2025年医药生物行业专题：新靶点有望开启精准降脂治疗新篇章-联用治疗成为降脂趋势，新型药物崛起

1 传统药物因集采格局变化，新型药物崛起

1.1 LDL-C 水平与 ASCVD 风险对数线性相关，为降脂治疗首要靶点

血脂是血清中的胆固醇、TG 和类脂（如磷脂）等的总称，与临床密切相关的血 脂主要是胆固醇和 TG。血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质，即载脂蛋白 （Apo），结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。脂蛋白分为 乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密 度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）以及 Lp(a)。 欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）发布的《低密度脂蛋白致动脉粥样硬化性心血管 疾病专家共识》通过对现有遗传学研究、前瞻性流行病学队列研究、孟德尔随机 化研究以及降胆固醇治疗随机化临床研究的总结分析，得出结论：血浆 LDL-C 水平与 ASCVD 风险呈对数线性关系，降低 LDL-C 水平可以显著降低心血管事 件风险。

血脂异常的临床分类依照可分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血 症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，而血脂水平是否达标要依据 ASCVD 风险的不 同来判断。由于中国≥18 岁成人大部分为 ASCVD 低危人群，因此，《中国血 脂管理指南》列出了适用于 ASCVD 低危人群（非糖尿病患者）的主要血脂指标 的参考标准。

在降脂治疗中，LDL-C 是首要靶点，LDL-C 控制水平根据 ASCVD 总体风险等 级不同有所不同。LDL-C 降幅越大，持续时间越长，ASCVD 风险下降越多。 LDL-C 达标后，非 HDL-C 为次要干预靶点，非 HDL-C 目标值=LDL-C 目标值 +0.8 mmol/L。LDL-C 和非 HDL-C 达标后 TG 仍高（≥2.3 mmol/L）的 ASCVD 高危及以上的患者，可同时采用二十碳五烯酸（EPA）治疗以进一步降低 ASCVD 风险。

根据其主要作用，降脂药物分为主要降低胆固醇的药物和主要降低 TG 的药物， 其中主要降胆固醇药物包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9 抑制剂、 普罗布考及其他降脂药。主要降 TG 的药物包括贝特类药物、ω-3 脂肪酸、烟 酸及其同类物。

1.2 传统药物：他汀类为治疗基石，联用治疗成为趋势

1.2.1 他汀：降血脂治疗基石，集采后国产厂家占比明显提升

他汀类药物是血脂异常降脂药物治疗的基石，2024 年前三季度的样本医院血脂 调节剂化药销售额中，阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片的占比超过 50%。他汀 类药物，亦称 3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成 限速酶，即 3 羟基 3 甲基戊二辅酶 A 还原酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞 表面 LDLR，加速血清 LDL 分解代谢。因此，他汀类药物能显著低血清 TC、 LDL⁃C 和 ApoB 水平，也能轻度降低血清 TG 水平和升高 HDL⁃C 水平。

他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和 ASCVD 的防治。目前国内 临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀 和匹伐他汀。不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一 种他汀类药物剂量倍增时，LDL⁃C 进一步降低幅度仅约 6%，即所谓“他汀类药 物疗效 6%效应”。同时，他汀类药物的不良反应是临床应用中常常受到关注的 问题。目前报道的主要包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症，新发糖尿 病以及其他不良反应等。

由于集采影响，他汀类药物销售规模已大幅度降低。以阿托伐他汀为例，其 2018 年的医院销售额高达 125.14 亿元，随着集采落地执行，其 2019 年、2020 年销售额分别同比下滑 10.14%、52.83%，尽管 2022 年开始市场恢复增长趋势， 2023 年总销售额也只有 63.96 亿元。2024 年前三季度销售额为 46.69 亿元。

从医院端的销售量占比来看，药智数据显示，2018 年，阿托伐他汀钙片在国内 公立医疗机构的销售量为 16.08 亿片，原研药为 8.87 亿片，占总量的 55%，到了 2023 年，阿托伐他汀钙片已增长至 30.46 亿片，原研药基本保持不变，但销量占 比已下滑至 28%。而齐鲁制药已取代辉瑞，成为阿托伐他汀钙片市场销量的 NO1，远超辉瑞达到 47%，紧随其后的是乐普制药和东瑞制药（原兴安药业）， 销量占比分别为 10%和 9%。

从零售端来看，药智数据显示，辉瑞的阿托伐他汀钙片销量占比已由 2018 年的 62%下降至 2023 年的 35%。

1.2.2 降脂药物联合应用是当前干预策略的趋势

在降胆固醇药物的临床应用中，他汀类药物作为高血脂治疗的基石药物，如果使 用后胆固醇水平不达标，则需要叠加其他类型降脂药的联用。而降脂药物联合应 用也是当前血脂异常干预策略的趋势，主要目的是提高血脂达标率，进一步降低 ASCVD 风险，减少药物不良反应。

1.3 新型药物崛起，新靶点有望开启精准降脂治疗新篇章

1.3.1 PCSK9：增长势头强劲，本土企业加速进军

PCSK9 是由 PCSK9 基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。从机制上说， PCSK9 可与肝细胞表面的 LDL 受体结合并导致其降解，从而使得血浆 LDL-C 水平升高。PCSK9 靶向药物的基本原理是通过干预 PCSK9 蛋白功能，从而提高 肝细胞表面 LDL 受体表达，增加血浆中 LDL 颗粒的清除，最终降低 LDL-C 水 平。 传统类降脂药物如他汀类，并不能使得所有患者的血脂水平降低到安全水平，其 激活 PCSK9 基因表达的作用也使他汀类药物的降脂效果大打折扣，而 PCSK9 抑 制剂解决了这个问题。临床证明，PCSK9 抑制剂对他汀不耐受的血脂异常患 者，或难治性高胆固醇血症患者，均能发挥较好的疗效，此外肝肾副作用也相对 较小。

目前现有的 PCSK9 靶向药物大体可分为两类：第一类，抑制 PCSK9 蛋白/LDL 受体作用（如单克隆抗体），主要通过结合循环 PCSK9 蛋白，抑制其与肝细胞 表面 LDL 受体的相互作用发挥效应，同时也能抑制动脉粥样硬化斑块中的 PCSK9。但其并不能减少、甚至可能负反馈增加肝脏 PCSK9 的合成分泌，同时 导致血浆中总的 PCSK9 水平升高（~10 倍）；第二类，抑制 PCSK9 蛋白合成 （如小干扰 RNA，即 siRNA），直接在 mRNA 层面干预肝脏 PCSK9 蛋白合 成，可在源头上降低循环 PCSK9 水平，动脉粥样硬化斑块中 PCSK9 水平也随之 减少。 目前国内获批上市的有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗、伊努西单抗、 昂戈瑞西单抗、瑞卡西单抗及 siRNA 英克司兰。依洛尤单抗或阿利西尤单抗， 每 2 周 1 次皮下注射，安全性和耐受性好，可使 LDL-C 水平明显降低达 50%~70%，其严重不良事件、肌肉相关事件等不良反应发生率与安慰剂相似。 托莱西单抗，每 2 周 1 次皮下注射，LDL-C 降幅类似，是国产药中第一个上市 的品种，此外，其还能将 Lp(a)降低 43.3%。以上三款药物均已纳入医保，而伊 努西单抗、昂戈瑞西单抗、瑞卡西单抗，在 LDL-C 降幅上并未与前者拉开距 离，且由于上市时间集中于 2024 年末到 2025 年初，尚未纳入医保。英克司兰是全球首个且唯一的 siRNA 药物，能够强效持久降低 LDL-C，长期达标率达 80%，亚洲人群降幅高于 PCSK9 单抗。但由于生产成本，其定价也远远高于单 抗，针对的患者群体也与上述群体形成显著分层——对价格不敏感的长效间隔需 求患者。

目前，PCSK9 抑制剂全球销售额增长势头强劲，已上市的药物中，依洛尤单 抗、阿利西尤单抗和英克司兰，2024 年全球销售额分别为 22.2 亿美元、12.5 亿 美元、7.5 亿美元，分别同比增长 35.4%、14.7%、108.3%。

全球目前共有 4 款 PCSK9 药物处于临床 III 期，分别为阿斯利康的 Laroprovstat、信立泰的 SAL-003、默沙东的 Enlicitide 以及海森生物的莱达西贝 普。处于临床Ⅱ期的有石药集团的 SYH-2053、瑞博生物的 RBD-7022、阿斯利 康的 AZD-8233、天广实的 MIL-86、西威埃的 C-8304。可以看出越来越多的本 土企业在加速进军 PCSK9 细分领域。

1.3.2 ANGPTL3：独立于 LDL-R 通路的新兴降脂药物靶点

ANGPTL3 属于血管内皮生长素家族，由肝脏合成和分泌，且是一种公认的血脂 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）的调节剂，而 ANGTPL3 也 被认为是心血管疾病(CVD)的一个重要因素。降低 ANGPTL3 血浆水平的治疗可 能是对具有缺血性心脏病风险的个体的心血管治疗的重要进展，这些个体具有升 高的 LDL-C 和血浆甘油三酯，这通常反映了升高的血浆残余胆固醇。

目前全球仅有 1 款 ANGPTL3 抑制剂于 2021 年 2 月 11 日获 FDA 批准上市，为 再生元制药的 Evinacumab，用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）。 由于 HoFH 患者人数较少，2023 年 Evinacumab 全球销售额仅为 8000 万美元。 在研药物领域，目前全球约有 11 款 ANGPTL3 抑制剂进入临床研究阶段。恒瑞 的 SHR-1918 是国内唯一进入Ⅲ期临床的 ANGPTL3 靶向药物，其 I 期临床研究 结果显示健康受试者注射 SHR-1918 后，LDL-C 水平较基线降低 46.5%至 49.1%，TG 水平较基线降低 67.4%至 82.8%。

1.3.3 APOC3：主要针对高甘油三酯血症及罕见疾病

ApoC-III 主要在肝细胞中合成，在较小程度上在肠中合成，分泌到体内循环中， 存在于高密度脂蛋白(HDL)和富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)中。TRL 包括乳糜微 粒、极低密度脂蛋白(VLDL)和中等密度脂蛋白(IDL)。动物模型中的研究表明， apoC-III 的过度表达导致高甘油三酯血症而 apoC-III 的减少降低了血浆甘油三酯 水平并防止了餐后高甘油三酯血症。靶向 APOC3 药物可通过增加 LPL 活性来减 少血浆甘油三酯水平，并通过增加 LDLR 和低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LDL receptor-related protein 1, LRP1)对脂蛋白及其残余物的清除来降低甘油三酯和胆 固醇水平。靶向 APOC3 药物的开发主要针对高甘油三酯血症和罕见疾病（如家 族性乳糜微粒血症综合征），且药物形式以 RNA 干扰为主。

首个获批上市的 Volanesorsen 由 Ionis 开发，欧盟批准其用于治疗家族性乳糜微 粒血症（FCS），但因严重副作用被 FDA 拒绝。为此，Ionis 开发了新一代药物 Olezarsen，其肝脏靶向性更强，治疗 12 个月后甘油三酯平均降低 59.4%，且安 全性和耐受性良好。此外，另一款小核酸药物 Plozasiran 已提交上市申请，有望 于 2025 年获批。Ⅲ期临床数据显示，治疗 10 个月后，25mg 和 50mg 剂量组的 甘油三酯水平分别降低 80%和 78%，APOC3 水平分别降低 93%和 96%。

1.3.4 Lp (a) ：新兴治疗靶点，全球超 10 款靶向药在研

Lp（a）包括 1 分子低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和 1 分子大小各异的载脂蛋白 a［Apo（a）］，并连接有氧化磷脂（OxPL），其结构组分提示，Lp（a）可能在促进动脉粥样硬化、促进血栓形成以及促进炎症反应中发挥重要作用。血浆 Lp（a）水平主要由遗传因素决定，LPA 基因编码 Apo（a），通过影响 Apo （a）异构体的大小，进而影响血浆 Lp（a）水平。大量研究表明，Lp（a）是 ASCVD 的独立危险因子，且与冠心病的发病、严重程度以及不良预后均显著相 关。

目前，全球范围内尚无靶向 Lp(a)的药物获批上市，针对它的结构和诱导心血管 疾病的病理机制，应对之策主要有三个大方向：一是限制 Apo(a)的合成，二是限 制 Lp(a)的组装，三是持续降低 Lp(a)合成。 目前全球约有 13 款用于降低 Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的 3 个项目均已进入 III 期临床试验，分别为 ASO 疗法：诺华的 Pelacarsen，以及两 款 RNAi 疗法：安进的 Olpasiran 和礼来的 Lepodisiran Sodium。国内进展最快的 为舶望制药的 BW-01，已进入 II 期临床。从药物类型来看，siRNA 药物最多， 有 7 款。从研发管线来看，Lp(a)已成为跨国药企竞相布局的热门领域，尤其是 礼来公司，在 RNAi、小分子、基因编辑疗法上均有布局。

2 老龄化+血脂异常年轻化，降脂药需求稳步上升

2.1 我国老龄化叠加血脂异常年轻化，降脂用药需求将持续扩大

随着我国经济的快速发展和生活方式的改变，心血管疾病已经成为居民死亡的主 要疾病。近 30 年来，我国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增 加。而血脂异常是心血管疾病的一个独立且可改变的主要危险因素，血脂异常水 平可显著增加心血管疾病的发病率和死亡率。我国 ASCVD 的负担持续增加，防 控形势严峻，因此有必要进一步加强血脂管理，做好 ASCVD 的一级和二级预 防。 血脂异常多发于 60 岁以上的老年人群，随着我国人口老龄化程度加深，血脂异 常的患病人群不断增加。但同时，我国血脂异常也开始趋向年轻化。《中国中青 年心脑血管健康白皮书》显示，我国高血脂人数已高达 4 亿人，约有 80%血脂异常的心血管高危患者无法达到指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的目标 水平，其中 20 岁到 29 岁患心脑血管疾病的人群占比已经达到 15.3%。其中，高 胆固醇血症患病人数从 2014 年的 6.98 千万人增至 2018 年的 8.26 千万人，预计 2030 年将达到 1.17 亿人。但高血脂受到的重视却远远不足，中国高血压调查研 究组于 2019 年公布的研究结果显示，2012 年至 2015 年我国 35 岁以上人群中， 血脂异常患病率达 34.7%，知晓率、治疗率和控制率分别仅为 16.1%、7.8%和 4%，虽然较 2010 年的 10.93%、6.84%和 3.53% 有所提高，但仍处于较低水平， 意味着我国血脂异常的防治任务依然是任重而道远。

药智数据显示，2023 年中国降脂药物市场规模约为 291.9 亿元，其中医院销售额 约为 191.4 亿元，零售终端销售额约为 100.5 亿元。随着我国人口老龄化程度加 深，血脂异常趋向年轻化，在存量与增量的双重驱动下，降血脂药市场有着广阔 的发展前景。

2.2 人口老龄化叠加心血管疾病患病率增加，全球降脂药市场稳步前行

随着全球人口老龄化和心血管疾病患病率增加，全球降脂药物市场也稳步前行。 根据华经产业研究院数据，2023 年，全球降脂药物市场规模已然达到 331.2 亿美 元，华经产业研究院预计到 2033 年，这一市场规模将攀升至约 465.8 亿美元， 2023 年至 2033 年的复合年增长率为 3.47%。

3 重点公司分析

3.1 恒瑞医药

2025 年 1 月 10 日，恒瑞医药自研的超长效 PCSK9 单抗瑞卡西单抗获批上市，成 为其在心血管领域的首个上市创新药。瑞卡西单抗筛选的 IgG1 蛋白亚型提升了 与抗原结合的特异性和亲和力，并引入“YTE”氨基酸突变技术延长其在体内的 半衰期，给药间隔长达 8 周，在 PCSK9 单抗中有明显的半衰期优势。 此外，恒瑞医药在 ANGPTL3 靶点也有布局，SHR-1918 是公司自研的 ANGPTL3 单抗，通过抑制 ANGPTL3 的活性降低血清中的甘油三酯和 LDL-C 水平，目前已 披露的Ⅰ期研究数据显示SHR-1918能够有效且持久降低 LDL-C水平和TG 水平， 在 2024 年 9 月，SHR-1918 用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症被 CDE 纳入拟 突破性治疗品种，目前 SHR-1918 的首个Ⅲ期研究已启动，是国内首个且唯一一 个进入Ⅲ期临床的 ANGPTL3 单抗。

3.2 信达生物

信达生物拥有的托莱西单抗于 2023 年 8 月上市，是首个中国自主研发的 PCSK9 单抗，也是首个心血管领域的国产原研生物药。在杂合子家族性高胆固醇血症患 者（HeFH）接受托莱西治疗 12 周后，与安慰剂相比，LDL-C 水平较基线变化57.4%至-61.9%。非 HeFH 患者接受托莱西单抗 450mg Q4W 治疗 48 周后，与安 慰剂相比，LDL-C 水平较基线变化-65%，近 9 成患者 LDL-C 降幅超过 50%。托 莱西单抗目前已纳入 2024 年医保目录，将有望为公司带来业绩增长。截至目前， 信达生物已有 15 款产品获批，2024 年上半年产品收入达 38.11 亿元，同比增长 55.1%。

3.3 康方生物

康方生物目前拥有 50 个以上用于肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的 创新候选药物，其中 23 个新药进入临床研究，6 个已实现商业化销售，公司自主 研发的伊努西单抗已于 2024 年 9 月获批上市，成为中国第四款、国产第二款上市 的 PCSK9 单抗。伊努西单抗在原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症受试者中可 有效降低 LDL-C 水平，其中 450mg Q4W 组 LDL-C 较基线下降 64.90%，较安慰 剂组下降 59.13%；150mg Q2W 组 LDL-C 较基线下降 66.21%，较安慰剂组下降 60.43%。

目前康方生物核心产品卡度尼利单抗和伊沃西单抗均已成功纳入 2024 年医保， 伊努西单抗的获批将为后续带来新的增量。

3.4 信立泰

信立泰坚持开发具有临床价值的创新、优质产品，满足未被满足的临床需求。除 已获批上市的新药外，信立泰有 15 款新药处于申报临床及以上研究阶段，涵盖降 压、心衰、代谢等疾病治疗领域。在降血脂领域，公司已有一款仿制药匹伐他汀 钙片获批上市，为国内首家过评且中标第三批国家集采，自主研发的 PCSK9 单抗 （SAL003）已处于Ⅲ期临床阶段。 此外，公司于 2024 年 8 月从尧唐生物引进在研的 PCSK9 靶点碱基编辑药物 YOLT101，再次丰富了公司的慢病管线，从已有数据来看，YOLT-101 作为最新一代的 基因编辑类药物，让降血脂药从每日口服的小分子药物、数月注射一次的小核酸 药物，直接进入“一次给药，终生降血脂”的时代。

3.5 京新药业

京新药业是一家原料制剂一体化的传统医药公司，降血脂领域是公司的传统优势 领域，降脂领域主营产品包括瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等。根据米内网 数据，瑞舒伐他汀钙片是 2024 年前三季度中国零售药店终端销售额第二的产品， 京新药业的独家品种匹伐他汀钙分散片在近年销售额持续增长。 此外，公司还布局了化学降血脂新药 JX2201，2025 年 3 月 24 日，JX2201 已完成 首例患者入组。控制 Lp(a)水平是心血管疾病领域治疗新方向，全球在研的以降低 Lp(a)水平为目标的创新药物以 RNAi 疗法和小分子抑制剂为主。礼来开发的 LY3473329 临床效果突出，证明了该靶点路径的良好前景。

编辑：火腿肠