2024年医药行业专题报告：BTK抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题

一、 淋巴瘤分类及其流行病学

1.1 淋巴瘤分类

我国每年新发淋巴瘤患者约 10 万人，其中 NHL 占比 90%左右。淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，主要表现为无 痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全省各组织均可受累，伴发热、盗汗、不明原因的体重减轻等症状，含 90 多个亚型，传统上 划分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL），HL 占淋巴瘤比例约 10%左右，较为罕见，主要以 NHL 多见。根 据 GLOBOCAN 2020 统计数据，2020 年全球 NHL 和 HL 新发病例数分别为 54.44 万和 8.31 万人，对应我国 NHL 和 HL 新发病例数分别为 9.3 万人和 6829 例。NHL 根据疾病进展可分为侵袭性淋巴瘤（占所有 NHL 60%，如 DLBCL 是最常见 的侵袭性 NHL 亚型）和惰性淋巴瘤（进展缓慢，占所有 NHL 40%，如滤泡性淋巴瘤 FL 是惰性 NHL 最常见的亚型），总体 而言 NHL 在病理学分型、临床表现和治疗个体化分层上相对比较复杂。

1.2 中美 NHL 流行病学对比

DLBCL 均为中美地区常见 NHL 亚型，而发达国家 FL、CLL/SLL 亚型较我国常见。从下图美国 1998 年-2011 年国家 癌症数据库分析图和中国 NHL 不同亚型分布来看，无论在欧美还是国内，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）亚型占 NHL 肿瘤的比例居多，在欧美地区占成人NHL 的 30%-40%，中国占35%-50%。  发达国家 FL、CLL/SLL 亚型较我国常见。FL 是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占 NHL 的 17%（下图美国 1998 年 -2011 年国家癌症数据库分析数据），中国在内的亚洲地区发病率较低，不足 NHL 的 10%；此外慢性淋巴细胞白血病 /小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）美国最常见的成人白血病类型，占 NHL 比例达 19%，亚洲及中国 CLL/SLL 发病率较低， 约占 NHL 的 1%-3%。  我国 NHL 亚型分布较为分散。我国 NHL 不同亚型流行病学来看，除 DLBCL 亚型占大头外，其他亚型患者分布较为 分散，如 MZL、FL、CLL/SLL 等国内患者基数约几万人，每年新发病例数约千人。

二、 BTK 抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破

2.1 BTK 抑制剂是治疗血液瘤重要靶点

BTK 抑制剂不断技术迭代，是治疗B 细胞淋巴瘤重要靶点。BTK 抑制剂可以分为三代，其中第一代抑制剂以伊布替尼为代 表，选择性差，存在脱靶毒性；第二代 BTK 抑制剂主要解决第一代副作用问题；第三代 BTK 抑制剂为非共价 BTKi，主要解决一二代耐药性问题。目前BTK 主要应用是在 B 细胞淋巴瘤（BCL）领域，包括复发/难治套细胞淋巴瘤R/R MCL、慢性 淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤CLL/SLL、华氏巨球蛋白白血症 WM、复发或难治性边缘区淋巴瘤R/R MZL 等。 第一代 BTK 抑制剂（伊布替尼）：伊布替尼由强生&艾伯维合作开发（强生负责美国以外地区商业权利，2015 年 3 月 艾伯维斥资 210亿美元收购 Pharmacyclics，获得伊布替尼美国市场商业权利），伊布替尼使 B 细胞恶性肿瘤患者治疗 成功进入无化疗时代，但其选择性差，除了抑制 BTK 外，还抑制 EGFR、TEC 等多个靶点出现脱靶效应，导致皮疹、 房颤、腹泻、高血压等副作用，其专利于 2026 年底到期。 第二代 BTK 抑制剂（阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼、奥布替尼）：解决第一代出现的副作用问题，提高选择性减 轻药物脱靶效应； 第三代BTK 抑制剂（吡托布鲁替尼）：非共价可逆结合，解决耐药性难题。第一二代共价 BTK 抑制剂已广泛成为 CLL/SLL 的标准治疗方案，多项随机临床实验表明，与化疗对照组相比，共价BTK 抑制剂治疗组无进展生存期（PFS）有所改 善，从而导致了在临床中从化疗方案向基于靶向药物的转变，旨在持续治疗，直至疾病进展或由于不可接受的毒性而 需要停药为止。目前上市的第一代及第二代均为共价 BTKi，疾病进展和获得性耐药（Cys481 突变，在 MCL 和高危 CLL/SLL 发生机率更高）而停止治疗仍是共价BTKi 的限制所在。非共价 BTKi 可逆性与 BTK 结合，不与 C481 结合， 旨在解决共价 BTKi 带来的毒性和耐药性限制问题。

2.2 CLL/SLL 适应症的获批对 BTKi 放量贡献显著

从血液瘤海内外流行病学差异、BTKi 在不同亚型血液瘤的疗效及用药市场差异、BTKi 全球市场销售数据及竞争格局演变， 我们初步得出以下总结：  美国 CLL/SLL 患者基数相较国内大。据药智数据显示全球 CLL/SLL 存量患者约 40 万人，美国大约为 20 万人，国内大 约为 2-3 万人，CLL/SLL 存量患者数美国是国内的 10 倍左右；从每年 CLL/SLL 新增病例数看，GLOBOCAN 数据显 示美国 CLL/SLL年发病率约 4.9/10 万人，而国内 CLL/SLL发病率是美国的 1/10 左右，约 0.54/10万人，美国 CLL/SLL 新增患者数约 2 万人，国内新增患者数约 7000-8000 人左右。

CLL/SLL 患者的长周期用药对BTKi 的销售贡献大。2017 年 10 月阿卡替尼在美国获批 2L MCL，2017 年、2018 年、 2019 年全球销售额分别为 0.03/0.62/1.64 亿美元，2019 年 11 月阿卡替尼在美获批 2L CLL/SLL，2020 年全球销售额 达 5.22亿美元，同比增长 218%，2022年全球销售额突破 20 亿美元，从阿卡替尼获批的适应症及销售放量可见 CLL/SLL 的用药对 BTKi 在血液瘤海外销售放量意义重大。

受二代 BTKi 挑战，首款上市BTKi 伊布替尼全球市占率下滑，泽布替尼放量强劲。2022 年伊布替尼全球销售额首次出 现下滑 14.6%，相较 2021 年减少了 14 亿美元，而同年阿卡替尼同比增长 66.2%，相较 21 年增加了 8.19 亿美元；泽 布替尼同比增长 159%，相较 21 年增加了 3.47 亿美元；2023 年伊布替尼全球销售额同比下滑 17.9%，阿卡替尼、泽 布替尼当期同比增长 22.2%/128.3%分别至 25 亿美元和 12.9 亿美元，其中泽布替尼的放量显著主要源于头对头伊布替 尼临床 3 期的成功，阿卡替尼同样也尝试了头对头伊布替尼试验，但试验结果仅显示非劣，泽布替尼是目前唯一显示出 比伊布替尼有效的 BTKi，此外在 2023 年版美国 NCCN 指南中，泽布替尼推荐级别列为一类优先推荐，而伊布替尼在 一线和二线慢淋治疗由“优先推荐”更为“其他推荐”，泽布替尼强劲的疗效数据带动着产品高速放量，2024 上半年泽 布替尼再次实现翻倍增长。

三、NHL 的重点分型及其主要治疗手段

3.1 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

CLL/SLL 国内发病率约 0.54/10 万，诊断为 CLL/SLL 的患者符合 iWCLL 治疗指征可给予治疗。慢性淋巴细胞白血病（CLL） 和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）均为单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病，两者的区别在于 CLL 临床多表现为外 周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的白血病样表现，而SLL 多为淋巴器官肿大的淋巴瘤样表现和骨髓受累。我国 CLL/SLL 发病 率约为 0.54/10 万，而 CLL/SLL 是西方最多见的白血病类型，占全部白血病的 25%-35%，欧美人群中年发病率达到 4-5/10 万，相比我国发病率大约为欧美的 1/10。大多数患者因偶然发现白细胞升高或淋巴细胞升高而诊断为 CLL，部分患者可能 偶然发现淋巴结无痛性肿大就诊。在疾病早期大多数患者无症状，随着时间推移可能出现 B 症状（发热、盗汗和体重减轻） 和疲乏加重。大多数诊断为 CLL 的患者不需要治疗，可接受观察等待，慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iWCLL）建立了 开始 CLL 治疗的指征，最常见的指征包括进行性骨髓衰竭、大量或进行性或症状性淋巴结病、巨脾或进行性脾大等。

靶向药物的出现使得 CLL/SLL 的治疗从免疫化疗逐步转为靶向疗法，在一线和复发难治 CLL/SLL 患者中靶向治疗已显现出 更佳的无进展生存期和总生存期。早些年免疫化疗一直是 CLL/SLL 患者的标准一线治疗，经历了从烷化剂、到嘌呤类似物、 到 CD20 单抗、再到免疫化疗联合方案（如氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗【FCR 方案】；利妥昔单抗+苯达莫司汀【BR 方案】；奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥【G-CIb方案】等）阶段，目前已迈入采用小分子靶向药物（如BTK 抑制剂伊布替尼、阿 可替尼、泽布替尼和奥布替尼；BCL2 抑制剂维奈克拉）的新型疗法时代，进一步延长患者的生存时长。

BTK 抑制剂（BTKi）的成功研发为 CLL/SLL 带来了突破性进展，BCL2 抑制剂的出现进一步带来深度缓解治疗。伊布替尼 为全球首个获批治疗 CLL/SLL 的BTKi，通过与BTK 活性部位形成共价键抑制 BTK 活性，从而阻断 B 细胞受体介导的下游 信号通路，显著延长初治或复发难治 CLL/SLL 患者的 PFS与 OS，然而由于伊布替尼对 BTK 选择性欠佳导致脱靶效应，临 床应用中房颤和心血管不良事件风险发生率较高，是造成患者停药的主要原因；二代BTKi 阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼 通过对分子结构的优化，对 BTK 占有率更高，增加单药治疗的缓解深度以及提高药物安全性。而 BCL2 抑制剂维奈克拉的 问世，在治疗高危 CLL/SLL 患者（如 17p缺失）疗效、减瘤深度缓解及联合BTKi 固定疗程有限期探索等进一步突破，2016 年 4 月维奈克拉作为全球首款 BCL-2 抑制剂在美获批上市治疗 R/R CLL/SLL，2019 年 5 月维奈克拉联合奥妥珠单抗 1L CLL/SLL 在美获批。

CLL/SLL 一线靶向治疗选择介于连续BTK 抑制剂和有限期维奈克拉联合奥妥珠单抗之间。临床中应根据患者的实际情况具 体用药，连续 BTK 抑制剂和有限期维奈克拉联合奥妥珠单抗两种方案各有利弊，单药BTK 抑制剂更容易开始治疗，肿瘤溶 解综合征（TLS）风险小，但BTK 抑制剂推荐持续治疗直至进展，并存在BTKi 相关不良事件；维奈克拉联合奥妥珠提供了 一种有限期方案，但患者需要密切检测 TLS 风险。

二代 BTKi 是R/R CLL/SLL 首选BTK 抑制剂，靶向疗法的突破使得复发难治患者的治疗周期有望超过 10 年。R/R CLL/SLL 的治疗选择在很大程度上取决于患者之前接受的治疗，应评估患者是在接受治疗时复发（如 BTKi 治疗时进展）还是停止治 疗后疾病进展（如在完成有限期维奈克拉治疗后进展），R/R CLL/SLL 治疗前也应符合 iwCLL 治疗指征，二代 BTKi 由于安 全性和疗效的改善，已成为治疗R/R CLL/SLL 首选的 BTKi，未来随着 CLL/SLL 治疗的不断发展，BTKi 或BCL2 抑制剂与 后线治疗的组合有望提供超过 10 年的治疗方案组合。

3.2 边缘区淋巴瘤（MZL）

MZL 约占 NHL 比例 10%，是一种常见的惰性淋巴瘤，患者生存期较长。边缘区淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma，MZL） 是一种较为常见的惰性淋巴瘤，约占NHL 10%。MZL起源于淋巴滤泡的边缘区，主要包括3种类型：黏膜相关淋巴组织（MALT） 淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）和脾脏边缘区淋巴瘤（SMZL），American Journal of Hematology 研究表明三种不 同亚型分别占 MZL 70%/10%/20%。针对不同亚型、不同分期的患者选择合适的治疗方案非常重要，由于 MZL属于惰性淋 巴瘤、大多数患者对于常规治疗疗效较好、预后佳、生存期较长，其中 MALT 淋巴瘤的中位生存期 OS>12 年，SMZL 和 NMZL 的中位 OS>8 年。对于复发或难治MZL 患者，近年来众多新型药物如奥妥珠单抗、BTK 抑制剂（伊布替尼、泽布替 尼、奥布替尼）、硼替佐米、米那度胺、HDAC 抑制剂、PI3K 抑制剂和 mTOR 抑制剂等可作为二线治疗方案，进一步提高 复发或难治 MZL 患者的临床预后。

MALT 淋巴瘤为 MZL 常见亚型，临床大多处于 1/2 期，局部治疗能够治愈。MALT 亚型为 MZL 常见亚型，约占 MZL 比例约 70%，而原发胃的 MZL 最为常见。MALT 淋巴瘤通常与慢性炎症（如幽门螺杆菌 Hp感染）相关，在持续抗原 刺激下，异常克隆发生一系列遗传突变并逐渐取代炎症组织中正常 B 细胞群，从而导致 MZL。该病多累及胃肠道、眼 附属器、皮肤、肺、甲状腺等黏膜组织，临床大多数为 1/2 期，病变局限、局部治疗能治愈，少数患者骨髓受累。针 对胃 MALT 淋巴瘤，Ⅰ/Ⅱ期合并 Hp 阳性患者首选抗 Hp 治疗，Hp 阴性患者或抗 Hp 治疗效果不佳可选择局部放疗， 对放疗无效或放疗治疗复发及Ⅲ/Ⅳ期患者，可选择利妥昔单抗治疗、单纯化疗或联合化疗。针对非胃 MALT 淋巴瘤， Ⅰ/Ⅱ期首选局部放疗，Ⅲ/Ⅳ期选择系统性治疗。 NMZL 淋巴瘤较为罕见，约占MZL 比例 10%。NMZL 约占 MZL 10%，占所有 NHL<2%，该疾病较为罕见且发现可能 与丙型肝炎感染有关。在临床治疗中，对于早期局限性病灶推荐局部放疗或利妥昔单抗治疗；对于晚期患者，如果没 有治疗指征可采取观望，若需给予治疗，可采取系统性治疗，包括联合免疫化疗等。 SMZL 淋巴瘤常累及脾脏，约占 MZL 比例 20%。SMZL 约占 MZL 20%，为较为少见的惰性 B 细胞肿瘤，常累及脾脏、 骨髓。目前 SMZL 治疗方法主要包括观察等待、脾切除、利妥昔单抗治疗、免疫化疗、抗 HCV 病毒治疗等。

三款 BTK 抑制剂获批R/R MZL 适应症，其中仅奥布替尼在国内获批。2017 年 1 月伊布替尼凭借 2 期单臂数据在美获得加 速批准，治疗 R/R MZL，然而在验证性 3 期中，伊布替尼治疗组主要终点 mPFS 未达统计学差异，2023 年 4 月伊布替尼在 美撤回 R/R MZL 适应症的获批；此外泽布替尼于 2021 年 9 月凭借 2 期数据在美获批上市，奥布替尼于 2023 年 4 月在国内 获批，于 2023 年底奥布替尼 MZL 适应症通过简易续约纳入医保目录，为患者带来疗效获益的同时降低治疗成本，作为国 内首个且唯一获批 MZL 的 BTKi，2024 单 Q2 奥布替尼销售额同比增速达 48.8%，预期全年增速35%+。

3.3 套细胞淋巴瘤（MCL）

MCL 兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤不可治愈的特点，占 NHL 比例 6%-8%。套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于成 熟 B 细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚类，占 NHL 6%-8%。MCL 好发于中老年人，中位发病年龄为 67 岁，其具有特征 性染色体易位 t（11;14），可导致细胞周期蛋白 D1 过表达，临床进展多呈侵袭性且预后差，患者中位总生存期 OS 仅为 4-6年。MCL 60%-70%的患者确诊时即为晚期，常表现为全身淋巴结肿大、肝脾肿大及骨髓受累。目前MCL 尚不能治愈，一 线治疗应答率虽然较高（60%-97%），但大部分患者容易复发，复发患者常出现对化疗耐药的情况，整体预后差，R/R MCL 患者中位 OS 约 1-2 年，近些年新药如BTKi、BCL-2、新型靶向药物等涌现极大程度延缓 R/R MCL 再次进展并改善患者 预后。

BTK 抑制剂已成为二线R/R MCL的标准治疗方案。MCL诊断时80%以上患者已处于疾病晚期Ⅲ-Ⅳ期阶段，一般分为年轻、 适合移植的患者及老年、不适合移植的患者，对其分别给予强化化疗+移植+维持治疗或非强化化疗+维持的治疗方案，若确 诊为Ⅰ、Ⅱ期不伴高危因素，则采用非强化方案化疗+/-移植为主的治疗方案。MCL 患者经过一线治疗后，大部分会随时间 复发，目前 BTK 抑制剂已成为二线 MCL 的标准治疗方案。

BTK 抑制剂的出现开启了 MCL 治疗的新时代，后续不断涌现的新型疗法突破 BTK 治疗后复发进展人群。第一代伊布替尼 获批前，硼替佐米、来那度胺常作为 R/R MCL 的二线治疗方案，但反应率均较低（25%-30%）。2013 年伊布替尼凭借较 好的反应率（ORR 68%）在美加速获批用于治疗R/R MCL，然而 2023 年 4 月其确证性 3 其研究由于OS 未取得获益被 FDA 撤回 R/R MCL。二代BTKi 如泽布替尼、奥布替尼靶向BTK 特异性更高，治疗 R/R MCL 的 ORR 均达到 80%以上；此外针 对接受 BTKi 二次治疗后再次进展的 MCL 患者，我们同样看到新型疗法如非共价 BTK 抑制剂匹妥布替尼、CAR-T 疗法的 突破。BTKi 治疗后再复发患者的预后通常较差，再次接受治疗的有效率仅为 26%-32%，中位OS 为 6-8 个月，匹妥布替 尼治疗既往接受 BTKi 治疗的 MCL 患者临床 1/2 期数据显示 ORR 为 52%，CR 率为 25%。

四、BTKi 耐药后如何？

BTKi 治疗后复发进展的给药探索：从本文一、二章节分析可得，BTK 抑制剂首次获批用于治疗 B 细胞淋巴瘤并成为重磅疗 法已有十多年历史，小分子 BTK 抑制剂的迭代发展也产生了更具选择性、更强效和毒性更小的化合物。然而尽管大多数淋 巴瘤患者（如 CLL/SLL）对BTK 抑制剂治疗有多年缓解，但在持续治疗下最终会出现耐药突变，而这部分耐药患者往往预 后较差。针对 BTKi 治疗后复发进展的群体，BCL-2、BTK 降解剂、CD3 双抗等或提供解决方向。

4.1 BCL-2 抑制剂促进细胞凋亡发挥肿瘤作用

B 细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂旨在恢复细胞的凋亡功能，从而发挥抗肿瘤的作用。细胞凋亡正常情况下受到严格 的基因调控，一旦失调可导致肿瘤、自身免疫等疾病的发生。而 BCL-2 家族在细胞凋亡的内源性途径中发挥重要的作用， 其中 BCL-2 蛋白属于抗凋亡蛋白，靶向 BCL-2 蛋白的抑制剂可促进细胞凋亡从而达到抗肿瘤的目的。

维奈克拉全球首款上市的 BCL2 抑制剂，在美获批治疗 CLL/SLL 成人患者和 AML 适应症，国内仅附条件获批 AML 治疗。 维奈克拉是口服的 BCL2 同源结构域 3（BH3）的模拟化合物，可通过 BCL2 破坏抗凋亡信号，从而诱导 CLL 细胞的程序 性细胞死亡。在R/R del（17）CLL 患者中，维奈克拉已显示出单药治疗的显著疗效，单臂 2 期临床结果表示中位随访 12.1 个月 ORR 达 79.4%，2016 年 4 月 FDA 加速批准维奈克拉用于治疗至少接受过一线治疗的 17p 缺失的 CLL 患者。后续在 3 期 CLL14 研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗对照苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗一线治疗 CLL/SLL 取得成功，2019 年 5 月在美批 准用于治疗 CLL/SLL 成年患者。而在国内维奈克拉仅获批 AML 适应症，于 2020 年 12 月国内附条件批准。

百济神州 BCL-2 Sonrotoclax 四项注册性临床进行中。据公司 2024 年中期报告，截至 2024 年 8 月，Sonrotoclax 已开展 四项注册性临床试验，分别为联合泽布替尼一线治疗 CLL 患者的全球注册 3 期、单药治疗R/R WM 和 R/R MCL 的全球注册 可用二期临床试验，以及治疗 R/R CLL 的国内注册可用二期临床试验，目前 Sonrotoclax 已入组受试者合计超过 1000 人。 针对 R/R MCL 全球注册 2 期临床已完成入组，R/R WM 预计 2025 年完成入组，国内 R/R CLL 预计 2025 年申报，联合泽 布替尼一线治疗 CLL 患者招募正常推进中。

截至 2024 年 8 月底，亚盛医药BCL-2 抑制剂 lisaftoclax 四项全球注册性临床三期进行，另外针对R/R CLL 的关键二期临 床已经完成并计划 2024 年内向 CDE 递交 NDA，有望成为全球第二个申报 NDA 的BCL-2抑制剂。GLORA-2 是 lisaftoclax 联合 BTKi（阿卡替尼）对照免疫化疗一线治疗 CLL/SLL的临床 3 期，GLORA 针对的是BTKi 治疗后未实现 CR 的 CLL/SLL 患者，此外针对R/R CLL/SLL、1L AML（GLORA-3）、1L 中高危骨髓增生异常综合征患者（MDS）（GLORA-4），亚盛也 相应开展了注册性临床研究。从报批进度上来看，lisaftoclax 治疗 R/R CLL/SLL 预计 2024 年在国内递交 NDA。

维奈克拉作为首款上市 BCL-2 抑制剂安全性问题存在改善空间，后续在研可进一步优化改进。维奈克拉作为全球首款上市 的 BCL2 抑制剂，开创了全新的机制在治疗血液肿瘤的应用，但也看到了维奈克拉的副作用较大，临床中出现肿瘤溶解综合 征（TLS）的风险。类似于 BTK 第一代与第二代的研发迭代，BCL2 抑制剂同样看到后来者在产品结构的优化、给药剂量 的设计、临床方案布局等研发策略的差异： （1） 首先就亚盛医药 lisaftoclax 和百济神州 sonrotoclax 而言，预计首个获批的适应症均为 3L CLL/SLL，预计分别于 2024 年和 2025 年在国内申报上市。 （2） 其次就 CLL/SLL，亚盛和百济均在全球开展了临床 3 期，前者采用 BCL-2 联合 BTK 抑制剂对照单独使用 BTK， 探索 BTKi 治疗后未实现 CR 的患者；后者直接开启 BCL-2 联合泽布替尼与维奈克拉联合奥比妥珠单抗的头对头。 （3） 此外除 CLL/SLL 适应症外，亚盛 BCL-2 注册性临床中布局的其他适应症为 AML、MDS，而百济布局的其他适应 症为 MCL、WM。 （4） 给药方式上：2022 年 ASH 大会上百济神州公布 BCL-2 单药疗法及联合泽布替尼治疗 NHL 的临床 1 期研究数据， 在早期研究给药方案中，我们看到泽布替尼与 BCL-2 抑制剂给药的爬坡方案是在sonrotoclax 服用前 8-12 周先用 泽布替尼，后续开始使用 sonrotoclax，剂量逐渐（约 4-8 周）递增至目标剂量。而亚盛lisaftoclax 不需要先用 BTKi 或者利妥昔单抗作预治疗，直接每日递增给药 lisaftoclax，在 5 天内达到目标剂量，而后lisaftoclax 与阿卡替尼或 利妥昔单抗联用。 （5） 安全性对比上：据 ASH 会议及相关公司官网，临床上维奈克拉单药因 AE 导致停药、剂量减少、剂量中断的发生 率分别为 9%/13%/36%，维奈克拉联合利妥昔单抗停药、剂量减少、剂量中断的发生率分别为 16%/15%/71%，维 奈克拉联用奥比妥珠单抗停药、剂量减少、剂量中断的发生率分别为 16%/21%/74%。而在亚盛和百济的 BCL-2 抑制剂临床研究中，随访期间发生因 AE 导致终止治疗事件数低，同时 3 级及 3 级以上 AE、TLS 发生率较低，显 示出优于维奈克拉的安全性潜力。

4.2 BTK PROTAC 通过降解蛋白质，解决 BTK 治疗后复发进展问题

BTK 降解剂（PROTAC）作用机制在于利于泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质，解决BTK 治疗后耐药问题。PROTAC 降解剂 在结构上由三部分组成：目标蛋白的结合区、E3 连接酶结合区以及链接两个结合区的接头。当目标蛋白结合域与BTK 结合 的同时，E3 连接酶结合域与 E3 泛素连接酶结合，使BTK 与 E3 泛素连接酶紧密接近，一旦接近，E3 泛素连接酶即对 BTK 进行泛素化达到降解 BTK 蛋白质的效果。

百济神州 BGB-16673 临床 1 期数据表明治疗R/R CLL/SLL ORR 达 67%（24 名可评估 R/R CLL/SLL 患者），FL 组 ORR 率达 50%（2/4），MZL 组 ORR 率为 100%（2/2），WM 组 ORR 率为 75%（6/8），初步展现出良好的有效性。2024 年 EHA 大会上，百济神州公布了其 BTK CDAC 治疗 R/R CLL/SLL 临床 1 期数据。截至 2023 年 9 月，39 名 CLL/SLL 接受了 BGB-16673 治疗（50mg【n=1】，100mg【n=5】，200mg【n=15】，350mg【n=14】，500mg【n=4】），接受治疗的患者 先前接受治疗的中位线数为 4 线，结果表明在 24 名可评估患者中 ORR 达 67%，此外在最低爬坡剂量 50mg、先前接受过 共价或非共价 BTK 抑制剂治疗、存在或不存在BTK 耐药突变亚组人群等均观察到患者响应应答。此外公司在 2024 年 EHA 大会上，同步公布了 BGB-16673 在 FL、MZL、WM 数据，在 14名可评估患者中，FL（2/4）组 ORR 率为 50%，MZL 组 ORR 率为 100%（2/2），WM（6/8）组ORR 率为 75%。

4.3 CD3 双抗治疗血液瘤显现出深度缓解疗效，同时在自免领域初步凸显潜力

CD20 单抗靶点的升级，CD20*CD3 双抗治疗血液瘤显示出深度持久的缓解疗效。与 CD20 单抗相比，CD20*CD3 双抗的 机制在于一侧通过 CD20 单抗结合肿瘤细胞，一侧识别并结合 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞的细胞毒活性重新定向至肿瘤细 胞发挥杀伤作用，由于血液中含有丰富的 T 细胞，而 CD20 广泛表达于成熟的B 细胞，因而 CD20*CD3 双抗在血液瘤中可 以发挥出较好的疗效。目前全球已获批三款 CD20*CD3 双抗，其在结构上有部分差异，如罗氏 Mosunetuzumab 是利妥昔 单抗样抗 CD20 结构域的 IgG1 抗体，于 2022 年 12 月在美获批上市治疗R/R FL；艾伯维 Epcortamab 是奥法木单抗样抗 CD20 结构域的 IgG1 抗体；罗氏的第二款 CD20*CD3 双抗 Glofitamab 是 2：1 CD20：CD3 比例的结构且为奥比妥珠单抗 样抗 CD20 结构域的IgG1 抗体。CD20*CD3 双抗的创新结构与机制在治疗血液瘤中显现出良好疗效，如在末线 FL 患者治 疗中，Mosunetuzumab 客观缓解率高达 80%，其中 60%达到完全缓解。然而需要额外留意的是，通过引导 T 细胞靶向表 达 CD20 的恶性 B 细胞过程中，可能由此引发细胞因子综合征 CRS 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征，已上市的三抗 CD20*CD3 双抗也因此被 FDA 标以黑框警告，此对于后续 CD20*CD3 双抗在研的启示在于，除了在疗效上面做出突破外， 安全性问题同样是重要考虑因素。

CD3 双抗初步显现治疗自免疾病得潜力，截至 2024 年 9 月国内三起 CD3 双抗授权交易。2024 年 4 月 Nature Medicine 发表的一篇文章《Bispecific T cell engager therapy for refractory rheymatoid arthritis》报道了 CD3*CD19 双抗贝林妥欧单 抗治疗难治性类风湿关节炎患者的研究，该项研究为 CD3 双抗治疗 B 细胞介导的自身免疫疾病提供了新的策略。2024 年 在 BD 交易市场，我们看到了国内三款 CD3 双抗的对外授权：（1）2024 年 8 月嘉和生物就 CD3*CD20 双抗 GB261 与 TRC 2004 达成 4.5 亿美元外加股权的海外授权协议，双方合作将主要集中探索 GB261 在自免疾病的潜力；（2）2024 年 8 月， MSD 以 7 亿美元首付款，6 亿美元里程碑付款，收购同润生物 CD3*CD19 双抗 CN201，MSD 计划进一步评估 CN201 用 于 B 细胞恶性肿瘤的潜力，同时也将拓展该产品在自身免疫疾病中的治疗潜力；（3）2024 年 9 月岸迈生物授予 Vignette 在 大中华区以外开发和商业化 EMB-06 的独家权力，岸迈生物保留 EMB-06 在大中华区的权力，该项交易岸迈生物以现金和 Vignette 股权的形式收取总计 6000 万美元的首付款及最多 5.75 亿美元的里程碑付款以及后续的净销售额收入分成。

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