新冠病毒疫苗专题报告：mRNA疫苗究竟是“何方神圣”？

什么是 mRNA 疫苗？

mRNA 疫苗的组成

mRNA 又称为信使 RNA，在遗传过程中充当 DNA 与蛋白质之间的桥梁。 顾名思义，mRNA 疫苗就是以病原体抗原蛋白对应的 mRNA 结构为基 础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后能刺激细胞产生 抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗产品。

mRNA 疫苗的发现始于 20 世纪 90 年代，美国科学家 Jon Wolff 团队将 体外合成的 mRNA 经肌肉注射至小鼠骨骼肌内，发现在骨骼肌细胞内有 特定表达的蛋白生成，产生免疫反应。之后，mRNA 相关诊疗方式开始 研究应用。起初，mRNA 因其高免疫原性、低稳定性和生产制备的局限 性受到限制。近年来随着 mRNA 合成、化学修饰和递送技术的发展， mRNA 的稳定性和翻译效率大幅提高，免疫原性逐步可控，在肿瘤免疫 治疗领域和突发传染病领域显示出巨大的商业价值。

mRNA 疫苗是如何发挥作用的？

mRNA 疫苗是通过以下步骤发挥免疫作用：

（1）基于已获得的病原体抗原序列制备出对应的 mRNA，通过各种脂 质体递送载体包裹 mRNA；

（2）将其注射至人体；

（3）mRNA 在细胞内释放表达抗原蛋白，人体的免疫系统会识别这些 特异性抗原，刺激人体产生免疫反应。

mRNA 疫苗技术的优势在哪里？

疫苗研发的技术路线有哪些？

传统的灭活和减毒疫苗：优点是免疫力持久、产量相对较高，但研发速 度慢、筛选难度高，针对新型传染病抗原体存在未知的不良反应以及高 风险。

重组蛋白疫苗（基因工程亚单位疫苗的一种）：是将可以表达病毒表面 抗原的基因序列通过基因工程方式转入原核生物等表达系统中，在其表 达抗原蛋白后进行提取纯化进而用于接种。优点在于生产工艺非常成熟，安全性和稳定性都很好；缺点是免疫原性相对较弱、需要添加佐剂，且 生产工艺较为复杂。重组蛋白疫苗是目前最为常用的疫苗开发技术，多 个疫苗大品种是采用这个技术路线进行开发。

病毒载体疫苗（基因工程活载体疫苗）：利用非致病性微生物搭载编码 抗原蛋白的基因序列，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原 并引起机体的特异性免疫反应。病毒载体疫苗具有相关的突发传染病疫 苗的成功经验，目前的代表性品种是埃博拉病毒疫苗。

核酸疫苗（包括 DNA 疫苗、mRNA 疫苗）： 将编码抗原蛋白的基因序列 与相关载体组合，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原蛋白 并引起机体的特异性免疫反应。DNA 疫苗和 mRNA 疫苗在递送方式相 对简单，且不会因为载体而引发机体免疫反应。但目前尚无用于人体的 疫苗产品获批上市，因此对于该类疫苗的认知尚不够充分。

mRNA 疫苗的优势和特点？

相比于第一二代疫苗，mRNA 疫苗具有研发周期短（3-5 年）、相对安全 性、免疫应答时间长、生产周期短（40 天）等优势。《mRNA 疫苗的开 发及临床研究进展》等文献认为，mRNA 疫苗保持了 DNA 疫苗能够表 达胞内抗原的优点，同时克服了其免疫原性低、可能产生抗载体的非特 异性免疫的缺点，且没有整合到宿主 DNA 的风险。但同时，mRNA 疫 苗的应用需要解决其稳定性较差、容易被降解的问题。

mRNA 疫苗的生产流程和关键技术点是什么？

mRNA 疫苗的生产流程

mRNA 疫苗的生产流程包括 mRNA 的合成修饰、递送和放大生产三个 部分。其中，最核心的开发难点和关键技术点在于合成修饰（提高 mRNA 分子的稳定性，防降解）和递送系统（提高进入人体细胞的效率，使得 产生抗原刺激人体产生免疫反应） 。

mRNA 的合成修饰——提高稳定性

（1）利用基因工程制备出用于转录的质粒 DNA，以编码特定 mRNA 序列，关系到 mRNA 的稳定性。一般质粒 DNA 的分子结构包括 5’帽子结构（Cap） ，5’非翻译区（UTR），信号肽区（SP），编码病原体抗原蛋 白的开放阅读框(ORF)、里面包括抗原目的基因 DNA（GOI）的配对序 列，3’非翻译区（UTR）和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴结构。其中 5’帽子结 构和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴结构用以增强 mRNA 疫苗的稳定性，使其 可以在在 5-25℃中暴露数周至 36 个月仍能保持其全部生物活性。通过 修饰 5’非翻译区和 3’非翻译区结构可以增强 mRNA 疫苗的半衰期，延长 疫苗的作用时间。

（2）以 DNA 为模板转录 RNA，获得初始的 mRNA 分子。

（3）将帽子结构（Cap）添加至 mRNA 的 5’端完成 mRNA 的合成，提 高 mRNA 的稳定性；

（4）将合成的 mRNA 放入色谱柱中进行纯化，除去杂质。

mRNA 的递送——提高免疫效果

（1）利用载体递送：早期 mRNA 疫苗主要利用病毒作为载体进行递送， 但由于病毒本身也会刺激人体产生免疫反应，可能会限制其运载能力。 近年来非病毒载体如脂质体纳米颗粒（LNPs）、树状大分子、无机纳米 粒子、阳离子细胞穿膜肽等应用广泛。其中，脂质体纳米颗粒（LNPs） 具有独特的优势：1）为球形囊泡，可将 mRNA 包裹在内，防止核酸酶 的水解。2）结构类似于细胞膜的脂质双分子层，易与细胞融合，转染效 率高。3）载样量大，可递送各种大小片段的 mRNA。4）不具有生物特 性，不产生免疫反应。因此，脂质体递送是目前最常用的 mRNA 疫苗 递送手段。

（2）原位注射：是直接将裸露的 mRNA 注射在皮下、淋巴结、瘤内等 部位。

（3）物理递送：除了以上两种方法，还有使用物理方法使得 mRNA 穿 透细胞膜，比如电基因枪、电穿孔法等。

mRNA 疫苗主要应用在哪些领域？

抗肿瘤 mRNA 疫苗

抗肿瘤 mRNA疫苗根据作用机理一般分为两类，基于树突状细胞（DC） 给药的 mRNA 疫苗和直接注射的 mRNA 疫苗。（1）DC 疫苗：通过体 外转录后的 mRNA 转染至 DC 后，在细胞质中翻译形成抗原，和 DC 细胞作用激活 DC 细胞。将已激活的 DC 细胞注入人体，激发体内免疫 系统应答，达到杀死肿瘤细胞的目的。 （2）直接注射的 mRNA 疫苗：以 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作为佐剂，将编码相关抗原 的 mRNA 皮下注射入患者体内，从而刺激机体产生抗原抗体，抑制癌细 胞的增长。

目前临床上抗肿瘤 mRNA 疫苗主要有 Moderna Therapeutics、 BioNTech SE 及 CureVac AG 三家企业在研，其中 Moderna 的针对实 体瘤的 mRNA-4157 与 BioNTech 的针对转移性黑色素瘤的 BNT122 进 展最快，均已开展临床Ⅱ期试验。

传染病 mRNA 疫苗

针对传染性病原体开发预防性疫苗是控制和阻止流行病大规模爆发的关 键。传统的疫苗通常建立在整个病毒株的基础之上，包括减毒疫苗、灭 活疫苗，也有基于病毒蛋白亚单位的重组蛋白疫苗。虽然这些传统疫苗 在许多疾病的预防上起到了重要作用，但是面对急性暴发的传染病，例 如此次的新型冠状病毒，传统疫苗的研发和生产周期太长，难以满足控 制疫情的需要，因此我们需要更加有效、更加通用的疫苗开发平台，而mRNA 疫苗就是破局的一个潜在方案。mRNA 疫苗能够靶定病毒的保守 区域，直接在细胞中表达产生特定抗原，激活机体的免疫应答产生抗体， 从而达到预防传染性疾病的目的。

目前开发的传染病 mRNA 疫苗主要针对流感、呼吸道合胞病毒 RSV、 HIV 等，其中进度最快的为 Moderna 针对巨细胞病毒的 mRNA-1647， 处于临床Ⅱ期。此外，针对 2019 年新冠病毒也开发了相关疫苗。

针对罕见病的 mRNA 疫苗

除肿瘤和传染性病外，mRNA 疫苗同样应用于罕见病治疗领域，如 Moderna 公司用于治疗甲基丙二酸血症（MMA）的 mRNA-3704 和治疗 丙酸血症（propionic acidemia，PA）的 mRNA-3927 等。

mRNA-3927 项目：丙酸血症是一种罕见的遗传性代谢紊乱，由线粒体 酶丙酰辅酶 A 羧化酶（PCC）缺陷所致，患者呈现包括肌肉张力弱、喂 养不良、呕吐以及更严重的心脏异常，癫痫和昏迷等症状。重症患者唯 一有效的治疗方法是肝脏移植。由于 PCC 酶的复杂性需要线粒体定位， 目前还没有批准可治疗丙酸血症的根治性疗法。mRNA-3927 通过编码 线粒体酶丙酰辅酶 A 羧化酶的α和β亚基，经由脂质纳米颗粒递送进患 者体内，尝试使机体恢复 PCC 酶表达功能。该产品计划在美国和欧洲 启动一项开放标签、多中心、剂量递增Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

mRNA 疫苗的临床安全性如何？

部分产品已公布临床Ⅰ期数据，显示良好的耐受性和安全性

CureVac 公司的 mRNA 肿瘤疫苗 BI1361849(CV9202) I (b)期数据：在 入组的 26 位患者中仅有 4 位患者（15.4%）出现了≥3 级不良反应事件 (AEs)，其中两例为疲劳症状，一例吞咽困难，一例出现发热症状。达到 预先设定患者的≥3 级不良反应事件率≤30%的主要终点，且没有患者出 现免疫细胞因子风暴或死亡等临床紧急不良反应事件(TEAEs)。试验达到主要终点。

Moderna 公司的针对 H10N8 流感的 mRNA 疫苗临床Ⅰ期数据：201 位 受试者中有 124 位(61.7%)出现了上呼吸道感染，背痛，咽炎和口痛等 轻微不良反应，没有严重不良反应事件(SAEs)发生。试验达到主要终点。

Moderna 公司的针对 H7N9 流感的 mRNA 疫苗（mRNA-1851）临床Ⅰ 期数据：156 位受试者中仅有 4 例严重的不良反应事件发生(SAEs)。两 例丙氨酸转氨酶升高，一例天冬氨酸转氨酶升高，一例出现血小板数目 减少。但这些指标异常的受试者均没有表现出症状，无需干预便恢复正 常了。试验达到主要终点。

mRNA 疫苗国内外主要企业有哪些？

Moderna Therapeutics：行业先行者，获批首个新冠病毒 mRNA 疫苗临床

Moderna 公司创立于 2010 年，创始人团队来自哈佛，被称为 mRNA 药 物开发的先行者。公司专注于 mRNA 药物研发，涵盖传染病，肿瘤，心 血管疾病和罕见遗传疾病等领域。自 2014 年开启第一个项目以来， Moderna 和默克、阿斯利康、Vertex 等战略合作伙伴推进 24 项研发项 目，其中 12 项已进入临床研究，进度最快的为针对实体瘤的治疗性肿 瘤疫苗 mRNA-4157 与针对巨细胞病毒的预防性疫苗 mRNA-1647，处 于临床Ⅱ期。

目前针对新型冠状病毒的mRNA疫苗研发进度最快的便是Moderna公 司开发的 mRNA-1273，针对新型冠状病毒表面刺突蛋白（S 蛋白） 。3 月 11 日获批进入临床Ⅰ期（NCT04283461）。 此临床试验旨在评估 3 种剂量的 mRNA-1273 疫苗接种对健康成人的安全性和免疫原性，以 28 天的时间间隔接种两次。参考目前公布的临床试验方案，预计有望在 2020 年 6 月完成全部受试者接种，2021 年 6 月完成整体临床试验。

BioNTech：4 大免疫疗法平台，进度最快的产品已进入临床Ⅱ期

BioNTech SE 成立于 2008 年，结合了免疫学、尖端治疗平台以及各种 患者分析和生物信息学工具，开发针对癌症以及其他疾病的个体化免疫 疗法。BioNTech 拥有四大技术平台，mRNA 疗法平台、细胞和基因治 疗平台、蛋白质疗法平台和小分子治疗平台，涵盖肿瘤、传染病和罕见 疾病等治疗领域。临床管线主要集中在 mRNA 肿瘤治疗方面，其中与 Genentech 公司联合开发的个体化 mRNA 肿瘤疫苗 iNeST（BNT122） 和免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑素瘤进展最快，处于临床Ⅱ期。

 在新型冠状病毒 mRNA 疫苗研发方面，BioNTech 新冠病毒候选疫苗 BNT162 已与辉瑞、复星医药分别达成开发合作协议。临床试验预计有 望在 4 月下旬启动。

CureVac AG：老牌 mRNA 疫苗研发企业，3 个产品进入临床Ⅰ期

CureVac 成立于 2000 年，是最早利用 mRNA 进行疾病预防和治疗的生 物制药公司。公司拥有 4 种 RNA 技术平台：RNActive、RNArt、 RNAntibody 和 RNAdjuvant，专注于开发针对肿瘤、罕见病和传染性疾 病的疗法 mRNA 疗法。2017 年 10 月，礼来与 CureVac 签署 18 亿美金 的合作协议，开发新型 mRNA 癌症疫苗。目前公司针对黑色素瘤等的肿 瘤疫苗 CV8102、针对非小细胞肺癌的肿瘤疫苗 CV9202 和针对狂犬病 病毒的预防性疫苗 CV7202 均已进入临床Ⅰ期。

CureVac 的新冠病毒疫苗处于临床前研发阶段，预计到 2020 年 6-7 月 申报进入临床试验。

国内 mRNA 疫苗领先企业——斯微（上海）生物科技有限公司

斯微生物 2016 年 5 月在上海成立，是国内领先的 mRNA 药物研发创新 型企业，专注于利用自主知识产权的脂质多聚物纳米载体技术平台 （LPP/mRNA®）进行创新 mRNA 药物的研究和开发，治疗领域包括癌 症、传染病、蛋白缺陷类疾病和遗传病等治疗领域。2020 年 2 月 5 日， 君实生物公告出资1000万元参与斯微生物的A+轮融资并获得其2.86% 的股权。

公司与同济大学附属东方医院转化医学平台合作，快速推动新型冠状病 毒 mRNA 疫苗研发，目前处在临床前研发中。

投资建议

刚需行业，2020 年国产大品种进入放量期

疫苗是抗击传染性疾病的有利武器，随着近年来疫苗开发技术的进步、 企业产品积累的深入针对新型传染病的疫苗研发有望逐步加速，从病原 体发现到候选疫苗进入临床试验的周期不断缩短。如果新冠病毒疫苗能 够成功研发并顺利实现产业化，将为民众提供新型冠状病毒免疫选择， 同时为国家疾病预防控制贡献力量，建议关注相关企业复星医药、智飞 生物、康泰生物、康希诺生物-B 等。

长期来看，2020 年起重磅爆款国产 13 价肺炎疫苗、2 价 HPV 疫苗逐步 上市，疫苗认知度持续提升，推动行业继续保持较快增长，推荐智飞生 物、康泰生物、华兰生物等。

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（报告来源：中泰证券）

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