2025年小核酸行业深度报告：技术平台和适应症不断验证，迎来销售和临床密集兑现期

小核酸应用广泛，技术成熟商业化逐步兑现中

目前小核酸药物以ASO和siRNA为主

核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。mRNA产品可分为mRNA疫苗和mRNA药物。

小核酸药物是指长度小于30nt的寡核苷酸序列，药物机制为作用于mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的的药物。根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，发展出了多种类型，广义的小核酸包括小干扰RNA(siRNA)、反义寡核苷酸 (ASO)、微小RNA(miRNA)、核酸适配体(Aptamer) 等。已获批和在研的核酸药物以ASO和siRNA为主。

小核酸药物发展超40年，技术逐步成熟

小核酸发展历程：1978年发现互补核苷酸链可抑制病毒复制，推动ASO发展，1998年首个ASO药物获批；1993年发现首个miRNA，之后RNAi技术发展，2006年相关研究获诺奖；2014年GalNAc递送系统促进药物发展，近年来多种药物获批用于治疗多种疾病；2018 年首个siRNA药物获批。

ASO和RNAi技术最为成熟

（1）ASO：单链核酸序列，通过 Watson - Crick 杂交与靶RNA结合，主要机制有RNase H酶介导和空间位阻，可 用于降解致病基因、调节RNA剪接和翻译等，但存在易降解、清除快和免疫刺激等问题，化学修饰可改善这些问题。（2）RNAi——siRNA：双链RNA，经Dicer酶切割和RISC复合物作用降解靶mRNA，实现基因沉默，但穿透细胞 膜能力差、不稳定，递送系统是关键。 （3）RNAi——miRNA：单链 RNA，转录后调控基因表达，与靶mRNA部分互补结合，作用广泛，有miRNA类似 物和靶向miRNA药物两种形式。 （4）Aptamer：合成的单链DNA或RNA序列，通过三维结构与靶分子高亲和力结合，可抑制或激活靶蛋白，还可 作为载体，经SELEX技术筛选，在传感器领域应用广泛。 （5）其他：包括saRNA（激活基因表达）、sgRNA（参与基因编辑）、tRNA（部分片段有潜在治疗作用）等。

小核酸药物相较于抗体、小分子有一定优势

Alnylam在2018年上市第一款小核酸药物Patisiran之后，4年内相继获批了5款产品，临床阶段成功率更是高达62.0%，相比整个医药行业5.7%的累计转化率高出了10倍有余。 小核酸行业的飞速发展一定程度上依赖于递送技术的出现，能够克服系统循环、外渗、组织渗透、细胞摄取以及内涵体逃逸等重大挑战的递送平台是小核酸领域的“卡脖子”技术，也是小核酸药物获得成功的必要条件。 相较于抗体和小分子，小核酸药物主要具备：研发周期较短、靶点丰富、效果持久、研发成功率相对较高的优势。

小核酸药物递送系统

目前递送系统主要有LNP（应用于mRNA）、GalNac（仅能靶向肝脏细胞）和其他递送系统（病毒、非病毒载体、抗体欧联核酸等）。探索肝外递送技术，比如多肽核酸偶联等全新技术，通过寡核苷酸药物的偶联技术 ，可以为其提供“导航”功能，促进靶向传递至特定细胞和组织，显著降低药物的毒性。

小核酸药物递送系统——GalNac

N-乙酰化的半乳糖胺(GalNac)通常用于靶向肝脏，特别是肝细胞，因为肝细胞的表面有高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），GalNac可以与之结合，通过受体介导的内吞作用将药物送入细胞。 GalNAc递送系统的核心优势：（1）高效的肝细胞靶向性：在治疗肝脏相关疾病时能够将治疗药物准确地递送至肝细胞发挥作用，减少药物在其他非靶器官的分布，从而降低药物对正常组织可能产生的副作用。（2）化学修饰灵活性：GalNAc 分子本身具有多个可以进行化学修饰的位点。可以通过化学键连接不同类型的药物分子。这种灵活性使得它能够适配多种治疗药物的递送需求。（3）良好的体内稳定性：当药物与 GalNAc 形成递送复合物后，它能够保护药物分子免受血液中各种酶和蛋白质的降解，有助于药物在到达目标细胞之前能够维持其完整的化学结构和生物活性，确保后期药物有效地发挥其治疗作用。（4）相对较低的免疫原性：GalNAc 是一种生物体内天然存在的糖类分子，与人体自身的成分具有一定的相似性。人体免疫系统对其识别为外来异物相对较低。不容易引发强烈的免疫反应。 Alnynam是GalNAc-siRNA技术先驱，拥有多项基础专利：Onpattro是首个GalNAc-siRNA药物，用于治疗hATTR淀粉样变性。AInylam拥有GalNAc递送技术的重要专利，涉及GaINAc靶头、连接臂、GaINAc-寡核苷酸偶联物等。

小核酸药物需突破产能瓶颈，进一步降低成本

小核酸药物涉及核苷单体、原料药及制剂的生产：1）核苷单体生产涉及多个技术环节，在纯度、杂质控制、自动化、批量等多方面均有复杂的工艺要求，需要长时间的技术积累；2）小核酸原料药生产使用固相合成技术，在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒，固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大；另外，核酸类杂质结构非常近似，分析及控制是一大难点；3）由于国内有能力生产核苷单体、小核酸原料药的企业较少，相关产业配套不完善，随着市场需求的增加，能否保证小核酸药物产品及时供应成为小核酸药物开发和商业化成功的挑战之一。 成本仍然需要进一步降低：核酸单体与试剂的生产构成了小核酸药物研发的基石。这些核心原材料的供应状况不仅设定了药物研发的起点高度，而且深刻影响着最终药物产品的品质与成本控制。尽管近年来核酸合成的价格有所下降，但相对于传统药物而言，其成本仍然较高，需在推动小核酸药物发展的同时，优化生产、降低成本，以进一步拓展应用范围并惠及更多患者。

从罕见病到慢病：多款药物迎来数据、商业化关键时点

罕见病—脊髓性肌萎缩症：Spinraza为首款治疗药物，上市曾大获成功

脊髓性肌萎缩症（SMA）是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，在新生儿中的患病率为1:6000-1:10000，中国大约有患儿3~5万人。SMA是由体内的SMN1基因和SMN2基因突变引起的。目前治疗方法主要有：（1）作用域SMN2基因转录剪接过程：渤健产品；（2）SMN1基因替代疗法：诺华产品；（3）其他治疗方法：比如神经保护药物、靶点作用于肌肉的小分子药物、干细胞移植治疗等。 Spinraza是一款SMN2基因的剪切修饰剂，属于含18个碱基的反义寡核苷酸（ASO），用于治疗因SMN1基因（位于染色体5q）突变或缺失，造成SMN蛋白缺乏，进而引起的SMA。2016年12月Spinraza获FDA批准，2019年2月在我国获批，并于2021年纳入医保目录，价格从70万元降至3万元。 目前渤健的诺西那生钠（Spinraza），诺华的索伐瑞韦（Zolgensma）和罗氏的利司扑兰（Evrysdi）呈现三足鼎立之势，整体市场竞争有所加剧。2024年诺西那生钠前三季度营收有所下滑。

罕见病-转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），有望诞生下一个爆品

ATTR（转甲状腺素蛋白淀粉样变性）是一种由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）形成淀粉样纤维并沉积于组织器官中引发的系统性退行性疾病。淀粉样沉积可累及周围神经、心脏、肾脏、胃肠道等多个系统，导致器官功能进行性衰竭。TTR是一种由肝脏合成的蛋白质，正常情况下负责运输甲状腺素和视黄醇结合蛋白。在遗传性ATTR（hATTR）中，TTR基因发生突变（已发现130+种突变），导致蛋白质结构不稳定，容易错误折叠并沉积。而野生型ATTR（wtATTR）则是由于年龄增长导致正常TTR逐渐错误折叠沉积，多见于老年人，通常影响心脏。按临床表现分类可分为神经病变主导型hATTR-RN、心肌病变主导型wtATTR-CM和全身多器官型。 现有治疗手段：目前常见治疗手段主要包括TTR稳定剂和TTR合成抑制剂，涉及到RNAi药物和ASO药物，后续联合疗法有望增强疗效。

辉瑞Tafamidis：显著降低ATTR-CM全因死亡率和再住院风险

临床试验设计：441例确诊ATTR-CM患者（遗传型ATTRm或野生型ATTRwt），随机分配至Tafamidis 80mg组（n=264）、20mg组或安慰剂组（n=177），治疗30个月。主要终点：全因死亡率（优先）及心血管相关住院率（Finkelstein-Schoenfeld分层分析）。次要终点：6分钟步行距离（6MWT）、堪萨斯城心肌病问卷评分（KCCQ-OS）的变化。

主要临床数据：（1）主要终点：全因死亡率：Tafamidis组显著低于安慰剂组（29.5%vs. 42.9%，HR=0.70，95% CI 0.51-0.96）。（2）心血管住院率：Tafamidis组风险降低32%（相对风险比0.68，95% CI 0.56-0.81）。（2）次要终点：6MWT：Tafamidis组步行距离下降幅度显著小于安慰剂组（P<0.001）。KCCQ-OS评分：生活质量下降幅度更小（P<0.001），差异从第6个月开始显现。（3）亚组分析：全因死亡率获益在所有亚组一致（包括ATTRm和ATTRwt患者）。NYHA III级患者：心血管住院率反而更高，推测因生存期延长暴露于疾病晚期阶段。

降脂药：诺华长效降脂药Leqvio逐季加速放量

作为全球首款上市的siRNA降血脂药物（慢病领域首款siRNA产品），Inclisiran的作用靶点为编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9） 的mRNA。PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合并使其降解，减少LDL-R对血清中LDL-C的清除。 Inclisiran与单抗类的最大不同点在于：可直接作用于编码PCSK9蛋白的mRNA，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而减少肝脏中PCSK9的表达，因而可以达到长效的作用（半年一针）。 Inclisiran于2021年12月获FDA批准，2023年8月获得NMPA批准，从销售数据来看，Inclisiran呈现逐级加速趋势，2024Q3销售额达1.98亿美元。

肝脏疾病：中国HBV感染患者超8kw，慢乙肝有发展为肝癌风险

根据《全球和我国HBV感染免疫耐受期患者人数估计更正说明》数据，我国慢性HBV感染者为8600万例，其中CHB患者3232万例，HBV感染者5368万例（其中包括HBeAg阳性和阴性者，HBV免疫耐受期患者为HBeAg阳性）。 慢乙肝有发展为肝癌的风险：慢乙肝患者肝硬化年发生率2%-10%，肝硬化患者肝癌年发生率高达3%-6%。从慢性乙肝发展为肝硬化，再到肝癌的过程，被形象地称为“乙肝三部曲”。乙肝病毒感染是引起肝硬化和肝癌等末端肝病发生的主要原因，中国每年分别有60%和80%比例的肝硬化和肝癌源自乙肝病毒感染。 我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》乙肝治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈(又称功能性治愈)。 功能性治愈概念：停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴-HBs出现，HBV DNA低于最低检测下线，肝脏生物化学指标正常。

NAs药物TMF和长效干扰素派格宾处于快速增长阶段

NAs药物各有特点：四款一线NAs用药中，艾米替诺福韦（TMF）于2021年上市，2024H1艾米替诺福韦保持较高增长水平，该产品低剂量就能发挥较高抗病毒活性，因而对肾脏和骨骼肌影响很小。 特宝生物独占长效干扰素市场：默沙东佩乐能已经停产，罗氏派格宾也已经在2022年退出中国市场，因而特宝派格宾具有较强的竞争格局优势。

美股小核酸龙头

2025年小核酸领域重要催化剂

产品获批预期：（1）Alnylam的Fitusiran：用于预防血友病A和B患者；（2）Alnylam的Vutrisiran：获批ATTR-CM；（3）Ionis的Donidalorsen：遗传性血管性水肿(HAE) 。 产品重要数据：（1）Regulus的RGLS8429：miRNA，用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的phase 1数据；（2）ProQR：启动RNA编辑管线；（3）wavelifescience：WVE-007（减肥增肌）有望实现每年1次/2次给药；（4）诺华/Ionis的Pelacarsen：3期数据验证ASCVD；（5）Ionis的Zilganersen：亚历山大病的III期数据；（6）Ionis的Olezarsen：重度高甘油三酯血症（sHTG）的III期。

Ionis：核心产品Pelacarsen、Bepirovirsen数据或将披露

Ionis管线布局逐步从罕见病向慢性病拓展：两款罕见病药物eplontersen和olezarsen（2024年12月获批FCS）均已成功上市，而用于Lp（a）CVD治疗的Pelacarsen以及用于HBV治疗的Bepirovirsen预计关键3期数据将于2026年披露。此外HAE（遗传性血管性水肿）药物Zilganersen预计将于2025年获批。

Arrowhead：DPC平台存在一定毒性

Arrowhead的Dynamic PolyConjugates（DPC™），是一款将siRNA递送至肝细胞的递送系统。DPC™递送平台的核心特征是含有丁基氨乙烯基醚的聚合物PBAVE。PBAVE具有感应内涵体/溶酶体pH而促进逃逸的能力，GalNAc修饰的PBAVE可通过二硫键与siRNA偶联形成DPC™-siRNA复合物，也即第一代DPC™递送系统（Prototypical DPC）。

Arrowhead开发了第二代DPC™递送平台（DPC polymer+targeted siRNA），第二代技术中siRNA不用二硫键与PBAVE键合，而是直接将胆固醇修饰的siRNA（Chol-siRNA）与PBAVE聚合物通过共注射的方式进行给药。基于此，Arrowhead开发了治疗慢性HBV的药物ARC-520，该产品在临床II期时被FDA叫停，推测是DPC™平台毒性所致。

报告节选：

编辑：火腿肠