1/PD-L1市场增长迅速，产品空间蕴藏巨大潜力。据弗若斯特沙利文分析，全球PD-1/PD-L1抑制剂的市场将于2027年达峰798亿美元。在中国，随着适应症持续拓展，PD-1/PD-L1抑制剂市场空间尚有巨大的增长潜力。据估算，中国PD-1/PD-L1抑制剂的市场将在未来3年内CAGR将达67.0%，于2030年增长至1000亿人民币规模。

PD-1单抗对多类肿瘤有效，抢占大癌种可最大化产品价值。全球最早上市的PD-1单抗Opdivo和Keytruda目前已获批适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌等多种肿瘤，应用前景空前广阔。据统计，我国癌症发病率呈逐年上升趋势，以肺癌、胃癌、食管癌、肝癌4大癌种居多。临床研究显示，这4种癌症均可对PD-1/PD-L1治疗产生有效响应。

3.1.2信迪利单抗大癌种布局领先，是唯一申报五大适应症的PD-1单抗

信迪利单抗亲和力高、结合时间长，抗癌活性优越。抗体主要通过与靶点结合而发挥作用，效应与结合紧密度与结合时间密切相关。体外研究显示，信迪利单抗（IBI308）对PD-1的亲和力与Keytruda、Opdivo相比分别高出10倍、50倍。更高的亲和力使信迪利单抗能与淋巴细胞上的PD-1紧密结合，拮抗免疫抑制作用。

抗体与靶点的结合作用包含结合和解离两个相反的动态过程。解离速率越快，PD-1越可能重新与肿瘤细胞上的PD-L1重新结合，触发免疫抑制，造成肿瘤细胞逃逸。与Keytruda相比，信迪利单抗自PD-1解离的速率更低，有效延长其与PD-1结合的持续时间，实现更强劲、持久的免疫逃逸抑制作用。

信迪利单抗大瘤种布局处于第一梯队，有望占据市场有利地位。目前，信迪利单抗正在全球进行超20项临床研究，以评估其在多种癌症中的安全性和有效性。在已上市的6款国产PD-1单抗产品中，信迪利单抗在肺癌、胃癌、食管癌、肝癌等大癌种一线适应症布局处于领先地位，有望保持先发优势，占据有利市场空间。

3.2IO热门靶点稳中求进，深度布局双抗领域抢占先机

肿瘤免疫疗法是癌症治疗的一个里程碑。不同于专攻癌细胞本身的传统疗法，肿瘤免疫（IO）疗法革新性地通过重新动员机体免疫系统识别并消除癌细胞。但与此同时，肿瘤细胞也会模仿外周免疫耐受的各种机制，抑制免疫系统，发生免疫逃逸。

肿瘤免疫主要有7个环节：1）肿瘤抗原释放；2）肿瘤抗原呈递；3）启动和激活效应性T细胞；4）T细胞向肿瘤组织迁移；5）肿瘤组织T细胞浸润；6）T细胞识别肿瘤细胞；7）清除肿瘤细胞。任一环节异常都可能导致杀伤失效，肿瘤细胞发生免疫逃逸。

肿瘤免疫周期也为肿瘤治疗打开了新的思路，目前免疫检查点抑制剂疗法和CAR-T细胞疗法研发火热。其中，免疫检查点抑制剂抗癌谱广，既有数据显示可显著延长患者生存期。但并非所有患者均能对常见免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1/CTLA-4）产生有效响应，因此探索下一代肿瘤免疫治疗靶点至关重要。

聚焦高潜力IO靶点，重点布局肿瘤免疫疗法。

从靶点看，公司重点布局LAG3、TIGIT、CD47等下一代IO靶点，同时兼顾PD-1、PD-L1、CTLA-4等传统IO靶点。 从分子类型看，单抗是当前阶段公司肿瘤免疫管线的重点；同时针对PD-1/PD-L1抵抗、无效人群，公司前瞻性布局了双特异性抗体。双抗可以同时特异性结合两种抗原或两个表位，在发挥抗体靶向性的同时，更具有桥接作用、增强抗肿瘤免疫反应、特异性激活免疫反应、辅助因子结构类似物等作用。我们在先前的研究《创新药行业实用投资手册2021》曾做出判断，双特异性抗体具有疗效优、成本低、开发周期短等优点，是重要的新药研发方向之一；此外，公司正在与驯鹿医疗共同开发CART细胞疗法。

3.3CD47/SIRPα通路重点布局，IBI188（CD47）+IBI322（PDL1/CD47）+IBI397（SIRPα）组合出击

调控固有免疫，CD47/SIRPα信号通路是肿瘤治疗的理想靶点。CD47在多种肿瘤细胞上呈现高表达，与巨噬细胞表面的SIRPα结合后会发出“别吃我”信号，使肿瘤细胞免于巨噬细胞的攻击，实现免疫逃逸。阻断CD47/SIRPα通路不仅可以直接使肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬，还能激活DC细胞，吞噬肿瘤细胞并将抗原呈递给T细胞，实现免疫放大效应。目前，CD47抑制剂已在尚未被PD-1/PD-L1抑制剂攻克的血液瘤领域初露锋芒，有潜力成为肿瘤免疫下一代明星分子。

CD47药物研发火热，减少红细胞毒性是重大挑战。全球范围内CD47靶点相关研究项目已超30项，其中吉利德在2020年4月购得的Magrolimab进展最快。在一项1b期临床研究中，Magrolimab+阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）患者ORR高达91%、CR达42%。基于这一积极结果，FDA已授予Magrolimab突破性药物资格。但由于不良反应严重，2022年1月在研的3期临床研究被FDA叫停。

减少红细胞毒性是CD47靶点开发需要克服的重大挑战。CD47在红细胞也有表达，严重的血液不良反应一度使CD47药物开发停滞。目前主要有三种应对策略：1）削弱CD47抗体ADCC功能或抗体与红细胞的结合能力，是目前常用的策略之一。然而由于优化后的CD47单抗单用疗效不佳，目前临床通常采用联合治疗的方式；2）利用双特异性抗体共同靶向CD47和其他肿瘤特异性抗原，是CD47药物开发的创新性策略。既可以提高抗体结合的特异性、降低毒性，又可以增强疗治疗效果。3）由于SIRPα组织分布相对有限，不在红细胞上表达，靶向SIRPα而不是CD47也可以在治疗时带来更小的血液毒性。

IBI322“不平衡设计”安全性表现优异。IBI322是同类首创，并且是最先进入临床的CD47/PD-L1双抗。创新性的“1+2”不平衡设计使IBI322对CD47结合较低而对PDL1结合较高，更具选择性，安全性更好。此外，由于同时激活固有和适应性免疫，IBI322抗癌活性更强，有望治疗PD-1/PD-L1治疗失败的癌症患者。

IBI332协同激活固有与适应性肿瘤免疫疗效突出。在临床研究中，一例多线治疗失败的nsqNSCLC患者（化疗+贝伐珠单抗），在接受IBI322治疗8周后出现部分缓解，肿瘤缩小了40.4%。此外，在现有观察中，IBI322耐受性好、安全性好。目前，IBI322多项临床研究正在中美同步开展，2022年初将有数据陆续读出。

独特双机理，IBI397诱导肿瘤吞噬功能强、无血液毒性。IBI397（AL008）是公司2020年3月自Alector引进大中华区权益的同类首创SIRPα抗体。不同于CD47抗体和其他的SIRPα抗体，IBI397机制独特：1）并非直接阻断SIRPα与CD47的结合，而是通过诱导巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来解除免疫抑制；2）IBI397Fc端可以结合巨噬细胞上激活型的Fcγ受体来激活巨噬细胞。在临床前研究中，IBI397几乎没有消耗红细胞，安全性表现优异。

3.3.1IBI310（CTLA-4）：首个成药的免疫检查点抑制剂，与PD-1联合疗效佳

CTLA-4是全球首个免疫检查点成药靶点，开发空间巨大。CTLA-4表达在T细胞表面，能够与T细胞共激活因子CD28竞争性结合抗原呈递细胞表面的B7分子，抑制T细胞的增殖与活化。据弗若斯特沙利文预测，2030年全球抗CTLA-4药物销售收入将达到83亿美元，中国市场将达到17亿美元。目前，全球有超过20款CTLA-4单抗处于临床研发阶段，但大多数仍处于1、2期临床阶段。

联用增效、提升安全性是CTLA-4靶点研究的方向。2011年，BMS的CTLA-4单抗伊匹木（Ipilimumab，商品名Yervoy）获FDA批准上市，成为首个免疫检查点药物。然而，由于Ipilimumab单药的肿瘤治疗效果并不理想，其临床研究大多采用联合治疗方式。同时，Ipilimumab的免疫副作用十分明显。在一项3期临床试验中，60%受试者出现内分泌异常等不良反应，超过10%的受试者因无法承受而提前退出临床试验。因此，提高产品安全性，并与其他抗肿瘤药物联用，才是CTLA-4抑制剂未来发展方向。据统计，在临床研究中，CTLA-4抑制剂是PD-1/L1最常见的免疫联合药物。

IBI310临床进展拔得国内头筹，安全性好、联合信迪利单抗适应症不断拓展。IBI310+信迪利单抗一线治疗肝癌的3期临床试验已于2021年2月完成首例患者给药，成为国内唯一一款进入临床3期阶段的单抗。2021年8月，IBI310+信迪利单抗治疗鼻咽癌的2期临床试验也正式启动。ASCO2020披露的数据显示，IBI310安全性良好，没有剂量限制性毒性（DLT），仅1例受试者出现3级以上不良反应。

3.3.2LAG3组合：IBI110（LAG3）+IBI323（PD-L1/LAG3）

LAG3是新兴的高潜力免疫检查点，与PD-1单抗协同潜力高。由于部分患者对已成药的免疫检查点抑制剂反应有限，LAG3等新免疫检查点近年来备受重视。LAG3抗体可通过特异性结合T细胞上的LAG3，阻断LAG3与MHCII分子的结合，增强机体抗肿瘤免疫作用。LAG3通常与PD-1共表达于耗竭性T细胞。因此，双重阻断LAG3、PD-1通路可以协同激活肿瘤特异性T细胞，提高患者治疗反应率，LAG3抗体与PD-1单抗具有极高协同应用潜力。BMS、诺华、默沙东等巨型跨国药企，恒瑞、信达等国内龙头制药企业都已积极布局LAG3单抗相关临床研究。目前，全球尚无LAG3单抗获批上市，BMS的Relatlimab全球临床进展最快。

IBI110临床前表现优秀，有望与信迪利单抗协同满足未竟临床需求。2021年3月，BMS的LAG-3单抗Relatlimab联合PD-1单抗在治疗黑色素瘤的3期临床试验中达到无进展生存期（PFS）主要终点（10.12mvs4.63m）。与之相比，公司LAG-3单抗IBI110显示的T细胞结合能力与T细胞激活能力更强。目前，IBI110多项临床试验正在快速推进，其中进展最快的已进入2期临床阶段。ASCO2021披露的数据显示，已经完成的IBI110单药和信迪利单抗联合疗法的1期临床中，IBI110抗癌活性初现，并且IBI110的安全性好、耐受性佳，所有剂量组均未观察到DLT。截至2021年8月，已有4例接受IBI110+信迪利单抗治疗的受试者和1例接受IBI110单药治疗的受试者获得部分缓解（PR）。

IBI323双重靶向LAG3+PD-L1通路，作用机制新颖、抗癌效力强。IBI323是LAG3、PD-L1双特异性靶向抗体，在机制上更具优势，比2种单抗联合用药更加便捷。同时抑制LAG3和PD-L1介导的2个抑制性信号通路，比单靶点抗体解除T细胞抑制能力更强。此外，由于LAG-3表达于T细胞表面，而PD-L1表达于肿瘤细胞表面，IBI323可以通过靶向这两个分子桥接肿瘤细胞与T细胞，形成更稳定的免疫突触，进一步激活T细胞。2021年7月，IBI323治疗晚期肿瘤的1期临床试验已完成首例患者给药，有望突破PD1/PD-L1耐药患者临床治疗局限。

3.3.3TIGIT组合：IBI939（TIGIT）+IBI321（PD-1/TIGIT）

TIGIT是另一免疫检查点明星分子，临床研发如火如荼。TIGIT主要表达于T细胞和NK细胞表面，与PD-1共表达于肿瘤特异性CD8+T细胞和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞。TIGIT抑制免疫系统的机制十分复杂：1）结合肿瘤细胞表面高表达的CD155，直接触发T细胞抑制信号；2）结合抗原呈递细胞上的CD155刺激IL10分泌、抑制IL12分泌，间接抑制T细胞；3）与CD226竞争性结合CD155，阻碍CD226介导的T细胞活化；4）表达于抑制性T细胞（Treg），加强Treg的免疫抑制功能。

TIGIT单抗联合PD-1/PD-L1单抗抗癌效果显著。在一项全球、随机、双盲2期研究CITYSCAPE中，对比Tecentriq单药，罗氏的Tiragolumab（TIGIT）+Tecentriq（PD-L1）一线治疗PD-L1（+）NSCLC患者的ORR、PFS具有显著优势（ORR：66%vs24%；PFS：NRvs4.11m）。基于优异的临床表现，FDA已于2021年1月授予这一免疫组合疗法突破性药物资格。

单抗、双抗布局全面，公司TIGIT靶向药物国内进展领先。目前全球尚无TIGIT靶向药物获批上市，进展最快的是罗氏Tiragolumab。国内布局TIGIT抗体的企业主要有百济神州、百奥泰、信达生物和君实生物。其中，公司TIGIT单抗IBI939布局最为全面，且开发进度领先。IBI939是全人源TIGIT抗体，单药或联合信迪利单抗均表现出强抗癌活性。目前IBI319的1b期临床试验正在进行，以评估对比信迪利单抗，IBI939联合信迪利单抗治疗PD-L1（+）晚期NSCLC的安全性、耐受性和有效性。除单抗外，公司布局的IBI321是PD-1和TIGIT双特异性抗体，在特异性靶向PD-1的同时阻断TIGIT/CD155信号通路，发挥协同作用，从而改善单药疗效和安全性。2021年7月，IBI321治疗晚期恶性肿瘤的1期临床研究完成了首例患者给药。

3.3.4IBI326（全人源BCMACAR-T）：潜在同类最优CAR-T疗法，获NMPA突破性疗法、FDA孤儿药资格双重认定

BCMACAR-T疗法有望实现多发性骨髓瘤治疗效果突破，市场前景广阔。多发性骨髓瘤（MM）是血液系统的第二大恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。据统计，中国MM发病率为1.6/10万，且大部分MM患者都会复发，临床治疗仍然面临很大挑战。嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcells，CAR-T）疗法是目前抗肿瘤免疫最火热的领域之一，其血液恶性肿瘤的治疗效果令人瞩目。《中国多发性骨髓瘤诊疗指南》自2020版开始推荐复发性MM患者首先进入CAR-T临床试验。目前全球共7款CAR-T疗法获批上市，适应症均为血液瘤。临床在研的CAR-T疗法靶点多为CD19和BCMA。BCMA靶点几乎在所有的MM细胞表达，而不在正常细胞表达，适用范围广、特异性极强，在MM领域备受关注。2021年3月，BMS与Bluebirdbio联合开发的BCMACAR-T疗法bb2121获FDA批准上市。在bb2121治疗复发性难治性MM（R/RMM）患者的关键性2期临床研究中，治疗组ORR达73.4%，CR达31.3%，PFS达8.6个月。然而，要获得持久的缓解仍然是一个巨大的挑战。

202快速、持久，有望成为非人源BCMACAR-T后线疗法。IBI326（CT103A）是公司与驯鹿医疗共同开发的全人源BCMACAR-T细胞疗法。2021年2月被NMPA纳入“突破性治疗药物”品种，2022年2月获FDA孤儿药资格认定，适应症为R/RMM。《Blood》曾报道过IBI326具有在体内持久存续的独特优势。据公司公布数据，已有3例受试者体内存续时间超过2年。2021年欧洲血液年会公布了IBI326治疗R/RMM1期临床研究的最新结果。首先，IBI326疗效强、起效快，35例受试者中ORR高达97.1%，CR达57.1%；34例可评估微小残留病变（MRD）的受试者均达到MRD阴性，中位时间为1.3个月。此外，IBI326安全性好且免疫原性低，仅5例发生3级及以上CRS，其中1例自行缓解，仅2例在回输后检测到抗药抗体的产生。重要的是，既往接受过非人源CAR-T治疗的患者仍能从IBI326中获益。既往接受过非人源CAR-T治疗的受试者有10例，其中8例（80%）达到≥VGPR，1例（10%）达到PR，1例（10%）达到SD。目前IBI326已正式进入注册2期关键性临床研究。

3.4引进多款小分子圆满药物类型布局

小分子药物在肿瘤治疗方面具有独特的优势，并且与大分子有很大的协同潜力。自2018年开始，公司先后从国内外4家生物制药公司引入多款具有差异化优势和同类最优潜力的小分子肿瘤治疗药物。

3.4.1IBI375（FGFR1/2/3）：胆管癌领域里程碑产品，已在多地获批上市

胆管癌有极大未满足医疗需求，FGFR是肿瘤靶向治疗的明星靶点。胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，全球发病率和死亡率近年均呈上升态势。据统计，2019年，全球约有40万CCA新增发病病例，其中，亚洲近28万例。CAA一经诊断多为中晚期，化疗和放疗是主要的治疗方式，但OS不到一年，且预后并不理想。近年来，针对CCA的精准靶向疗法逐渐崭露头角。其中，FGFR基因变异与包括肝内胆管癌在内的多种实体瘤的发生发展密切相关，是肿瘤靶向治疗的明星靶点，相关临床研发方兴未艾。

全球首款胆管癌靶向疗法，IBI375上市申请已获NMPA受理，预计销售峰值3.43亿元。IBI375（pemigatinib）是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，已先后获得美国、日本和欧盟批准上市。IBI375是首款针对胆管癌的靶向疗法，打破了胆管癌只能放化疗的窘境。公司与Incyte达成合作，负责IBI375大中华区的开发与商业化。2021年6月，IBI375在台湾地区获批（商品名：达伯坦），这是公司上市的首款小分子产品。2021年7月，NMPA正式受理IBI375的NDA，用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗、且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。FIGHT-202研究是IBI375在国外开展的关键性临床研究，共入组了108例胆管癌患者。结果显示，ORR为37%，CR为3.7%，mDOR为8.1个月、mPFS为7.0个月、mOS达17.5个月。2021年5月，第二款FGFR激酶抑制剂Truseltiq（infigratinib）获FDA批准上市治疗胆管癌，疗效不及IBI375。

3.4.2IBI348（BCR-ABL）：全球第二、中国首个三代BCR-ABL抑制剂，已获NMPA批准上市

连续4年入选ASH口头报告，IBI348是首个中国自研的三代BCR-ABL抑制剂，预计销售峰值10.37亿元。IBI348（Olverembatinib）由亚盛医药自主研发，是中国首个、全球第2个三代BCR-ABL靶向耐药慢性髓性白血病（CML）治疗药物。2021年7月，公司与亚盛医药达成合作，在中国共同商业化推广IBI348，并按1：1对来自共同推广部分的利润进行分成。获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战。IBI348对一、二代TKI耐药的CML患者、特别是对高度耐药的T315I突变CML患者治疗效果突出，其临床试验进展连续4年入选ASH年会口头报告，并获得“BestofASH”提名。在一项中国进行的开放性、多中心的1期临床试验中，共入组101例对一、二代TKI耐药或不耐受的CML慢性期（CP，n=86）和CML急性期（AP，n=15）受试者。结果显示，在可评估受试者中，血液学完全缓解率（CHR）为97.0%，在CMLCP受试者中，携带T315I突变的受试者CHR为100%；在第36个月时，CMLCP和CMLAP受试者PFS分别为96.3%和71.4%。2021年11月，IBI348获得NMPA批准，用于治疗任何TKI耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的CMLCP/AP的成年患者。此外，IBI348还获得了美国FDA及欧盟授予的孤儿药认证资格，用于治疗CML。

四、非肿瘤管线：市场前景广阔，布局产品差异化特点突出

4.1自身免疫疾病：自研大分子+引进小分子，“组合拳”形成强大合力

自身免疫病未满足临床需求尚存，市场潜力极大。自身免疫病是机体对自身抗原发生免疫反应而引起的疾病，这类疾病通常病程长，且难以根治，对患者生活质量影响较大，严重时可危及生命。公司通过自主研发和外部引进覆盖了自身免疫病的各个细分领域，包括风湿类、皮肤类和胃肠道类疾病等。

4.1.1IBI303（TNF-α）：斩获6大适应症，临床研究结果获《柳叶刀》子刊封面推荐

IBI303获批上市，阿达木单抗市场空间极大。IBI303（商品名：苏立信）为阿达木单抗（商品名：Humira）的生物类似药，是公司自主研发的全人源化TNF-α抗体，国家重大新药创制专项成果。原研产品Humira于2002年获FDA批准上市，蝉联数年全球药物销售榜首，2020年全球销售额达198亿美元。2020年9月，苏立信首次获NMPA批准上市。2021年8月，苏立信预充针剂型获得NMPA上市批准，在提高患者使用便捷性的同时，减低了患者用药痛感，且价格仍与西林瓶保持一致，全方位提高了患者治疗体验。

IBI303斩获6大适应症，国产阿达木单抗有望瓜分Humira巨大市场。在强直性脊柱炎（AS）患者中开展的IBI303与Humira头对头3期研究结果显示，IBI303治疗AS的疗效、安全性上与原研药修美乐高度类似，研究结果获《柳叶刀·风湿病学》封面推荐，公司从单抗工艺开发到临床研发均达到了国际先进水准。国内现有6款阿达木单抗获批上市，包括进口原研产品修美乐与5款国产阿达木单抗。2021年前三季度，国产阿达木单抗市场份额已经达到37%，Humira鳌头独占的局面已有所松动。目前，IBI303已经斩获6大适应症，随着适应症的不断拓展，市场空间有望继续扩大；公司已建立了一支100人的专业且经验丰富的市场推广及销售团队，专门负责苏立信的商业化，产品商业价值还将进一步提升。

4.1.2IBI112（IL-23p19）：长效潜力初现，银屑病临床进展领先

IL23是自身免疫疾病的“关键启动者”，靶向IL23更具治疗潜力。IL23主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞产生，由p19亚基和p40亚基共同组成，其中p40亚基由IL23和IL12共享。IL23在T细胞介导的免疫反应中处于更上游的位置，会造成严重的免疫级联放大效应：1）当IL23过度产生时会促进Th17细胞产生大量细胞因子，包括IL17、IL22等；2）这些因子会导致角质形成细胞活化并过度增殖；3）活化的角质形成细胞又会进一步产生大量细胞因子等，募集并激活免疫细胞。因此，阻断IL23是自身免疫病的重要治疗方法。目前全球已有4款IL23单抗上市，其中3款选择性靶向IL23p19亚基，获批适应症以斑块型银屑病为主。特别的是，与其他斑块型银屑病治疗药物相比，IL23单抗的给药间隔显著更长，患者依从性更好。

IBI112选择性靶向IL23p19亚基，临床表现出色。IBI112是一种选择性IL23p19单抗，通过阻止IL23与细胞表面受体结合，阻断IL23受体介导信号通路，发挥抗炎作用。选择性靶向IL23的p19亚基而非p40亚基，可以在治疗自身免疫病的同时，不影响IL12介导的病原防御和肿瘤免疫监视作用。IBI112首次人体1期临床研究结果已经证实了其良好的安全性和耐受性，并初步展现了长效潜力，有望实现更长间隔的治疗方案。目前，IBI112治疗中重度斑块型银屑病的2期临床研究正在进行，进度国内领先。

4.1.3Orismilast（PDE4）：潜在同类最佳小分子PDE4抑制剂，已获FDA快速审批通道

PDE4是自身免疫病领域的“超级靶点”，PDE4抑制剂应用广泛。PDE4抑制剂通过特异性抑制cAMP水解，使细胞内cAMP积累，从而抑制免疫活动，是自身免疫病领域极具前途的治疗靶点。由于PDE4在免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中都有分布，因此PDE4抑制剂具有广泛的抗炎作用。PDE4抑制剂已被开发用于银屑病、神经炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘、强直性脊柱炎、炎性肠病、特应性皮炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等等。2014年，安进的PDE4抑制剂Apremilast获FDA批准用于治疗银屑病关节炎，目前已斩获3大适应症：1）斑块型银屑病；2）银屑病关节炎；3）白塞病相关口腔溃疡。2020年apremilast全球销售额达21.95亿美元。2021年8月，apremilast获NMPA批准治疗银屑病。

潜在同类最佳PDE4抑制剂，orismilast已获FDA快速审批通道资格。虽然生物药已经在自身免疫病领域占领了重要地位，但是小分子药物凭借着口服给药的便利性与相当的有效性和安全性仍然大有市场。2021年9月，公司从UNION引进小分子PDE4抑制剂orismilast在中国研究、开发和商业化的独家权益。Orismilas是潜在同类最佳PDE4抑制剂，已经在银屑病的口服治疗和特应性皮炎的局部治疗中产生了积极的概念验证数据。PDE4有4个不同亚型，其中，PDE4B与炎症反应相关，而PDE4D抑制会导致严重的呕吐等不良反应。首个进入临床的PDE4抑制剂rolipram作用于PDE4所有亚型，恶心、呕吐等不良反应发生率很高，进一步开发受限。orismilast对PDE4亚型B和D具高选择性，创新的缓释方法也创造了优异的治疗窗口，预计可产生更好的抗炎效果和耐受性。2021年11月，FDA授予orismilast治疗中重度特应性皮炎的快速通道资格。

4.2代谢疾病：降血脂、降血糖全面布局，市场潜力巨大

4.2.1降血脂：高血脂市场潜力大，IBI306（PCSK9）给药间隔长、临床进展快

中国心血管疾病患者基数大，PCSK9单抗是继他汀类药物后的新一代产品。据统计，心血管疾病是全球第一大致死原因，而血脂异常是心血管疾病最重要的危险因素。目前，高血脂症一线治疗药物是他汀类药物。然而，一部分患者在他汀治疗中获益有限，即使接受最大耐受剂量仍无法达到指南推荐的LDL-C目标。近年来，PCSK9单抗因良好的安全性和疗效受到广泛关注。据预测，中国PCSK9抑制剂市场规模将迅速扩张，到2030年达89亿元人民币。

病理条件下，PCSK9与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL-C的清除。抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL-C的清除。研究结果显示，PCSK9抑制剂无论单独应用或与他汀类药物联用均可明显降低血清LDL-C水平，同时可改善其他血脂指标，包括HDL-C等。相较于他汀，PCSK9单抗不会引起转氨酶升高，也几乎不引起肌痛。全球已有3个PCSK9抑制剂上市，包括安进的evolocumab（依洛尤单抗，已在国内上市）、赛诺菲/再生元的alirocumab（阿利西尤单抗，已在国内上市）、诺华的inclisiran，国产PCSK9抑制剂均尚处于临床试验阶段。

IBI306给药间隔长，研发进展国内领先。IBI306由公司自主研发，是一种能特异性结合PCSK9分子的IgG2单抗。目前，IBI306三项主要关键注册临床均已完成且达主要研究终点：CREDIT-2：杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）；CREDIT-1：非家族性高胆固醇血症（non-FH）；CREDIT-4：non-FH、HeFH。

4.2.2降糖减重：目标患者群庞大，IBI362（GLP-1/GCGR）可在控制血糖的同时减重

IBI362可同时激活GLP-1和GCG受体，有望在减重之外带来多重代谢获益。超重不仅是全球性重要的健康问题，也是糖尿病等慢性病的重要病因。据统计，约有50%的2型糖尿病是由肥胖或超重引起的。我国超重和肥胖人数已位于全球首位，但目前尚无理想的减重药物可用。IBI362是胃泌酸调节素类似物，可双重结合并激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素（GCG）受体，促进胰岛素分泌、增加能量消耗并改善肝脏脂肪代谢，具有突出的降糖和减重效果。由于特别的分子设计，IBI362可一周给药一次，具有长效特性。在一项随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床研究中，IBI362不仅展现出相当于索马鲁肽的减重效果，还改善了多重代谢指标，包括血脂、血压和肝功能。IBI362在2型糖尿病人1b期临床中降糖减重效果优异。

目前，IBI362已经针对肥胖症和2型糖尿病启动5项临床试验，最高处于临床2期。

4.3眼底疾病：IBI302（VEGF/C3）全球首创，减轻水肿、改善视力维持时间长AMD患者基数大，标准疗法VEGF药物仍有局限。年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人视力丧失的最常见原因之一。据统计，随人口老龄化加剧，2040年全球AMD患病人数将达到2.88亿，其中亚洲患病人数最多，达1.13亿。AMD主要有干性AMD和新生血管性AMD（nAMD）两类，其中nAMD占AMD致盲的90%。目前VEGF单抗注射是nAMD的标准疗法。然而VEGF单抗作用时间短，视力改善效果会随治疗时间延长而大大衰减，需要频繁注射治疗。除了血管生成外，炎症也是AMD发展的关键病理过程。

全球首创VEGFplus分子IBI302，疗效佳且维持久。IBI302是全球首创VEGF/补体双靶点分子，已作为1类新药获得国家科技部重大新药专项课题的支持。IBI302以人IgG1为骨架，由VEGFR1/2和CR1结构域构建而成，可以同时靶向阻断VEGF和补体蛋白，协同抑制血管生成与炎症通路，从而治疗AMD并抑制黄斑萎缩和纤维化形成和进展。1期数据显示，3次初始注射后效果持续8～12周。2021年11月，IBI302在nAMD患者中的1b期临床研究结果在美国眼科年会发表。

结果显示：IBI302安全性与耐受性良好：未报告DLT，未发生与研究药物相关的不良事件及严重不良事件； IBI302疗效显著：给药后4周，4mgIBI302治疗组视力提高了8.0个字母，平均中央区视网膜厚度改善了134.3微米。

目前，IBI302用于nAMD的2期临床研究已完成首例患者给药，该研究除评估IBI302改善视力的疗效外，还将观察其对黄斑萎缩及纤维化的改善作用。此外，IBI302治疗糖尿病黄斑水肿的1b/2期临床研究预计于2021年底启动，该项临床试验已获CDE默示许可。

编辑：123木头人