2024年三生国健研究报告：聚焦自免赛道，产品+管线并举构筑自免矩阵

1 国内自免药物结构性错位正在修复，关注长期需求催生的大空间

自免疾病难以根治，长期用药催生了长期稳定增长的市场需求。自身免疫疾病是由于免疫系统紊乱导致免疫系统异常活跃，从而导致身体错误地攻击及损伤自身的组织。自身免疫疾病有 100 多种不同类型。大多自身免疫疾病均为慢性疾病，需要高成本的长期护理。作为慢性疾病，自免疾病通常不会直接致死，但也难以根治。如强制性脊柱炎、系统性红斑狼疮等，一旦患则将难以逆转，被称为“不死癌症”，患者需要长期甚至终生用药，从而催生了自免疾病药物长期稳定增长的市场需求。全球第二大疾病药物市场，国内将进入快速增长阶段。据沙利文数据，2022年全球自免药物市场 1323 亿美元，增长稳健。预计 2022-2025 年/2025-2030年的CAGR为 3.6%/3.7%。2022 年国内自免药物市场为 29 亿美元，预计2025 年达到61亿美元，CAGR 为 27.4%，且预计保持 26.7%的复合增速达到2030 年的199 亿美元。

国内结构性错位正在修复。国内自免药物市场与相应的医疗需求存在的结构性错位正在快速修复，纳入医保是重要契机： 供给侧：国内外创新存在差距，早期自免药物由少数进口品牌主导。 患者可及性：早期 MNC 的自免药物定价昂贵且本身自免并非致命性疾病，对于价格敏感度高的患者负担过大；同时由于回报有限，早期进入中国市场的 MNC 并未展开广泛的医生、患者教育，导致认知缺失。自免市场增长缓慢。 纳入医保“以价换量”，销售额飙升。市场潜力释放，引导国内供给端的自免研发数目快速提升。参考司库奇尤单抗国内销售情况，2021 年纳入医保目录后，2022年销售额显著增长。而国内用于主要炎症性皮肤疾病的生物药物的IND批准数量由2017 年的零项增加至 2022 年的 22 项。

2 公司概况：国内自免生物药先行者，栉风沐雨砥砺前行

2.1 国内首批抗体药公司，自免生物药先行者

三生国健成立于 2002 年，是中国第一批专注于抗体药物的创新型生物医药企业，同时具备自主研发、产业化及商业化能力。公司以创新型治疗性抗体药物为主要研发方向，为自身免疫性疾病、肿瘤等重大疾病治疗领域提供高品质、安全有效的临床解决方案。 公司具备国内领先的产业化基地。自 2005 年第一个治疗性抗体类药物益赛普上市至今，公司已积累了近 20 年的抗体生产经验，生产核心团队稳定。同时，公司已拥有多款已上市治疗性抗体类药物，具备不同类型抗体的商业化生产能力。公司在上海拥有已建成生物反应器合计规模超 40,000 升的抗体药物商业化生产基地，公司生产线实现全过程自动化、信息化，有效保障全生产过程数据传输的及时性以及数据采集的完整性。

商业化经验丰富，销售能力成熟。公司拥有由300 余名经验丰富的销售专业人士组成的营销团队，多数销售人员拥有药学等医学专业背景，且大区经理级别及以上的核心销售骨干平均医药行业从业经验超过 10 年。2023 年公司销售覆盖超过4,400家医疗机构，其中三级医院超过 2,000 家。同时，公司与国内知名医院及医疗专家已建立并维持着稳固的合作关系，该等渠道积累亦为公司后续产品的增长和未来逐步推出新产品的上市奠定了基础。 管理团队主要成员平均拥有超过 20 年的制药行业经验。公司董事长LOUJING先生系三生制药联合创始人，三生国健实际控制人，截止2023/12/31 合计控股83.68%，拥有 20 余年生物制药领域的专业经验。公司总经理刘彦丽女士具有丰富的公司运营管理、资本市场、投资管理经验，成功主导并实施了公司的聚焦自免战略调整。主要团队成员平均拥有超过 20 年的制药行业经验，拥有涵盖包括新药发现、开发、生产、营销等整个药品生命周期不同阶段、不同环节的专业技能。

2.2 聚焦自免赛道，上市产品+在研管线并举构筑自免矩阵

剥离肿瘤资产，专注于自免赛道。2024 年 6 月6 日公司发布公告，将公司706、709、HBT-2002、QY-F10、QY-F11、QY-F07、QY-F02 项目独家授予给沈阳三生，许可区域为大中华地区。本次交易对价包括首付款 2.36 亿元，里程碑付款及后续权利金。 2023 年 4 月 26 日，公司抗肿瘤项目 602、 609、705、眼科601A项目及丹生医药 707 项目独家授予给沈阳三生；将重组人鼠嵌合抗CD20 单克隆抗体注射液（304R）项目所产生的所有化合物及其成为药物后的其他在全球范围内的一切权利转让给沈阳三生，技术转让费为 9930 万元人民币。

上市产品+在研管线并举构筑自免矩阵。目前，三生国健已上市产品3个，包括益赛普、健尼哌和赛普汀；在研产品 5 个，均布局自身免疫疾病相关的重要靶点。生物药品销售为公司收入主要来源，其中益赛普贡献主要收入。2023 年公司收入 10.1 亿元，同比 22.8%，由于2020-2022 年疫情对于病人就诊的影响，公司的收入、利润遭受短期扰动。产品层面来看，益赛普较2019年收入有所下滑，系公司降价与集采降价等因素所致，随着健尼哌和赛普汀的上市放量，助力公司整体收入持续稳健增长。

3 管线研发进展顺利收获在即，完善产品矩阵深化自免优势

3.1 608：IL-17 靶点已验证国内银屑病市场空间大，公司进度领先疗效显著

3.1.1 IL-17A 潜力靶点已得到验证，市场空间大

IL-17A 靶点的银屑病发病机制：IL23 诱导 Th17 细胞产生大量的IL-17A、IL-17F和 IL-22 等相关细胞因子，（同时 IL-23 也可激活信号传导与活化转录因子3(STAT3)的表达）。 IL-17A、IL-17F 及 IL-22 作用于角质形成细胞, 导致表皮增生、棘层肥厚和角化过度等银屑病典型的病理改变。研究发现IL-17A，IL-17E和IL-17F是重要的促炎因子，其中 IL-17A 在患有斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病的患者体内大量表达。 诺华的 Cosentyx（司库奇尤单抗）作为首个获批上市的IL-17A单抗，自2015年上市，第二年就成为了销售额超 10 亿美元的重磅炸弹，目前司库奇尤单抗位于诺华 2022 年 TOP20 创新药第一，创收 47.88 亿美元，同比增长5%。

中国银屑病治疗市场：百亿美元大空间，小分子和生物靶向药物驱动长期高增速。据沙利文，我国斑块状银屑病患者数量将随着人口的增长而增长，预计2023/2030年达到 606.2/616.8 万人。参考《中国银屑病诊疗指南（2018 简版）》，国内轻度、中度和重度患者比例分别大约为 40%、40%和 20%。轻度以外用治疗为主，中重度可使用系统治疗，对传统系统性药物治疗效果欠佳的患者可适当选择靶向生物制剂治疗。 据沙利文，中国的银屑病药物市场由 2018 年的6.0 亿美元快速增长至2022年的14.4 亿美元，CAGR 为 24.2%。据沙利文估计，2025 年将达至32.5 亿美元，2022年至 2025 年的 CAGR 为 31.4%，并将于 2030 年进一步增至99.4 亿美元，2025年至2030年的 CAGR 为 25.0%。

3.1.2 公司 608 疗效显著，临床进度领先

II 期临床疗效确切，PASI 和 sPGA 等指标应答疗效显著。608 产品是三生国健自主研发设计、筛选的人源化抗IL-17A单克隆抗体，具有全新的氨基酸序列。608 可选择性结合人 IL-17A，中和IL-17A的活性，有效抑制炎性因子的释放，进而发挥抑制 IL-17A 生物学活性的作用，从而有效的抑制炎症反应，达到治疗银屑病的效果。 608 在中重度斑块状银屑病受试者的 II 期临床研究中，12 周主要疗效终点显示出积极的临床应答，三个剂量组达到 PASI 75、PASI 90、PASI 100 和sPGA0/1的受试者比例显著高于安慰剂组（PASI 100：P＜0.01；其他疗效指标：P 值均＜0.0001），80.6%、89.3%、91.4%的受试者同时实现 PASI 90+sPGA 0/1 应答，46.4%、48.4%和57.1%的患者可实现皮损完全清除（PASI 100）。同时，608 还表现出良好的安全性，较同类 IL-17 单抗药物，未发现新的安全性信号，整体不良事件发生率与同靶点药物类似。 国内 IL-17 靶点格局：三款上市，两款报批 NDA。目前公司608 银屑病适应症的三期临床已经达到有效性终点（2023 年 12 月），公司预计2024 递交NDA上市。同时 608 强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎适应症于2023年末分别开启临床 II 期试验。

3.2 611：国内 IL-4R 第一梯队，供给改善加速提升生物药渗透率

3.2.1 生物制剂疗效+安全性领先，IL-4R 靶点药物已验证

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。中重度特应性皮炎患者通常全身大部位皮肤红疹，引发强烈持续的瘙痒、皮肤干燥、结痂、渗液等症状，治疗药物非常有限，严重地影响了患者生活质量。特应性皮炎属于自身免疫性疾病，由异常免疫反应引起，致病原因涉及免疫的多个环节，如朗格汉斯细胞和皮肤树突细胞对变应原的提呈、Th2 为主的异常免疫反应、调节性 T 细胞功能障碍、IgE 过度产生和嗜酸性粒细胞升高等。IL-4、IL-13及JAK 等多种细胞因子及通路参与 2 型免疫反应的激活。IL-4Rα为IL-4 和IL-13的受体，两者与共受体 IL-4R 的结合传导下游信号。因此，阻断IL-4Rα可同时阻断IL-4和 IL-13 发挥作用。

中国 AD 疗法：生物制剂重要性提升，可作为中重度单独治疗方法。对于严重的 AD 病例，《中国特应性皮炎诊疗指南（2020 版）》推荐光疗及常规DMARD。近年来，具有更好安全性及疗效的生物药物已成为治疗中重度AD的新兴疗法。其可作为单独治疗方法或联合其他现有治疗方法（如光疗）使用。若患者对现有局部治疗或光疗反应欠佳或不耐受，建议全身性应用生物制剂。

药物：IL-4Rα已经过验证，是 AD 治疗主要研究靶点，生物制剂已成功商业化。目前，皮质类固醇类药物是治疗此类疾病最常用的药物，但该类药物较强的副作用限制了其临床应用，目前临床上仍具有广泛的未被满足的治疗需求。由于IL-4Rα在控制 IL-4 和 IL-13 信号传导方面的作用，因此 IL-4Rα是AD 治疗的主要研究靶点，其他：靶点（如 IL-31、IL-33 及 OX40）的研究亦在进行。然而，这些靶点仍处于研发进展的早期阶段，并将继续受到科学不确定性的影响。小分子疗法（包括PDE-4抑制剂及 JAK 抑制剂）已探索作为对 AD 患者的潜在治疗方案。两种JAK抑制剂（分别以 RINVOQ 及希必可品牌名称出售）及一种 PDE-4 抑制剂（以舒坦明品牌名称出售）已在中国获批准用于治疗 AD。JAK 抑制剂最近才被纳入中国最新的《中国中重度特应性皮炎诊疗指南（2023 版）》，仅向若干患者群体进行有限推荐，而PDE-4抑制剂被列作《中国特应性皮炎基层诊疗指南（2022 年）》中的其他外用药物。已获批的适应症包括中到重度特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎及结节性痒疹。我国尚无自主研发的针对IL-4Rα的单克隆抗体上市，该治疗领域还存在巨大未被满足的临床需求。

3.2.2 医保支付引导供给改善，AD 市场高增潜力将释放

中国 AD 患者人数基数大，预计将保持增长。中重度AD 患者人数由2018年的1770 万人增至 2022 年的 1950 万人，预计于 2030 年将达到2190 万人。轻度AD患者人数由 2018 年的 4630 万人增至 2022 年的 5080 万人，预计于2030 年将达到5650万人。在全球范围内针对白细胞介素 4 受体（IL-4Rα）靶点的上市药物仅有再生元/赛诺菲研发的普利尤单抗（商品名达必妥）。 普利尤单抗纳入医保带动供给改善，AD 药物市场将提速。中国的AD药物市场从 2018 年的 5.0 亿美元增至 2022 年的 9.7 亿美元，CAGR 为17.8%，估计将快速增长并于 2025 年达至 24.8 亿美元，2022 年至 2025 年的CAGR 为36.9%。同时2022年生物药物占中国 AD 药物市场的 28.2%，估计于2030 年将增至77.5%。普利尤单抗于 2020 纳入医保目录后，由 2020 年的1370 万美元大幅增长至2022年的 2.5 亿美元，CAGR 为 325.0%。纳入医保降价提升患者可及性，驱动用药市场规模提升。同时 AD 生物制剂研发数量快速增加，供给端改善将持续驱动用药市场潜力的释放。

3.2.3 611：II 期临床数据疗效显著，有望优于已上市的普利尤单抗

II 期临床数据显示，611 各剂量组（Q2W 和 Q4W）疗效明确，显著优于安慰剂组：有效性方面，第 16 周时，各试验药物组达到 EASI 75、IGA0/1（定义为IGA评分达到 0 或 1 分且较基线降低≥2 分）、EASI 50 和瘙痒NRS 周平均值较基线降低≥4分的受试者百分比均显著高于安慰剂组，且具有显著的统计学意义。安全性方面，611 整体安全性和耐受性良好，药物相关的不良事件严重程度均为1～2 级（CTCAE 级别），无≥3 级的药物相关不良事件、无药物相关SAE，无导致停药、退出和死亡的 TEAE。与前期临床研究数据及同靶点药物相比，未发现新的安全性信号。 此外，值得一提的是同等剂量下 611 带动 EASI-75 和缓解瘙痒方面应答有高于已上市同靶点药物（普利尤单抗）的趋势。

611 国内生物制品进度领先。611 在中重度特应性皮炎受试者中已开展确证性III期临床试验。目前进入三期的 IL-4R 药物共 3 款（含611），上市药物仅一款，公司进度领先，公司预计 2026 申报 NDA，在 IL-4R 药物市场供需共振的早期占据先发地位，快速释放增长潜力。

3.3 610（IL-5 靶点）：对哮喘患者肺功能改善，具有BIC潜力

IL-5 是重度嗜酸粒细胞性哮喘的成熟靶点，针对18 岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘维持治疗的附加治疗，具有全新的抗体可变区序列。当IL-5 存在时，其与在嗜酸性粒细胞表面高表达的 IL-5Rα结合，募集βc 二聚体并驱动形成IL-5/IL-5Rα/βc复合物，进而激活下游 JAK-STAT 信号通路并启动一系列基因的转录。目前已有三种单克隆抗体可以通过有效干扰致病性IL-5/IL-5R嗜酸性粒细胞轴而被应用于哮喘的临床治疗，包括选择性 IL-5 抑制剂mepolizumab、Reslizumab和IL-5 受体拮抗剂 Benralizumab。目前 IL-5 单抗新可来®（美泊利珠单抗注射液）已被批准在国内上市，用于成人和 12 岁及以上青少年重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）的维持治疗。

根据弗若斯特沙利文，中国哮喘患病人数由 2014 年的4,470 万人增至2018年的约 4,560 万人，CAGR 约 0.6%，预计后续仍保持稳定增长，2023 年/2030年分别达到约 4,700 万人/4,850 万人，CAGR 分别为 0.6%、0.4%。预计中国单抗药物治疗哮喘市场将会快速发展，至 2023 年/2030 年分别达到约29 亿/86 亿元。

610 对哮喘患者肺功能改善明显：在哮喘受试者II 期临床试验中，610给药后4～8 周即开始起效，试验药物 FEV1 改善始终较安慰剂组更明显。随着给药时间延长，610 对 FEV1 的改善呈现出稳定增长的趋势；至第 16 周，FEV1 改善最明显，且有随给药剂量增加的趋势。 临床数据读出 610 具备成为 BIC 潜力：经协方差分析，610 两个剂量组相较安慰剂的组间差值分别为 121ml 和 190ml，其中 300mg Q4w 组显著优于安慰剂组（p<0.05），且与同靶点数据比较，显示出好于同靶点产品美泊利珠单抗（第32周较基线改善 183ml、组间差值 98ml）和 Reslizumab（各剂量组第16 周改善分别为187ml和 248ml、相较安慰剂组的组间差值分别为 93ml 和137ml）的趋势。

格局：610 在国产 IL-5 第一梯队，重度哮喘 II 期临床研究达到主要终点，有望2027 年申报 NDA。

3.4 613（IL-1β单抗）：急性痛风性关节炎患者基数大，竞争格局良好

痛风患者人群基数大：据弗若斯特沙利文，2020 年中国高尿酸血症及痛风患病人数为 1.7 亿人，预计会在 2030 年达到 2.4 亿人。据《2021 中国高尿酸及痛风趋势白皮书》我们推算患者中痛风发病率在 10%左右。目前在急性痛风性关节炎的治疗中，秋水仙碱和非甾体抗炎药是一线用药。对于痛风频繁发作且秋水仙碱、非甾体抗炎药和糖皮质激素治疗无效、耐受性差或存在禁忌症的患者，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）、美国风湿病协会（ACR）痛风管理指南和中国高尿酸血症与痛风诊疗指南均建议应考虑使用IL-1 或TNF-α拮抗剂。2013 年欧洲药品管理局（EMA）、2023 年美国食品药品监督管理局（FDA）均批准了 IL-1β拮抗剂 Canakinumab 治疗急性痛风性关节炎的适应症，而我国尚无自主研发的针对 IL-1β的单克隆抗体上市，该治疗领域还存在巨大未被满足的临床需求。

有效性上：在 II 期研究阶段， 613 目标关节疼痛完全缓解方面优于得宝松阳性对照组（关节缓解中位时间为 8 天 vs 15 天），且在疼痛VAS 评分较基线的改善上，与强效的长效激素对照组达到非劣；除此之外，SSGJ-613 在预防复发方面显著优于对照组，即在 12 周新的痛风急性发作的受试比例为仅14.3%，显著低于阳性激素对照组 51.6%，且中位复发时间也明显优于阳性对照组安全性上：613 表现出良好的安全性和耐受性，大部分与试验药物相关的不良事件均为 1~2 级（CTCAE 5.0）。不良事件发生率未见剂量相关趋势，无导致受试者退出和死亡的不良事件，常见不良事件均在预期范围内。与同靶点IL-1β单抗药物相比，未发现新的安全性信号。

竞争格局：国产金纳单抗已申报上市，公司依旧具备优势。据医药魔方，截止2024 年 4 月全球范围内仅有一款 IL-1β单抗获批上市，即诺华的卡那奴单抗，但该产品尚未进入中国市场。4 月 11 日，CDE 官网显示，金赛药业注射用金纳单抗的上市申请已获受理。这也是国内首个申报上市的 IL-1β单抗。公司613 进度领先，预计25年申报 NDA，依旧具备强先发优势。我们认为 IL-1β的市场认知度仍需要时间培育，从“0-1”阶段公司与金赛之间的上市时间差距并不会带来巨大的差距。同时，痛风药物市场体量大，对于早期进入者而言，共同协作>直接竞争。

4 已上市 3 款产品稳健增长，支撑公司在研管线稳步推进

4.1 益赛普：集采降价普惠国民，补充剂型助推稳健增长

益赛普用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病，是中国首个上市的全人源抗体类药物，是 2005 年中国第一个上市的 TNF-α抑制剂，填补了中国风湿病领域无生物制剂可用的空白，获批时间早于原研 5 年。益赛普粉针剂于2005年上市，2017 年被纳入国家医保目录乙类药物。益赛普自上市以来始终占据市场领先地位。根据IQVIA数据，2020年上半年，益赛普占据国内TNF-α抑制剂市场的份额约54.5%。降价提升可及性，惠及更大患者人群。2022 年公司在全国范围内下调价格，由原来 25mg 规格单价 643 元降价为 320 元，12.5mg 规格单价374 元降为188元。结合公益赠药措施，益赛普月治疗费用将降至 2000 元以内。据公司，益赛普以127元/支价格作为拟备选产品中标广东集采联盟。随着集采扩围，有望惠及更多人群。同时，公司预充式益赛普水针剂已获批上市。与原包装相比，益赛普注射套装在原有的粉针剂基础上，增加了两根注射针头、一根注射器和一个注射液安瓶。注射套装免除了患者购买注射器和注射用水的繁琐流程，患者可以自行操作，在家就能完成从溶液混合到注射用药的过程，提升了治疗体验。

4.2 赛普汀：疗效+安全性优异，抗体序列获得认可权益可观

赛普汀®（伊尼妥单抗）是中国第一个获批上市的Fc 段修饰，生产工艺优化，具有更强ADCC效应的创新抗HER2单抗，与化疗药物联合，已被证明可以延缓HER2阳性的转移性乳腺癌患者病情进展，并带来生存获益。赛普汀被多部指南公示权威推荐，在中国肿瘤临床学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023 年）HER2 阳性乳腺癌一线解救治疗 I 级推荐，并且被纳入国家医保目录。同时，赛普汀多项新联用治疗方案结果读出，展现了应用扩围的潜力。

此外，2022 年 6 月，公司与成都西岭源药业签署许可合作协议，将赛普汀®（伊尼妥单抗）抗体序列用于抗体偶联药物（ADC）开发和商业化的全球权益授权给科岭源，根据协议，三生国健将有望获得包括首付款、研发里程碑付款及销售里程碑付款在内，合计 10.25 亿人民币的对价，以及未来产品上市后的销售分成。销售分成将源自科岭源所有赛普汀®相关 ADC 产品的全球销售总额，同时，三生国健将继续保有赛普汀®全球除 ADC 项目以外的权益。

4.3 健尼哌：唯一获批上市的人源化抗 CD25 单抗

健尼哌®是国内第一个获批上市的人源化单克隆抗体，含有抗CD25人源化单克隆抗体的轻、重链，用于预防肾移植引起的急性排异反应，可与常规免疫抑制方案连用，显著提高移植器官存活率，改善患者生存质量。肾移植移指南以及血液移植急性移植物抗宿主病共识中均指出抗CD25药物在临床使用具有必须性，并且长期使用安全性佳。中国每年有约100 多万患者需肾移植，约 30 万终末期肝病患者需肝移植。健尼哌抗体人源化大于90%，免疫原性更低且安全性更高。

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