2026年产业深度：延续心血管优势，核酸药物递送加速破局

靶向 Lp（a）的新兴疗法：降低心血管风险的前沿进展

摘要： Lp(a)是一种由遗传决定的脂蛋白颗粒，由 apoB-100 通过二硫键与 apo(a)共价连接 而成。Lp(a)颗粒富含氧化磷脂（OxPLs），与低密度脂蛋白（LDL）相比，具有更 强的致动脉粥样硬化和促炎特性。遗传和流行病学证据表明，Lp(a)水平升高与动 脉粥样硬化性心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄独立相关。然而，目前尚未有专 门降低 Lp(a)或被证实可减少心血管事件的药物疗法获批。ASO（如 pelacarsen）、 siRNA（如 olpasiran、lepodisiran 和 zerlasiran）以及口服小分子 Lp(a)抑制剂（如 muvalaplin）已显示出能显著降低循环中 Lp(a)浓度，通常降幅达 80%-90%，部分 研究中的降幅接近或实现了近乎完全抑制。当前的遗传和模型证据表明，要获得 显著的心血管益处，Lp(a)水平至少需绝对降低 50mg/dL。目前正在进行大规模结 局试验，以评估这些新兴疗法对心血管和瓣膜结局的影响。早期研究结果显示， 它们对氧化磷脂和血管炎症具有有益作用，表明其具有更广泛的抗动脉粥样硬化 潜力。随着这些药物逐步走向临床应用，常规的 Lp(a)检测和风险分层将对个性化 心血管预防变得日益重要。本综述总结了 Lp(a)的分子生物学特征，强调了现有疗 法的局限性，并探讨了新兴的基于 RNA 和小分子的治疗方法，这些方法有望重新 定义残余心血管风险的管理。

（1）Lp(a)的结构与生物化学特性

Lp(a)是一种类似 LDL 的颗粒，由 apoB-100 通过二硫键与 apo(a)共价连接而成。 apo(a)与纤溶酶原具有结构同源性，但缺乏多个功能结构域。apo(a)成分包含 10 种 不同的 kringleIV 亚型（KIV-1 至 KIV-10）、一个 kringleV 结构域和一个无活性的 类蛋白酶结构域。KIV-2 结构域存在显著的拷贝数变异，这对 apo(a)的分子大小和 循环中 Lp(a)水平均有重要影响。apo(a)亚型的大小反映了 KIV-2 的拷贝数，且与 血浆 Lp(a)浓度呈负相关；KIV-2 重复序列较少的个体产生的 apo(a)亚型更小，分 泌效率更高，导致循环中 Lp(a)水平更高。

（2）Lp(a)在心血管疾病中的致病机制

Lp(a)通过三种主要致病途径成为动脉粥样硬化性心血管疾病的关键介质。首先， Lp(a)具有促血栓形成作用，这主要归因于 apo(a)与纤溶酶原的结构同源性，这种 同源性会干扰纤溶过程并促进血栓形成。其次，Lp(a)具有致动脉粥样硬化性，其 类似 LDL 的部分有助于胆固醇在动脉内膜沉积。第三，Lp(a)的类似 LDL 部分和 apo(a)的 kringleV 结构域均携带 OxPLs，是血浆中 OxPLs 的主要载体。这些氧化 脂质会引发血管炎症、促进单核细胞募集、加速动脉粥样硬化形成，并导致斑块 不稳定。以摩尔计，Lp(a)的致动脉粥样硬化效力约为 LDL 的 5-6 倍，这主要得益 于其富含 OxPLs 以及显著的促炎潜力。

（3）Lp(a)升高患者的临床管理

Lp(a)升高的管理需要综合方法，包括精确的心血管风险评估、生活方式优化以及 对可改变风险因素的积极控制。在一级预防中，Lp(a)检测可作为传统 ASCVD 风 险评估的辅助手段，尤其是对于有早发 ASCVD 家族史或 CAC 评分升高的个体。 尽管目前 Lp(a)被视为风险增强标志物，但随着正在进行的 Lp(a)降低药物试验公 布结果，预计它将成为一个治疗靶点。对于已确诊 ASCVD 的患者，Lp(a)升高凸 显了在二级预防中积极降低残余风险的必要性。迄今为止，尚未有专门获批用于 降低 Lp(a)浓度的药物。现有降脂疗法对 Lp(a)的影响各不相同，且总体上不足以 显著降低与 Lp(a)相关的心血管风险。

（4）新兴的 Lp(a)降低疗法

针对 Lp(a)的新兴疗法通过三种主要作用机制发挥作用。 反义寡核苷酸（ASO），如 pelacarsen，由单链核苷酸与 N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc）偶联而成，GalNAc 可通过去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）促进 向肝细胞的靶向递送。一旦进入细胞内，这些药物与 LPA 信使 RNA 杂交形 成双链体，招募核糖核酸酶 H（RNaseH），导致信使 RNA 链的选择性切割， 从而抑制 apo(a)蛋白的合成。 小干扰 RNA（siRNA），包括 olpasiran、lepodisiran 和 zerlasiran，遵循互补途 径。这些双链、GalNAc 偶联的分子在细胞内被加工，其中反义链被整合到 RNA 诱导沉默复合体（RISC）中，随后引导其与 LPA 信使 RNA 结合并进行切割 和降解，从而沉默 apo(a)的产生。 除了这些基因沉默策略外，muvalaplin 通过破坏 Lp(a)颗粒组装引入了第三种 机制。作为首个口服小分子 Lp(a)抑制剂，muvalaplin 可阻止 apo(a)与 apo( B) 的结合，从而阻断成熟 Lp(a)复合体的形成。

这些治疗方法已显示出显著的疗效，可使循环中 Lp(a)浓度降低约 80%-90%，部 分方案实现了近乎完全抑制。然而，这些生化指标的降低是否会转化为心血管事 件的显著减少，仍有待大规模结局试验的结果来确定。尽管如此，早期临床研究 报告称，所有类别的这些研究药物均具有良好的安全性。轻度注射部位反应是最 常见的不良事件。仍需要长期使用数据来更明确地了解这些新兴疗法的总体安全 性。

小干扰 RNA（siRNA）疗法治疗高甘油三酯血症和混合性 血脂异常的疗效与安全性：一项最新的系统综述和荟萃分析

背景：高甘油三酯血症和混合性血脂异常是心血管疾病的重要危险因素。即使在 他汀类药物治疗实现低密度脂蛋白胆固醇控制的情况下，患者仍存在显著的残余 心血管风险，这在很大程度上归因于甘油三酯水平升高以及富含甘油三酯的脂蛋 白残粒（包括非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B）的存在。小干扰 RNA（siRNA） 疗法为降脂治疗提供了一种新途径。 方法：本研究对 siRNA 疗法与安慰剂对照治疗高甘油三酯血症或混合性血脂异 常的随机对照试验开展了系统综述和荟萃分析。 结果：共纳入 8 项随机对照试验，涉及 2671 名受试者。8 项研究均对比了 siRNA 疗法与安慰剂对高甘油三酯血症或混合性血脂异常患者血脂水平较基线百分比变 化的影响，所有研究的对照组均采用匹配安慰剂，干预组中 2 项研究 靶向 ANGPTL3，6 项研究靶向 APOC3。

甘油三酯：与安慰剂相比，siRNA 疗法可显著降低甘油三酯（均值差：-52%， 95%置信区间：-57.9%~-46.2%）。亚组分析显示，ANGPTL3 siRNA 可显著降 低甘油三酯水平（均值差：-50.8%，95% 置信区间：-71.5%~-30.1%），靶向 APOC3 的 siRNA 疗法也可显著降低甘油三酯水平（均值差：-53.6%，95% 置信区间：-58.8%~-48.4%）。

非高密度脂蛋白胆固醇：与安慰剂相比，siRNA 疗法可显著降低非高密度脂 蛋白胆固醇（均值差：-21.9%，95%置信区间：-26%~-17.7%）。亚组分析显 示，与安慰剂相比，靶向 ANGPTL3 的 siRNA 疗法可显著降低非高密度脂 蛋白胆固醇水平（均值差：-28.1%，95% 置信区间：-45.7%~-10.5%），靶向 APOC3 的 siRNA 疗法也可显著降低非高密度脂蛋白胆固醇水平（均值差： -20.5%，95% 置信区间：-23.2%~-17.8%）。

极低密度脂蛋白胆固醇：与安慰剂相比，siRNA 疗法可使极低密度脂蛋白胆 固醇水平显著降低，合并均值差为 - 49.5%（95% 置信区间：-60.1%~-38.9%， I² =72.4%）。亚组分析显示，与安慰剂相比，靶向 ANGPTL3 的 siRNA 疗 法可显著降低极低密度脂蛋白胆固醇水平（均值差：-41%，95% 置信区间： -52.8%~-29.1%），靶向 APOC3 的 siRNA 疗法也可显著降低极低密度脂蛋 白胆固醇水平（均值差：-53.6%，95% 置信区间：-63.2%~-44%）。

载脂蛋白 B：与安慰剂相比，siRNA 疗法可使载脂蛋白 B 水平显著降低，合 并均值差为 - 12.6%（95% 置信区间：-16.4%~-8.8%，I² =50.6%）。亚组分 析显示，与安慰剂相比，靶向 ANGPTL3 的 siRNA 疗法可显著降低载脂蛋 白 B 水平（均值差：-15%，95% 置信区间：-27.6%~-2.3%），靶向 APOC3 的 siRNA 疗法也可显著降低载脂蛋白 B 水平（均值差：-12.1%，95% 置信 区间：-15.9%~-8.2%）。

残粒胆固醇：与安慰剂相比，siRNA 疗法可使残粒胆固醇水平显著降低，合 并均值差为 - 64.8%。亚组分析显示，与安慰剂相比，靶向 ANGPTL3 的 siRNA 疗法可显著降低残粒胆固醇水平（均值差：-105.3%，95% 置信区间： -137.6%~-73%），靶向 APOC3 的 siRNA 疗法也可显著降低残粒胆固醇水平 （均值差：-57.9%，95% 置信区间：-73.4%~-42.3%）。

低密度脂蛋白胆固醇：与安慰剂相比，siRNA 疗法对低密度脂蛋白胆固醇的 降低效果无统计学意义，合并均值差为 - 3.7%。亚组分析显示，与安慰剂相 比，靶向 ANGPTL3 的 siRNA 疗法可显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平（均 值差：-13.2%，95% 置信区间：-20.1%~-6.2%），而靶向 APOC3 的 siRNA 疗法对低密度脂蛋白胆固醇水平无显著影响（均值差：0.6%，95% 置信区间：-5.7%~6.9%）。

高密度脂蛋白胆固醇：与安慰剂相比，siRNA 疗法对高密度脂蛋白胆固醇的 升高效果无统计学意义，合并均值差为 20.6%。亚组分析显示，与安慰剂相 比，靶向 ANGPTL3 的 siRNA 疗法可显著降低高密度脂蛋白胆固醇水平（均 值差：-20.2%，95% 置信区间：-25.4%~-14.9%），而靶向 APOC3 的 siRNA 疗法可显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平（均值差：40.9%，95% 置信区间： 31.6%~50.2%）。 安全性：siRNA 疗法组与安慰剂组的不良事件发生风险无显著差异（相对风险： 1.02，95%置信区间：0.96~1.09）。 结论：siRNA 疗法在降低高甘油三酯血症和混合性血脂异常患者的甘油三酯水平、 改善血脂谱方面疗效显著。靶向 APOC3 的疗法主要降低甘油三酯并升高高密度 脂蛋白胆固醇，而靶向 ANGPTL3 的疗法可实现更广泛的血脂调节，包括显著降 低低密度脂蛋白胆固醇。两种疗法均具有良好的安全性。

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