2025年创新药行业专题报告：IBD治疗领域存在未满足的需求，关注新靶点、新机制

欧美IBD后线患者人群对标PsO和AD

流行病学：欧美CD/UC中重度患者人群对标特应性皮炎及银屑病

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组慢性、复发性、免疫介导的胃肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn′s disease， CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）。常见症状包括腹泻、便血，长期炎症可能累及全身器官。UC病变部位一般仅限于结肠和直肠； CD可影响整个消化道，从口腔到肛门，最常见于末端回肠和结肠。

IBD的流行病学模型可划分为四个阶段，疾病出现（零星出现病例报告）、发病加速（几十年中发病率稳定增加的临界点，患病率仍然很低）、 患病恶化（发病率在此阶段保持稳定，患病率快速上升）和患病平衡（稳定的发病率和患病人口老龄化导致的高死亡率，患病人数的增长速度开 始减缓）。目前，工业化开始较早的欧美发达国家处于患病恶化阶段，新兴工业化国家处于发病加速阶段。

US+EU5：根据Sanofi数据，美国及欧洲5国IBD患者 人群总计~410万人（CD/UC分别~180/~230万人）， 其中适用于后线疗法的中重度患者人群总计~230万人 （CD/UC分别~100/~130万人），患者人群体量对标 AD/特应性皮炎（~280万人）及PsO/银屑病（~240万 人）；

中国：根据北京协和医院的一项研究，2021年中国 IBD患者~16.8万人（含新确诊及往期确诊2021年仍受 到IBD影响的患者），其中新增病例~2.5万例，死亡病 例~5600例，中国IBD发病率低于高社会人口指数地区， 但近年来发病率及患病率逐年上升；预计到2035年， 中国IBD新发病例将增至~4.2万例，死亡病例将达到 ~6600例。

疾病负担：IBD难治愈、易复发，高比例患者需进行外科手术干预

UC：最常发生于青壮年期，发病高峰年龄为20~49岁，男女性别差异不明显（男∶女约为1.0~1.3：1），UC主要累及结肠黏膜，常见临 床表现为持续或反复发作的腹泻（急性发作期>6次/天）、黏液脓血便伴腹痛（~90%的患者出现不同程度的直肠出血）、里急后重和 不同程度的肠外表现，包括皮肤病变（如口腔溃疡、结节性红斑和坏疽性脓皮病）、关节炎（如外周关节炎、脊柱关节炎等）、眼部 炎症（如虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎等）等，并发症包括中毒性巨结肠（因严重炎症和结肠壁损伤而导致的结肠异常扩张）、肠穿孔、 下消化道大出血、肠黏膜上皮瘤变以及癌变。

CD：最常发生于青年期，发病高峰年龄为18~35岁，男性略多于女性（男∶女约为1.5：1），CD可累及胃肠道任何位置，常见于末端回 肠及右结肠，临床表现呈多样化，包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。消化道表现主要有腹泻和腹痛，可有血便；全 身性表现主要有体重减轻、发热、食欲不振、疲劳、贫血等，青少年患者可见生长发育迟缓；肠外表现与UC相似；并发症常见的有瘘 管、腹腔脓肿、肠腔狭窄和肠梗阻、肛周病变（肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂等），较少见的有消化道大出血、肠穿孔，病程长 者可发生癌变。

较高比例患者最终需要进行外科手术干预。随着生物制剂的普及，UC的手术率有所下降，但在病程的前两年仍有约5%~10%的患者因 急性严重并发症（如大出血、穿孔）或药物难以控制而需要进行结肠切除术，长期看10年内累计手术率可达20%~30%；CD患者手术 率较UC更高，CD患者在诊断后1/5/10年内至少需要进行一次肠段切除术的比例为24%/36%/47%，用于治疗狭窄、穿孔或难治性瘘管。

IBD具有典型的复发缓解交替模式。据统计，在接受诱导治疗后的第一年内，UC患者的复发率约为20%~30%，随着疾病持续时间延长， 复发率逐渐累积，67%的UC患者在诊断后10年内至少会出现一次严重复发（需住院治疗）；CD的复发率也较高，约10%~30%的CD 患者在诊断后第一年内会出现临床复发，CD患者手术后肠道复发率更高，无预防性治疗的情况下，术后5年内约50~70%可能出现新发 狭窄或瘘管，需要再次手术或调整药物治疗。

治疗目标：从“临床响应/缓解” 到“内镜/组织学愈合”

在IBD药物治疗发展的早期阶段，治疗药物以传统药物为主，临床缓解被定义为唯一的研究终点；但临床发现，即使是已经实现临床症状缓解的患者，仍存在 不同程度的黏膜损伤，未能愈合的黏膜会导致后续肠腔狭窄、瘘管、脓肿等不良预后的发生。国际炎症性肠病组织（the international organization for the study of IBD，IOIBD）于2025年提出“炎症性肠病治疗目标选择”（selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease，STRIDE）共识，并于 2021年更新STRIDE II共识，进一步将IBD治疗目标细化，分为短期、中期及长期目标，并将CRP正常和FC水平降至可接受的范围作为中期治疗目标，更新 了内镜黏膜愈合的定义。

短期：STRIDE II共识将“临床响应”作为IBD治疗的短期目标，分别对应CD患者PRO2中的腹痛评分及大便次数下降≥50%，UC患者PRO2（患者报告结局2） 中直肠出血评分及大便次数下降≥50%；

中期：包括“临床缓解”和“CRP和FC恢复正常”，分别对应CD患者PRO2中腹痛评分≤1和大便次数≤3，UC患者PRO2中直肠出血评分=0和大便次数评分 =0，此外CRP（C⁃反应蛋白）低于正常值上限，FC（粪钙卫蛋白）介于100~200 μg/g之间；

长期：包括“内镜黏膜愈合”和“无残疾且健康相关的生活质量/QoL恢复正常”，分别对应CD患者SES⁃CD评分<3或溃疡消失，UC患者Mayo内镜评分=0； 此外，由于CD以透壁性炎症为特征，常进展为纤维化和穿透性病变，STRIDE II共识亦提出将透壁愈合（定义为肠壁厚度正常化、彩色多普勒信号≤1、回声 分层正常以及无炎性脂肪）作为CD内镜缓解的辅助目标来代表更深层次的愈合；对于UC，STRIDEII共识亦提出将组织学缓解作为UC内镜缓解的辅助手段来 代表更深层次的愈合。

现有IBD治疗药物存在未满足需求

Integrins：Vedolizumab见效略慢，但长期疗效稳定，安全性良好

整合素（Integrin）是一类细胞黏附分子（cellular adhesion molecule，CAM），由α亚基与β亚基组成异源二聚体跨膜受体，包括α4β1（配体VCAM-1，介导 T细胞与血管内皮细胞黏附）、α4β7（配体MAdCAM-1，介导淋巴细胞特异性向肠道黏膜迁移/黏膜归巢）、αEβ7（配体E-Cadherin，介导T细胞在肠上皮的 驻留）等，通过靶向内皮细胞表面对应的配体，在免疫细胞向炎症部位的迁移过程中起关键作用。

Natalizumab（Tysabri）：由Biogen开发的第1代靶向α4整合素（同时抑制α4β1及α4β7）的人源化IgG4抗体，2004年获批MS（多发性硬化症），2008年获 批用于TNF-α抑制剂治疗失败的2线CD患者。

CD：ENACT-1研究中，对于CDAI=~300并且既往接受过TNF-α抑制剂治疗的患者，诱导期第0/4/8周300 mg IV给药，第10周临床缓解达到37% vs 30% pbo （p=0.12），临床响应达到56% vs 49%（p=0.05）；在ENACT-2研究中，对ENACT-1诱导成功的患者进行300 mg Q4W维持给药，第36周持续缓解达到 44% vs 26% pbo，持续响应达到61% vs 28% pbo；整体诱导治疗效果有限且起效较慢，但在TNF-α抑制剂失败2L人群有一定的维持治疗价值。安全性方面， 由于α4β1不具有肠道选择性，也会影响中枢神经系统的免疫细胞迁移，因此患者JC病毒（一种多瘤病毒科病毒）再激活并引起PML（Progressive Multifocal Leukoencephalopathy，进行性多灶性白质脑病）的风险较高，AGA 2021版指南明确反对Natalizumab用于CD治疗。

Vedolizumab（Entyvio）：由Takeda开发的第2代靶向α4β7的人源化IgG1抗体，肠道选择性阻断α4β7与MAdCAM-1（Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1，黏膜趋向性细胞黏附分子-1，仅表达于肠道）结合，特异性阻止T细胞向肠道黏膜迁移，从而控制肠道炎症，2014年获批UC/CD适应症。

UC：GEMINI-1研究中，在fMS/pMS= ~8.6/~6.1且~50%既往接受过TNF-α抑制剂治疗的UC患者中，诱导期第0/2周300 mg IV给药，第6周临床缓解（fMS≤2 且无单项评分>1）达到17% vs 5% pbo，临床响应（fMS较基线下降至少3分或30%）达到47% vs 26% pbo；维持期采用300 mg Q4/8W IV给药，第52周 Q4/8W组临床缓解达到45%/42% vs 16% pbo，临床响应达到52%/57% vs 24%；与Adalimumab头对头研究中，在fMS=~8.7且~25%既往接受过TNF-α抑制 剂治疗的UC患者中，第0/2/6周接受Vedolizumab 300 mg IV随后Q8W给药或Adalimumab第1/2周分别160/80mg SC随后40mg Q2W给药，第52周临床缓解 31% vs 23%；Vedolizumab在初治及TNF-α失败人群中均有较好的疗效，由于其机理不直接靶向炎症细胞，因此见效略慢，至第6周开始有所应答，长期维持 治疗缓解率及激素停用率均较好，Vedolizumab选择性靶向肠道，对肠外表现（关节炎、皮肤病变等）效果有限；由于机制不直接免疫抑制，Vedolizumab适 合感染高风险或老年患者使用。

JAK：JAK-STAT通路是IBD发病机制中的关键调控中枢

Tofacitinib（Xeljanz）：由Pfizer开发的口服pan-JAK抑制剂，主要靶向JAK3（IC50=1nM），对JAK1/2也有一定的抑制能力（IC50=112/20nM），先后获批 RA（2012）、PsA（2017）、UC（2018）、pJIA（2020）及AS（2021）等适应症。

UC：OCTAVE Induction-1/-2研究，fMS/pMS= ~9.0/~6.4分且使用过至少一种传统疗法（其中50%~60%使用过生物制剂）的中重度UC患者中，诱导期接受 Tofacitinib 10 mg PO BID或安慰剂，第8周临床缓解19%/17% vs 8%/4% pbo，临床响应60%/55% vs 33%/29% pbo，内镜缓解7%/7% vs 2%/2% pbo； OCTAVE Sustain研究，维持期接受Tofacitinib 5/10 mg PO BID或安慰剂，第52周临床缓解34%/41% vs 11% pbo，临床响应52%/62% vs 20% pbo。安全性 方面，整体AE及SAE发生率与安慰剂组相当，但TOF组整体感染及带状疱疹感染、心血管事件、非黑色素皮肤瘤等发生率较安慰剂组更高（FDA boxed warning）。

Upadacitinib（Rinvoq）：由Abbvie开发的口服高选择性JAK1抑制剂（对JAK1~3及TYK2的IC50=43/120/2300/4700nM），先后获批RA（2019）、PsA （2021）、AS（2021）、AD（2021）、UC（2022）、CD（2023）及GCA（2025）等适应症。

MNC药企密集布局下一代IBD治疗药物

TL1A：炎症与纤维化机制双管齐下

TL1A（TNF-like ligand 1A，肿瘤坏死因子样配体1A）是TNF超家族的一员，主要由活化的抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞等）、T细胞及内皮细胞表 达，作用于其受体DR3（Death Receptor 3，在Th1、Th17、Treg及ILC3等T细胞高度表达），显著增强Th1（IFNγ/TNF，促炎、激活巨噬细胞、增强上皮损 伤）、Th17（IL-17A/IL-22，增加黏膜通透性、招募中性粒细胞、肠黏膜持续炎症）、ILC（IL-22/GM-CSF，破坏上皮屏障并加重肠道炎症），抑制Treg， 促进纤维化和肠道狭窄（激活成纤维细胞、肠道平滑肌细胞）及促进血管生成与免疫细胞募集（诱导ICAM-1等表达）。

TYK2：介导Th1和Th17通路，调控IFN-α/β信号

Deucravacitinib（Sotyktu）：由BMS开发的全球首个口服高选择性TYK2变构抑制剂，目前已获批PsO（US/JP 2022，EU 2023）适应症。

UC：Ph2 LATTICE-UC研究，入组中重度UC患者131名（mMS=6.7~6.9分，病程7~8年，~30%患者TNF-α抑制剂失败或不耐受），诱导期接受 Deucravacitinib 6 mg PO BID或安慰剂，第12周临床缓解15% vs 16% pbo，其中biologics naïve患者临床缓解14% vs 26% pbo，biologics经治患者临床缓解 16% vs 0% pbo，内镜响应率在Deucravacitinib、安慰剂及细分亚组中基本相当，研究未达到其预设的主要及次要终点；Ph2 IM011-127（NCT04613518） 研究，入组中重度UC患者34名（对至少1种标准疗法失败或不耐受），诱导期接受Deucravacitinib 12 mg PO BID或安慰剂，第12周临床缓解21% vs 25% pbo，临床响应54% vs 50% pbo，内镜缓解28% vs 0% pbo；研究未达到其预设的主要及次要终点。

CD：Ph2 LATTICE-CD研究，诱导期接受Deucravacitinib 3/6 mg PO BID或安慰剂，第12周临床缓解31%/19% vs 28% pbo，内镜响应23%/17% vs 8% pbo， 临床响应49%/39% vs 38% pbo。

Zasocitinib（TAK-279/NDI-034858）：最初由Nimbus Therapeutics开发的口服高选择性TYK2抑制剂（对TYK2-JH2及JAK1-JH2的KD=0.0034/5000nM， Deucravacitinib分别为0.0045/0.49nM）；2022年12月，Takeda以40亿美元首付款+20亿美元里程碑付款（净销售额达到40/50亿美元时触发）收购Nimbus Therapeutics子公司Nimbus Lakshmi，后者拥有Zasocitinib全部知识产权。Zasocitinib目前布局PsO（安慰剂及Apremilast对照pivotal Ph3研究已于Q3 FY2024完成入组，头对头Deucravacitinib Ph3研究预计1H FY2025启动）、PsA（安慰剂及Apremilast对照pivotal Ph3研究已于2025Q1启动）、CD（Ph2b 研究于2024年3月启动，预计FY2026读出）及UC（Ph2b研究于2024年6月启动，预计FY2026读出）等多个适应症。

VTX958：Ventyx Biosciences收购Oppilan Pharma获得的口服TYK2变构抑制剂。

CD：Ph2 Harmony-CD研究中，受试者在诱导期接受VTX958 225/300 mg PO BID或安慰剂，第12周主要终点CDAI评分较基线下降 -134/-114 vs -104 pbo （未达到统计学显著），次要终点SES-CD评分较基线下降 -3.5/-2.7 vs +2.1 pbo（达到统计学显著），内镜响应（SES-CD≥50%改善）24%/32% vs 6%。 由于Harmony-CD研究主要终点未达标，Ventyx暂停了VTX958 CD适应症后续的内部开发，但将继续分析52周的维持期数据，并寻求潜在的合作伙伴或非稀 释性融资支持后续开发。

报告节选：

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