2022年医药行业新冠小分子治疗药物专题研究 轻中症治疗小分子药物更新

1. 新冠疫情数据

变异株演变带来新增病例数的一次次高峰。自 2020 年初新冠疫情暴发以 来，每日新增病例数经历了 4 次高峰。第一次高峰在 2020 年 12 月前后， 本次高峰可能是由于新冠在全球的大范围传播带来的新增病例数持续上升。 在 2021 年初，全球疫情一度缓解，但是随着 Alpha 变异株逐渐流行并成 为主导变异株，全球新增病例数在 2021 年 4 月左右达到第二个高峰。第 三次高峰时间在 2021 年 8 月，与 Delta 变异株的流行时间一致。2021 年 12 月至 2022 年 1 月，随着 Omicron BA.1 变异株的流行，全球新增病例 达到了第四次高峰，并在 2021 年 3 月随着 Omicron BA.2 的流行出现了第 四次高峰的次高峰。

新增病例数的高峰进一步带来住院患者和死亡患者的高峰。从美国 CDC 公 布的新冠疫情数据来看，新增确诊病例与新增住院、新增死亡病例的趋势 也是高度一致的。

根据几波高峰的时间，我们分别统计了 2020 年 8 月至 2021 年 6 月（原始 株和 Alpha）、2021 年 7 月至 2021 年 11 月（Delta）、2021 年 12 月至 2022 年 5 月初（Omicron）这三个时间段，美国的累计确诊病例、累计住 院病例、累计死亡病例数，初步计算显示，三个时间段美国的确诊患者住 院率分别为 8.2%、7.6%、3.9%；确诊患者死亡率分别为 1.54%、1.19%、 0.64%。Omicron 变异株主导期间，住院率和死亡率有所下降，但由于确 诊人数的大幅上升，住院人数和死亡人数的绝对值仍然达到 127.4 万盒 21.2 万，超过了 Delta 时期的住院人数和死亡人数。

国内疫情防控政策严格，本土新增病例从今年 3 月起经历了一轮 Omicorn 变异株带来的高峰，比国外的高峰时间晚 3 个月左右。国内坚持“动态清 零”政策，4 月中旬上海疫情得到有效控制，全国和上海的新增病例数快 速下降。

截至 2022 年 5 月 5 日，上海本轮疫情累计确诊人数为 55131 人，累计无 症状人数为 562270 人，累计重症人数为 526 人，累计危重人数为 95 人， 累计死亡人数为 515 例。初步计算，上海本轮疫情的确诊患者中重症率为 0.95%，大幅低于美国的住院率，确诊患者的死亡率为 0.93%，与美国死 亡率相当。

香港本轮疫情确诊患者死亡率达到 0.70%。根据国务院联防联控机制新闻 发布会，截止 2022 年 4 月 5 日，香港第五波疫情累计超 116 万人感染， 累计 8136 名死亡病例，病死率为 0.70%，与美国 0.64%的死亡率相当。

综合以上来看，我们认为：（1）新冠疫情的高峰与变异株密切相关；（2） Omicron 变异株流行时期，美国住院率和死亡率有所下降，但由于感染人 数的大幅上升，住院人数和死亡人数仍然超过了 Delta 时期。（3）国内坚 持“动态清零”，整体感染人数和重症率大大低于海外，死亡率与海外相当。

2. 小分子药物在新冠治疗中具有重要作用

我们认为新冠治疗可以分为两个主要层次：（1）首先是针对已经确诊感染 的、不需要住院治疗的轻中症患者，要进行有效的药物治疗，目标是减少 重症患者，即降低住院率，以减少新冠作为大型流行病对医疗资源造成的 负担；（2）其次是针对确诊的重症住院患者进行治疗，一方面进行抗病毒 治疗，降低患者体内的病毒载量，另一方面也进行免疫类药物的治疗，减 少患者体内的炎症反应、细胞因子风暴等免疫反应，最终达到降低死亡率 的目标。

无论是针对轻中症非住院患者，还是针对重症住院患者，小分子药 物都有重要作用。

小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程 中，表面结构蛋白很容易发生结构的改变，但是胞内过程相对保守，不易 发生突变，因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜 力。相比之下，新冠疫苗和新冠中和抗体大多作用于新冠病毒表面结构蛋 白，效果容易受到病毒变异的影响。曾经在美国获得紧急使用授权 （Emergency Use Authority, EUA）的多个中和抗体均因为对变异株无效， 目前在美国已经暂停使用。

小分子药物还具有便利性优势、价格优势、产能优势。（1）便利性优势： 大部分小分子药物可以做成口服剂型，相对于需要静脉输液的中和抗体， 具有便利性优势，尤其是无需住院的轻中症患者，可以在确诊后自己口服 药物，不会对医疗资源（如医院床位资源、医护人员资源等）造成额外负 担。价格优势：目前在美国，中和抗体类治疗药物的价格约为 2000 美元/ 疗程，而默沙东小分子口服药物 Molnupiravir 与美国政府的订单价格约为 700 美元/疗程，辉瑞小分子口服药 Paxlovid 与美国政府订单价格约为 529 美元/疗程；（3）产能优势，小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相 对简单，生产线和产能提升相对容易，能满足更多患者的需求。因此，我 们更看好小分子药物在新冠治疗中的应用前景。

基于以上优势，尽管小分子药物获批时间晚于中和抗体，但是目前在美国 的新冠药物分发中，已经占据了主要份额。

3. 轻中症治疗小分子药物更新

国产药物布局丰富，数据读出在即

针对新冠轻中症非住院患者，目前已有 3 款小分子药物获批上市，分别是 辉瑞的口服药 Paxlovid，默沙东的口服药 Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德 西韦注射液。目前在研药物中，进展较快的包括开拓药业的口服药普克鲁 胺，真实生物的口服药阿兹夫定，君实生物的口服药 VV116，以及日本盐 野义的口服药 S-217622。国内进入临床阶段的还有先声药业的口服药 SIM0417，更多小分子口服药处于临床前阶段。

整体来看，针对新冠轻中症，国内的小分子药物研发布局丰富，研发进度 较为领先的普克鲁胺、阿兹夫定、VV116 预计即将有更多注册临床数据读 出，研发早期的药物数量丰富，预计今明两年，国内将迎来多个国产小分 子药物的上市。

重点药物详情梳理

1. 辉瑞：Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）

Paxlovid 是辉瑞研发的针对 3CL 靶点的新冠口服药奈玛特韦与药代动力学 增强剂利托那韦的联合包装。针对 Paxlovid，辉瑞开展了多项关键临床试 验，探索针对各类新冠患者人群的疗效。其中，针对轻中症高风险患者的 EPIC-HR 试验已经完成，针对轻中症一般风险的 EPIC-SR 试验、针对暴 露后预防的 EPIC-PEP 试验已有初步数据读出，针对儿童患者的 EPICPeds 正在进行中，未来还计划启动针对免疫低下患者的 EPIC-IC 试验。

EPIC-HR：辉瑞于 2021 年 7 月启动了针对新冠非住院、高风险患者的全 球多中心 2/3 期临床试验 EPIC-HR。2021年 11 月，EPIC-HR 中期数据显 示，PAXLOVID 降低了 85%-89%的住院/死亡率。EPIC-HR 试验是一项随 机、双盲、安慰剂对照的 2/3 期临床研究，计划纳入 3000 名 5 天内确诊的 并且至少有一项高危风险的轻中度新冠患者，患者将接受每天两次 PAXLOVID 或安慰剂，持续五天。在此次中期分析中，共纳入了 1219 例 患者数据：

（1）在出现症状 3 天内治疗的人群中：治疗组的住院/死亡率为 0.8% （ 3/389 ）， 没有 患 者死 亡（ 0/389）； 对照 组的 住院 率 为 7.0% （27/385），其中 7 例患者死亡，死亡率 1.8%（7/385）。

（2）在出现症状 5 天内治疗的人群（整体人群）中：治疗组的住院/ 死亡率为 1.0%（6/607），没有患者死亡（0/607）；对照组的住院率为 6.7%（41/612），其中 10 例患者死亡，死亡率为 1.6%（10/612）。

（3）安全性方面，评估了 1881 名患者的安全性数据，治疗组与对照 组的 TEAE 相当（19% vs 21%)，治疗组严重 TEAE 发生率较低（1.7% vs 6.6%），治疗组由于不良反应停药的比例较低（2.1% vs 4.2%）。

2021 年 12 月，EPIC-HR 最终数据显示，Paxlovid 降低了 88-89%住院/死 亡率。在这项针对非住院高风险患者的 EPIC-HR 研究中，所有 2246 名入 组患者数据显示，Paxlovid 与安慰剂相比将住院/死亡风险降低了 89% （0.7% vs 6.5%，症状出现后三天内治疗患者）和 88%（0.8% vs 6.3%， 症状出现后五天内治疗患者）。治疗组没有患者死亡，对照组有 12 例 （1.2%）死亡。EPIC-HR 的病毒学次要终点显示，与安慰剂相比， Paxlovid 将病毒载量降低了约 10 倍（降低了 0.93 log10 拷贝/mL， n=499），表明对 SARS-CoV-2 具有强大的活性。

EPIC-SR：在针对非住院、一般风险患者的全球多中心 2/3 期临床试验 EPIC-SR 中，中期数据显示，Paxlovid 与对照组相比没有达到“自我报告 的所有症状连续 4 天持续缓解”的主要终点，但降低了 70%的住院率（0.6% vs 2.4%），病毒载量降低了约 10 倍（降低了 1 log10 拷贝/mL）。（报告来源：未来智库）

EPIC-PEP：2022 年 4 月 29 日，辉瑞公布 Paxlovid 用于暴露后预防适应 症的 3 期临床 EPIC-PEP 的未达到主要临床终点。辉瑞此次公布的 EPICPEP 的 topline 数据，纳入了 2947 名抗原检测阴性、无症状、且在 96 小 时以内暴露于有症状确诊患者的家庭接触者。受试者分别接受 5 天 Paxlovid、10 天 Paxlovid、或安慰剂治疗。试验结果显示，与安慰剂相比， 接受 Paxlovid 5 天和 10 天的成年受试者中，感染的风险分别降低了 32% 和 37%，但未达到统计学显著性，因此，EPIC-PEP 没有达到主要临床终 点。次要终点和亚组分析正在进行中。

基于 EPIC-HR 的临床试验结果，2021 年 12 月 22 日，美国 FDA 批准 Paxlovid 的紧急试验授权申请（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症 疾病高风险成人 COVID-19 感染。

2022 年 2 月 11 日，中国国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照 药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治 疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即 Paxlovid)进口注册，用于治疗 成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等 重症高风险因素的患者。国家药监局要求辉瑞继续开展相关研究工作，限 期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。

2021 年，Paxlovid 的销售收入为 7600 万美元。2022 年一季度（美国市场 截至 2022 年 4 月 3 日日，其他市场截至 2022 年 2 月 27 日），Paxlovid 的 销售收入为 14.7 亿美元。辉瑞预计 2022 年全年产能将达到 1.2 亿人份。

2. 默沙东：Molnupiravir

Molnupiravir 是默沙东研发的 RdRp 靶点的新冠口服药。默沙东针对 Molnupiravir 治疗新冠适应症开展了多项关键临床试验，包括针对轻中症、 高风险患者的 MOVe-OUT 试验，针对重症住院患者的 MOVe-IN 试验，和 针对暴露后预防的 MOVe-AHEAD 试验。

MOVe-OUT：MOVe-OUT 试验为针对轻中症、高风险、非住院患者的 II/III 期临床，在此前的 II 期部分中，Molnupiravir 表现出了良好的安全性和有 效性趋势。2021 年 4 月，MOVe-OUT 试验进入 III 期阶段。2021 年 10 月 1 日，默沙东公布了 MOVe-OUT 的 III 期试验中期分析结果。该中期分析 纳入了 775 名在 2021 年 8 月 5 日或之前首次纳入 MOVe-OUT 研究中的患 者，Molnupiravir 降低了 50%的住院/死亡率。在第 29 天，Molnupiravir 组 患者的住院/死亡率为 7.3%（28/385，其中没有患者死亡），安慰剂组患者 的住院/死亡率为 14.1%（53/377，其中有 8 例患者死亡，死亡率为 2.1%）， 即降低了 48%的住院/死亡率。

此外，基于现有病毒测序数据，约 40%的 参与者感染了新冠病毒突变株 Gamma、Delta 或 Mu，Molnupiravir 在病 毒变体中显示了一致的疗效。安全性方面，Molnupiravir 与安慰剂组类似， 不良事件的发生率分别为 35%和 40%，药物相关不良事件的发生率分别为 12%和 11%。与安慰剂组(3.4%)相比，molnupiravir 组(1.3%)因不良事件 而停止研究治疗的受试者较少。基于这项积极数据，默沙东决定提前停止 后续患者招募（目前已招募 1550 名患者），10 月 11 日，默沙东向 FDA 提 交了紧急使用授权（EUA）申请，并计划向全球其他监管机构提交上市申 请。

2021 年 11 月 26 日，默沙东更新新冠口服药 Molnupiravir 的临床数据，针 对非住院患者的 MOVe-OUT 试验中，对纳入试验的 1433 例患者进行评估 后，结果显示 Molnupiravir 降低了 30%的住院/死亡风险（6.8% vs 9.7%）。

MOVe-IN：另一方面，Molnupiravir 针对重症患者并未显示出良好疗效。 MOVe-IN 试验为针对重症住院患者的 II/III 期临床，与 MOVe-OUT 同时开 展。MOVe-IN 的 II 期部分纳入 304 名在随机分组前 10 天内确诊并出现症 状的住院参与者，随机按 1:1:1 的比例接受 molnupiravir 200mg、400mg、 800mg 或安慰剂，每天 2 次，连续 5 天。2021 年 4 月，默沙东宣布来自 MOVe-IN 的数据表明，molnupiravir 不太可能在住院患者中显示临床获益， 因此决定 MOVe-IN试验不进入 III期阶段。

MOVe-AHEAD：2021 年 8 月，默克启动了名为 MOVe-AHEAD 的 III 期临 床试验，对 molnupiravir 用于暴露后预防进行评估。MOVe-AHEAD 是一 项 3 期 多 中 心 、随 机 、 双盲 、 安 慰 剂对 照 研 究 ，旨 在 评 估 口 服 molnupiravir 与安慰剂相比，在预防新冠病毒在家庭内传播的有效性和安 全性。该试验计划纳入大约 1340 名参与者，参与者必须与确诊为新冠的 患者居住在同一个家庭，并在 5 天内出现了至少一项感染症状，且未接种 过新冠疫苗或接种疫苗不超过 7 天。参与者将随机接受每 12 小时口服一次 的 molnupiravir (800 mg)或安慰剂，为期 5 天。这项试验正在全球范围内 进行，包括美国，南美，欧洲，亚洲，南非的多个国家和地区。

基 于 MOVe-OUT 试验数据， 11 月 4 日，默沙东新冠口服药物 Molnupiravir 在英国获得 EUA 批准。11 月 30 日，美国 FDA 召开专家委员 会评审默沙东的新冠口服药 molnupiravir 的 EUA 申请，最终获得 13:10 的 投票结果，大部分专家认可 molnupiravir 对高危成人轻中度新冠患者的获 益超过风险。12 月 23 日，FDA 批准了默沙东的新冠口服药 Molnupiravir 的紧急授权申请（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病（包括住 院或死亡）高风险的成人 COVID-19 感染患者。

2022 年一季度，默沙东 Molnupiravir 的销售额达到 32.47 亿美元，其中美 国市场销售额 15.23 亿美元，国际市场销售额 17.23 亿美元。

3. 吉利德：瑞德西韦

瑞德西韦是吉利德开发的针对 RdRp 靶点的小分子注射药物。

2020 年 9 月至 2021 年 4 月，吉利德针对瑞德西韦治疗轻中度、高风险新 冠患者开展了 PINETREE 试验。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床，一共纳入了 584 名轻中度、高疾病进展风险的新冠患者。试验结 果显示，瑞德西韦治疗组的住院率为 0.7%（2/279），而对照组的住院率为 5.3%（15/283），即瑞德西韦降低了 87%的住院率。安全性数据显示，与 治疗方案相关的不良反应发生率为瑞德西韦组 12.2%，安慰剂组 8.8%；5% 以上患者发生的常见不严重不良事件为恶心、头痛和咳嗽。

基于这项临床数据，2022 年 1 月 22 日，FDA 在原有的重症适应症基础上 扩大了瑞德西韦的适应症，批准其用于治疗病情有高风险进展为严重 COVID-19（包括住院或死亡）的非住院成人和青少年患者。

2022 年 4 月 25 日，FDA 再次扩大了瑞德西韦的批准范围，新增可用于年 龄 28 天及以上、体重至少 3 公斤、新冠病毒检测结果呈阳性、轻中度且有 高风险发展为住院或死亡的儿童患者。瑞德西韦是首个获批用于 12 岁及以 下儿童的新冠治疗药物。这项批准是基于瑞德西韦已完成的针对成人 3 期 临床，及一项针对儿童的单臂、开放性、2/3 期临床，这项儿童 2/3 期临床 纳入了 53 名儿童患者，研究显示安全性和药代动力学与成人类似。

4. 盐野义：S-217622（Ensitrelvir）

S-217622 是日本药企盐野义开发的针对 3CL 靶点的新冠口服药。目前， 盐野义已经完成了 S-217622 治疗新冠轻中症患者的日本 2b 期临床试验， 并启动了了一项针对轻中症高风险患者的全球多中心 3 期临床试验 SCORPIO-HR。

2022 年 4 月 24 日，盐野义在第 32 届欧洲临床微生物学和传染病大会 (ECCMID ) 上公布了 S- 217622 的 2b 期最新研究结果。S-217622 显示出 显著的抗病毒作用：

①S-217622 能够快速清除传染性 SARS-CoV-2 病毒。

②在治疗的第四天（第三次服药后），病毒滴度阳性的患者比例与安慰 剂相比减少了约 90%。

③与安慰剂相比，S-217622 将传染性病毒的脱落时间缩短了 1-2 天。

④与安慰剂相比，S-217622 在第 2、4、6、9 天显著减少病毒 RNA。

但是，治疗组和对照组之间 12 种 COVID-19 症状的总分没有显着差异， 没有达到这项主要临床终点，仅在五种“呼吸和发烧”症状的综合评分有 所改善（post-hoc 分析）。

基于这项日本 2b 临床试验结果，2022 年 2 月 25 日，盐野义提交了日本上 市申请。

5. 君实生物/旺山旺水：VV-116

VV116 由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国 科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水生物医药有限公司、中国科学院中 亚药物研发中心共同研发。VV116 是一种 RdRp 抑制剂，结构与瑞德西韦 类似，但在瑞德西韦的基础上改善了口服生物利用度，可以口服给药。

2021 年 10 月 4 日，君实生物与苏州旺山旺水生物医药有限公司达成合作， 将共同承担口服核苷类抗新冠病毒候选药物 VV116 在全球范围内的临床开 发和产业化工作。旺山旺水公司将负责 VV116 在中亚五国（乌兹别克斯坦、 哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、塔吉克斯坦、土库曼斯坦）、俄罗斯、北非、 中东四个区域的临床开发；君实生物将负责全球其他区域的临床开发。

临床前数据显示，VV116 能有效降低小鼠肺部的新冠病毒滴度和 RNA 拷 贝数，并且药效呈现剂量依赖性。

针对新冠轻中度新冠患者，VV116 有两项关键注册临床正在进行中，预计 2022 年 Q2-Q3 将迎来数据读出：

一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的 II/III 期临床研究 （NCT05242042），旨在评价 VV116 用于轻中度 COVID-19 患者早期 治疗的有效 性、安全性和药代动力学，该研究已于 2022 年 3 月在上 海市公共卫生临床中心 完成首例患者入组及给药，并已于上海、重庆、 河南、江苏、江西、辽宁、香港 等多个地区设立临床研究中心。

一项多中心、单盲、随机、对照 III 期临床研究（NCT05341609），旨 在 评价 VV116 对比奈玛特韦片/利托那韦片（即 Paxlovid）用于轻中 度 COVID-19 患者早期治疗的有效性和安全性。该研究已于 2022 年 4 月完成首例患者入组及 给药。

6. 真实生物：阿兹夫定

真实生物的阿兹夫定是 2021 年 7 月在中国获批上市的抗 HIV 创新药，同 样可以抑制新冠病毒 RNA 复制。目前真实生物已在中国、巴西、俄罗斯开 展多项阿兹夫定治疗轻中度和中重度新冠患者的 III期临床试验。

7. 开拓药业：普克鲁胺

普克鲁胺是开拓药业研发的雄激素受体（AR）拮抗剂，除了前列腺癌及脱 发等雄激素相关疾病以外，开拓药业也在积极开展普克鲁胺治疗新冠的临 床试验。目前研究表明，普克鲁胺对新冠病毒的作用可能主要体现在两个 方面：

①调控 ACE2 和 TMPRSS2，抑制新冠病毒侵入宿主细胞：如前文描 述，新冠病毒利用 TMPRSS2 和 ACE2 介导的双重启动作用，引发毒 刺突蛋白水解，进而帮助病毒 RNA 入侵宿主细胞。而 ACE2 和 TMPRSS2 受到人体雄激素受体(AR)信号通路的正向调控。普克鲁胺 靶向 AR-ACE2/TMPRSS2 信号轴，通过抑制 ACE2 和 TMPRSS2 的 表达来降低或阻断 COVID-19 进入宿主细胞， 从而在源头上阻断新冠 感染可能性。

②激活 Nrf2 通路抑制炎症因子产生，下调巨噬细胞中的 iNOS 抑制细 胞因子风暴的发生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。新冠肺炎 患者的一个共同点是氧化还原内稳态转化为了氧化应激，即活性氧 (ROS)的积累；新冠病毒结合 ACE2，而 ACE2 下调增强 AT1R 轴并产 生氧化应激；而 Nrf2 信号的上调能够抑制白细胞介素-6 (IL-6)、促炎 细胞因子、以及趋化因子的过度产生；

同时，Nrf2 也抑制了涉及氧化 应激的核因子κB (NFĸB)的激活；激活 Nrf2 可抑制新冠肺炎感染中后 期多种炎症因子的产生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。另一 方面，新冠患者感染严重程度与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)介导的细 胞风暴密切相关。普克鲁胺能下调巨噬细胞极化/活化标记物—诱导型 一氧化氮合酶(iNOS)，这表明普克鲁胺能抑制新冠患者 M1 型巨噬细 胞介导的细胞因子风暴的产生，从而降低新冠患者的严重程度。

目前，普克鲁胺正在分别进行针对轻症患者和重症住院患者的国际多中心 注册临床。其中针对轻中症的国际多中心注册临床有两项，分别是：

①美国患者为主的轻中症临床（NCT04870606），这项临床试验在美 国，南美（包括巴西），欧洲，印度等地开展，试验计划纳入 668 名轻 中症非住院的男性患者和女性患者，主要临床终点设臵为住院率，以 美国患者为主。

②中国参与的轻中症临床（NCT04869228），这项临床试验在中国， 南美（包括巴西），东南亚等地开展，试验计划纳入 724 名轻中症的男 性患者，由于中国等地轻中症均采用住院隔离治疗，这项研究设臵了 吸氧率作为主要临床终点。2022 年 2 月，这项临床在中国成了首例入 组，另外在巴西、菲律宾、马来西亚等国已经入组近 200 例患者。

2021 年 12 月 27 日，开拓药业宣布普克鲁胺治疗轻症新冠患者的美国 III 期临床中期数据没有达到显著性。

2022 年 4 月 6 日，开拓药业发布公告，公布其新冠口服药普克鲁胺治疗新 冠轻中症的全球多中心三期临床关键数据结果。数据显示，普克鲁胺有效 降低新冠患者（主要受 Delta 和 Omicron 变异株感染）的住院/死亡率：

①在所有服药至少 1 天的受试者中(N=730)，对照组及普克鲁胺组的住 院事件数分别为 8 例（含一例死亡）及 4 例（无死亡），相应保护率为 50%（所有受试者均因新冠住院）；  ②在服药大于 1 天的受试者中（N=721），对照组及普克鲁胺组的住院 事件数分别为 7 例（含一例死亡）及 2 例（无死亡），相应保护率为 71%；

③在完成服药大于 7天的受试者中(N=693)，对照组及普克鲁胺组住院 事件数分别为 6 例（含一例死亡）及 0 例（p﹤0.02），相应保护率为 100%。

④针对高风险患者亚组，年龄≥50 岁并伴有肥胖、年龄≥60 岁受试者 （无论有无基础疾病）、年龄≥60 岁且伴有至少一个基础疾病（例如 肥胖、糖尿病、高血压等）的受试者，普克鲁胺可显著降低住院/死亡 （p﹤0.02），相应保护率为 100%；普克鲁胺组无住院或死亡。

此外，相对于对照组，普克鲁胺治疗组从给药第 3 天到第 28 天，可显著持 续降低新冠病毒载量（第 3 天及第 28 天，p﹤0.01）。普克鲁胺组较对照组 可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状如发热、气短、咳嗽，且改善持续 优于对照组到至少第 28 天。

目前，开拓药业正在进行这项临床的详细数据分析，预计将于 2022 年 Q2 提交上市申请。

我们认为，普克鲁胺中期数据及部分 topline 数据未达显著性的影响因素可 能包括以下几点：

试验人群：选择了全人群，没有筛选高风险人群，导致整体住院率低 于预期，中期样本量的住院事件数低于预期，无法达到统计学显著性。

疫苗影响：随着疫苗接种率提高，尤其是美国获批的两种 mRNA 疫苗 对重症的保护率较高。

感染人群变化：在此前显示出显著疗效的巴西 IIT 临床试验中，患者平 均年龄是 55 岁，而本次美国临床入组患者的平均年龄为 38 岁。

入组美国患者较多：该试验原本计划美国入组 30%患者，其他国家入 组 70%患者，实际随着疫情发展，728 例患者中 720 例来自美国。

8. 其他早期研发阶段的候选药物

先声药业 SIM0417：2021 年 11 月 17 日，先声药业从中国科学院上海药 物研究所引进的新冠口服药物 SIM0417（SSD8432）。SIM0417 是一款 3CL 蛋白酶抑制剂， 2022年 3 月 30 日，SIM0417 获得临床试验许可，成 为第一个进入临床阶段的国产 3CL 新冠口服药。2022 年 4 月 10 日， SIM0417 的 I期临床完成首例入组，预计 5 月底完成所有受试者入组。

歌礼制药 ASC10 和 ASC11：

ASC10 是歌礼自主研发 RdRp 靶点新冠口服药。与 Molnupiravir 相比， ASC10 在 Caco-2 细胞中的渗透性是 Molnupiravir 的 3.2 倍。由于渗 透性增加，ASC10 在猴子中的口服生物利用度是 Molnupiravir 的 2.3 倍。歌礼计划于 2022 年上半年向中国、美国等国家提交临床试验申请。

ASC11 是歌礼自主研发的 3CL 靶点的新冠口服药，抗新冠病毒细胞实 验显示，ASC11 的抗病毒活性（EC90）为奈玛特韦的 31 倍（155/5）， S-217622 的 120 倍（600/5），PBI-0451 的 16 倍（78/5）以及 EDP235 的 7 倍（33/5）。歌礼计划于 2022 年下半年向中国、美国等国家 提交临床试验申请。（报告来源：未来智库）

云顶新耀 EDDC-2214：2022 年 1 月 14 日，云顶新耀与新加坡公共研发 机构 A*CCELERATE 达成合作协议，引进其新冠口服药 EDDC-2214。 EDDC-2214 为一款 3CL 蛋白酶抑制剂，与其他同类新冠口服药相比，具 有更好的体外活性和临床前口服生物利用度，EDDC-2214 有望 2022 年进 入临床。

广生堂 GST-HG171：2021 年 12 月 24 日，广生堂药业控股子公司福建广 生中霖生物科技有限公司与药明康德合作，开发 3CL 蛋白酶抑制剂候选药 物，目前该药物尚处于临床前研发阶段。

众生 药业 RAY003/004 ：众生药业子公司众生睿创的新冠候选药物 RAY003、RAY004 目前处于临床前阶段。

4. 中重症患者治疗药物更新

中重症小分子药物竞争格局相对温和

针对新冠重症住院患者，目前有 2 款小分子药物在美国获批上市，分别是 吉利德的瑞德西韦注射液，和礼来的巴瑞替尼。君实生物的 VV116 和开拓 药业的普克鲁胺分别在乌兹别克斯坦和乌拉圭获得批准，并正在开展国际 多中心 3 期注册临床。国外 Veru 公司的微管蛋白抑制剂 Sabizalulin 与 2022 年 4 月披露了 3 期临床的中期数据，预计即将提交上市申请；真实生 物的阿兹夫定在巴西和俄罗斯进行针对重症的 3 期临床；前沿生物的 FB2001 近期获得了国际多中心 2/3 期临床批件。

整体来看，中重症的小分子药物竞争格局相对温和，尤其是国内的竞争格 局，目前仅查询到开拓药业的普克鲁胺和前沿生物的 FB2001 在国内开展 中重症的临床试验。

重点药物详情梳理

1. 吉利德：瑞德西韦

瑞德西韦是吉利德开发的针对 RdRp 靶点的小分子注射药物。针对瑞德西 韦治疗新冠重症患者，多项临床试验在 2020 年上半年疫情暴发初期已经 已经完成。

2020 年 4 月 29 日，美国 NIH 下属的研究机构国家过敏和传染病研究所 （NIAID）表示，瑞德西韦在 NIAID 的一项随机双盲对照试验 ACTT-1 中 显示出了疗效，可以适度加快感染新冠病毒患者的康复速度。该试验共招 募了来自全球多个国家的 1063 名新冠肺炎患者。初步结果表明：瑞德西 韦治疗组的康复时间中位数为 10 天，而安慰剂对照组的康复时间中位数为 15 天，瑞德西韦治疗组比安慰剂对照组康复快 31%（p<0.001）。同时， 瑞德西韦治疗组的死亡率是 8.0%，与安慰剂对照组 11.6%的死亡率相比， 没有达到统计学显著性（p=0.059）。

2020 年 4 月 30 日，《柳叶刀》发表了瑞德西韦在中国武汉的临床试验结果。 这是一项针对新冠肺炎重症患者的随机、双盲、安慰剂对照多中心试验， 在 2020 年 2 月 6 日至 3 月 12 日之间在湖北的 10 家医院开展，试验共入 组了了 237 名患者，接受瑞德西韦或安慰剂治疗 10 天。试验结果显示， 瑞德西韦组的中位临床改善时间为 21 天，对照组的中位临床改善时间为 23 天，无显著性差异。两在第 28 天的死亡率分别为 14%和 13%，也无显 著性差异。

同日，吉利德宣布了开放标签的 SIMPLE-1 试验的 topline 数据。数据显示， 瑞德西韦 5 天治疗和 10 天治疗的临床改善类似，5 天治疗组的中位临床改 善时间为 10 天，10 天治疗组的中位临床改善时间为 11 天。在第 14 天， 达到 2 分以上临床改善的患者比例分别为 64.5%和 53.8%，无显著性差异。

2020 年 6 月 1 日，吉利德公布了开放标签的 SIMPLE-2 试验结果。数据显 示，在第 11 天，瑞德西韦 5 天治疗、瑞德西韦 10 天治疗与标准治疗组的 1 分以上临床改善患者比例分别为 76%、70%、66%，其中 5 天治疗组有 统计学显著性；第 11 天天 2 分以上临床改善患者比例分别为 70%、65%、 61%，没有统计学显著性。

2020 年 5 月 1 日，FDA 批准了瑞德西韦治疗重症患者的 EUA 申请。2020 年 8 月 29 日，FDA 将 EUA 授权扩大到了中度住院患者。2022 年 10 月 22 日，FDA 批准了了瑞德西韦治疗新冠住院患者电脑上是申请，瑞德西韦 成为首个正式获批的新冠治疗药物。2022 年 4 月，FDA 进一步扩大瑞德 西韦用于儿童新冠患者的治疗。

2. 礼来：巴瑞替尼

巴瑞替尼是礼来研发的针对 JAK 靶点的免疫调节药物，2018 年首次获得 FDA 的上市批准，用于治疗类风湿关节炎。

针对新冠住院患者，巴瑞替尼分别开展了一项与瑞德西韦联用的 ACTT-2 试验，和一项巴瑞替尼单药的临床试验。

ACTT-2 是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在 2020 年 5 月至 7 月期间，在美国、新加坡、韩国、日本、墨西哥、西班牙、英国、丹麦招 募了 1033 例新冠住院患者，分别使用巴瑞替尼+瑞德西韦或者安慰剂+瑞 德西韦治疗。试验结果显示，巴瑞替尼组患者中位恢复时间为 7 天，对照 组的中位恢复时间为 8 天（p=0.03）；第 15 天临床装填改善的几率（odds ratio）增加了 30%。其中，入院时接受高流量氧气或无创通气的患者，巴 瑞替尼组的回复时间为 10 天，对照组的恢复时间为 18 天。第 28 天死亡 率分别为 5.1%和 7.8%。

基于此项数据，2020 年 11 月，巴瑞替尼联合瑞德西韦获得 FDA 的 EUA 批准，用于治疗疑似或确诊的、需要补充氧气、有创机械通气或体外膜氧 合(ECMO)的新冠住院患者。

COV-BARRIER 试验是一项巴瑞替尼单药治疗新冠住院患者的随机、双盲、 安慰剂对照、3 期临床试验。这项试验在 2020 年 6 月至 2021 年 1 月进行， 纳入了亚洲、欧洲、北美、南美的 12 个国家的 1525 例住院患者。患者在 接受瑞德西韦等标准治疗的基础上，接受巴瑞替尼或安慰剂治疗，持续 14 天。复合主要终点是第 28 天进展到高流量氧疗、无创通气、有创机械通气 或死亡的比例。试验结果显示，第 28 天进展到复合终点患者的比例分别为 27.8%和 30.5%，没有显著性差异。但死亡率的关键次要终点数据显示， 第 28 天，巴瑞替尼组的全因死亡率为 8%，对照组的全因死亡率为 13%， 巴瑞替尼降低了 38.2%的（p=0.0018）;第 60 天，巴瑞替尼组的全因死亡 率为 10%，安慰剂组为 15%（p=0.0050）。

2021 年 8 月，礼来公布了 COV-BARRIER 的探索性队列临床数据，这项 探索性研究纳入了 101 里需要机械通气或 ECMO 的危重型住院患者，患者 在标准疗法的基础上接受巴瑞替尼或安慰剂的治疗，试验结果显示，与安 慰剂相比，巴瑞替尼显著降低了 28 天的全因死亡率，巴瑞替尼组和万危机 组的全因死亡率分别为 39%和 58%，巴瑞替尼相对降低 46%的全因死亡 率（p=0.03）。第 60 天，巴瑞替尼组的全因死亡率为 45%，安慰剂组为 62%，巴瑞替尼显著降低了 44%的相对死亡率（p=0.027）。

基于 COV-BARRIER 试验，2021 年 7 月 28 日，FDA 批准了巴瑞替尼单药 用于治疗 2 岁以上需要补充氧气/机械通气/ECMO 的新冠住院患者的 EUA。

3. 君实生物/旺山旺水：VV116

如前文介绍，VV116 是一种 RdRp 抑制剂，结构与瑞德西韦类似，但在瑞 德西韦的基础上改善了口服生物利用度，可以口服给药。

2021 年，VV116 在乌兹别克斯坦完成了一项在中、重度 COVID-19 受试 者中进行的随机、开放、对照 II 期临床试验，研究结果显示：与对照组相 比，VV116 组可以更好地改善患者的临床症状，提高患者的 SARS-CoV-2 清除率，并显著降低进展为危重型及死亡的风险。基于该试验的积极结果， 2021 年 12 月，VV116 在乌兹别克斯坦首先获得了 EUA 批准，并于 2022年 3 月获得正式批准，用于中重度 新冠患者的治疗。

针对新冠重症患者，君实生物与旺山旺水正在开展一项评价 VV116 对比标 准治疗的有效性和安全性的 III期临床，并已于 2022 年 3 月完成首例患者 入组及给药。预计 2022 年 Q2 至 Q3 会有临床数据读出

4. 开拓药业：普克鲁胺

如前文介绍，普克鲁胺是开拓药业研发的雄激素受体（AR）拮抗剂。

在巴西开展的针对住院患者的研究者发起临床中，普克鲁胺降低了 78%的 死亡风险。针对住院患者的巴西临床试验一共招募了 645 例住院患者，包 括男性患者和女性患者，患者 1:1 随机进入普克鲁胺治疗组或安慰剂对照 组。在第 14 天，普克鲁胺治疗组的康复出院率比安慰剂对照组增加了 128%；在第 28 天，普克鲁胺治疗组的住院患者死亡风险比安慰剂对照组 降低了 78%，住院至康复时间缩短了 5 天。在安全性方面，普克鲁胺治疗 组的患者发生胃肠道副作用的比例更高，而在肾衰竭和肝损伤方面的发生 率低于安慰剂组，但是没有显著区别。

基于巴西临床数据，2021 年 7 月，普克鲁胺获得巴拉圭的 EUA 批准，用 于新冠住院患者的治疗。 目前，普克鲁胺治疗新冠重症患者的全球多中心注册临床正在进行中。

5. Veru：Sabizabulin

Sabizabulin 是一种口服小分子药物，是 first-in-class 的α/β微管蛋白抑制 剂，具有抗病毒和抗炎特性。

2022 年 4 月 11 日，Veru 公司公布了 Sabizabulin 的 III 期临床中期结果。 针对中重度、急性呼吸窘迫综合症（ARDS）和死亡风险高的新冠住院患 者，Sabizabulin 治疗可导致死亡率相对降低 55% (p=0.0029)，其中，安慰剂组(n=52)的死亡率为 45%，而 Sabizabulin 治疗组(n=98)的死亡率为 20%。

在此前开展的随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验中，共纳入 40 名 ARDS 风险高的新冠住院患者，受试者接受 Sabizabulin 或安慰剂治疗 21 天。2 期数据显示，Sabizabulin 可以降低 82%的死亡率（p=0.0442），并 减少 73%的 ICU 天数（治疗组平均 2.6 天，对照组平均 9.6 天， p=0.0261），减少 78%的机械通气天数（治疗组平均 1.2 天，对照组平均 5.1 天，p=0.1437）。同时，2 期临床显示 Sabizabulin 的安全性和耐受性 良好。

6. 真实生物：阿兹夫定

如前文介绍，真实生物的阿兹夫定是 2021 年 7 月在中国获批上市的抗 HIV 创新药，同样可以抑制新冠病毒 RNA 复制。

目前真实生物已在巴西和俄罗斯开展阿兹夫定治疗中重度新冠住院患者的 III期临床试验，预计即将有数据读出。

7. 前沿生物：FB2001

前沿生物的 FB2001 是靶向 3CL 的小分子注射剂，体外试验显示， FB2001 对主要流行变异株 alpha、beta、delta、omicron 均具有广谱抑制 活性。此前，FB2001 已经在中国和美国开展了 I 期临床试验，初步数据显 示，注射用 FB2001 重复给药可维持预测有效的抗病毒药物浓度（无需联 用利托那韦等药代动力学增强剂），且安全性耐受性良好。

2022 年 4 月 27 日，前沿生物发布公告， FB2001 获 CDE 批准开展 II/III 期国际多中心注册临床试验，这项 II/III 期临床试验为针对新冠住院患者的 国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键性临床试验。

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