2024年三生国健研究报告：深度布局自免行业的领先者

三生国健：深度布局自免行业的领先者

专注于自免赛道，产品矩阵丰富

专注于自免赛道，国内深度布局自免领域的领先者。三生国健成立于 2002 年，2020 年于科创板上市，是一家专注于自身免疫性疾病和炎症领 域药品研发、生产、商业化的企业，拥有研、产、销一体化成熟平台， 专注于单抗、双抗、多抗及多功能重组蛋白等新技术研究。首款产品益 赛普于 2005 年国内上市，早于原研企业在国内上市时间，靶向自免领 域，迄今已有超 18 年大规模抗体产业化和质量控制经验。

产品矩阵丰富，业务线外延合作，进一步聚焦核心自免业务。公司现有 益赛普（TNF-α 抑制剂）、健尼哌（CD25 单抗）、赛普汀（HER-2 单抗） 三款上市产品，拥有 12 个处于不同研发阶段的药物，在研管线丰富，涵 盖自免和肿瘤领域，部分药物为中美双报。肿瘤管线的外延合作沈阳三 生让公司进一步聚焦核心自免业务，专注自免赛道研发创新。

自免多管线进入临床中后期阶段，近三年有望递交 NDA，未来增长动力 充足。在研自免管线包括 608（IL-17A 单抗）、610（IL-5 单抗）、611（IL4Rα 单抗）、613（IL-1β 单抗）、621（IL-33 单抗）等，且上述五款产品 研发进度均居于国产前列，覆盖疾病包括银屑病、强直性脊柱炎、特应 性皮炎、哮喘、慢阻肺等，未来三年内多款药物有望递交 NDA，后续增 长动能充足。

核心管理层经验丰富，股权结构清晰

管理层经验丰富，核心高管具有丰富的药物研发经验。核心管理团队成 员平均拥有超过 20 年的制药行业经验，拥有涵盖包括新药发现、开发、 生产、营销等整个药品生命周期不同阶段、不同环节的专业技能。董事 长 LOU JING 为三生制药联合创始人，拥有 20 余年生物制药领域的专 业经验，牵头研发了包括特比澳在内的多款国家一类新药。总经理拥有 多年丰富的运营管理经验，带动销售团队持续壮大，不断加强国内营销 网络的覆盖能力。

股权结构清晰稳定，下设多家子公司布局抗体研发。整体股权结构稳定， 三生制药通过富健药业持有三生国健 35.92%的股权。根据 2023 年半年 报，目前公司下设 4 家全资子公司、1 家控股子公司和 2 家联营公司， 布局抗体研发等领域，持续为研发与新分子药物的发现提供源动力。

经营逐渐恢复正轨，研发投入整体较高

营收因集采和竞争加剧有所波动，归母净利润 2020 年触底反弹。2023 年前三季度公司实现营业收入 7.31 亿元，同比增长 38.54%，主要由于： ①2022 年因市场竞争加剧以及患者就诊率下降导致的低基数效应；② 2023 年一季度益赛普水针剂型获批、市场扩容。2023 年前三季度归母净 利润 1.64 亿元，同比增长 13826.23%，主要由于：①22 年同期低基数； ②自免和部分管线进入资本化阶段，研发费用相应减少。2020 年以前， 收入主要来自益赛普，2020 年同比-44.37%，且归母净利润为-2.17 亿元， 主要由于益赛普降价50%以及疫情期间院内就诊人次减少导致销量明显 减少，毛利率影响明显。2021 年由于新产品健尼哌和赛普汀的放量以及 益赛普销售政策的调整，营收和利润转好，2022 年市场竞争加剧以及患 者就诊率下降收入有所下滑，但利润因降本增效效果显著保持增长态势。

收入结构改善，新产品收入贡献占比超 25%，经营状况重回正轨。2019 年以前，公司仅益赛普一款上市产品贡献主要营收，但随着竞争日益激 烈，市占率持续下滑影响销量，同时因战略调整价格降低 50%，整体业绩受影响程度较大，叠加地区集采的影响，销售额近三年波动明显。健 尼哌和赛普汀分别于 2019 年、2020 年上市，此后持续拓展市场，赛普 汀快速放量，营收占比在 2023 年上半年已经超过 25%，收入结构持续 改善，经营状况 2023 年以来逐渐企稳，扰动因素边际影响减弱。

销售费用稳中有降，整体费用控制能力持续优化。2016 年以来，公司销 售费用和管理费用整体呈下滑态势（注：2020 年因营收明显下降导致费 用率有显著上升）。到 2023 年前三季度，销售费用率为 26.7%，已达到 近几年来最低水平，显现出良好的费用控制能力，未来有望进一步企稳。 研发投入整体较高，随管线进度不同整体投入略有差异。公司 2017 年 以来持续加大研发投入，2021 年研发费用达 4.55 亿元，近两年随着不同 管线的临床进度，整体研发投入略有调整，但根据规划，2024 年及之后 有多管线开展 III 期、递交 NDA，同时考虑到后续随着产品临床进度推 进，部分研发投入资本化，预计整体研发投入依旧保持稳中有升的态势。

611：靶向 IL-4Rα，探索 2 型炎症广泛蓝海市场

611 是公司自主研发的 IL-4Rα 单抗，目前有 3 个适应症在研（特应性皮 炎、CRSwNP、COPD）。根据公司公告，611 于 2024 年 1 月完成成人 AD 的 III 期首例患者入组，2023 年 12 月获得儿童青少年 AD 的 IND 批件， 2023 年 7 月完成 CRSwNP II 期首例患者入组；COPD 适应症也已开展 II期。整体临床进展稳步推进。

2 型炎症疾病谱广，IL-4Rα 可阻断关键通路，适应症广泛

2 型免疫应答失衡可触发一系列炎症反应，引起特应性皮炎、慢性鼻窦 炎等疾病。免疫应答是免疫系统识别及清除“非己”抗原性异物（外界入 侵的病原体、过敏原、异物或自体异常的细胞等）的过程，根据免疫细 胞种类及其对抗原性异物的识别特点和效应机制。随着认识的提升，可 将人体的免疫应答分为三种，即 1 型免疫、2 型免疫和 3 型免疫。其中， 过度的 2 型免疫应答可引起过敏性疾病如特应性皮炎（AD）、哮喘、慢 性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、过敏性鼻炎等。

IL-4 和 IL13 被认为是 2 型炎症关键因子。IL-4 诱导 B 细胞中的同种型 转换为 IgE，并使 IgE 水平升高。导致嗜碱细胞及肥大细胞脱颗粒，参 与免疫系统的细胞释放一系列化合物以破坏入侵微生物的细胞，释放促 炎介质。IL-4 及 IL-13 刺激嗜酸性粒细胞移动到炎症部位，导致组织嗜 酸性粒细胞增多，并引起如黏液过多、杯状细胞增生（哮喘及其他呼吸 系统疾病的特征）及组织重塑等病理生理现象。 靶向 IL-4Rα 可以同时阻断 IL-4/IL-13。IL-4 及 IL-13 通过与细胞表面的 特定受体（即 1 型 IL-4Rα/γ 共同受体(γc)及/或 2 型 IL-4Rα/IL-13Rα1 受 体复合物）相互作用而发挥其信号活性。1 型受体复合物仅可被 IL-4 激 活，而 2 型受体复合物可被 IL-4 及 IL-13 激活。IL-4Rα 作为共同靶点， 对应抗体可以用于阻断驱动 2 型炎症反应的 IL-4 和 IL-13 信号通路，为 2 型过敏性疾病提供了有前景的治疗方案。

同靶点上市产品达必妥 2023 年销售额超 107 亿欧元，适应症广泛，市 场前景广阔。达必妥（度普利尤单抗，Dupilumab）是目前已上市的唯一 一款 IL-4Rα 单抗，首个适应症于 2017 年 3 月 28 日获 FDA 批准，此后 几年间快速拓展新适应症。截至 2024 年 1 月 31 日，已经有五大适应症 在美国获批，包括 AD、哮喘、CRSwNP、嗜酸性食管炎、痒疹，此外， 慢性自发性荨麻疹(CSU)、COPD 等多个适应症在研并在未来有望获批。 销售额从 2017 年初上市的 2.2 亿欧元增长至 2023 年的 107 亿欧元，根 据推介材料，预计 2024 年销售额可达近 130 亿欧元，未来一片蓝海。

截至 2023 年 11 月底，度普利尤单抗在国内已获批三大适应症。2020 年 9 月，达必妥获 CDE 批准用于治疗成人中重度 AD，此后陆续获批青少 年和儿童 AD，2023 年 9 月，达必妥获批痒疹，2023 年 11 月获批 12 岁 及以上青少年和成人 2 型哮喘患者的维持治疗。国内适应症的不断拓展， 印证了达必妥作为 IL-4Rα 的适应症广泛，国内庞大的患者基数人群仍 有巨大的未满足需求。根据荃信生物招股书，自 2020 年上市以来度普利 尤单抗在国内销售额由 2020 年 1370 万美元大幅增长至 2022 年的 2.48 亿美元，复合年增长率达 325.0%。

AD：患者人数及未满足需求大，611 疗效优异、安全性好

我国 AD 患者人数较多，传统疗法未能很好满足需求

特应性皮炎是一种慢性复发性炎症性疾病，2 型炎症反应参与 AD 发病 的全程。AD 患者多皮肤干燥，典型的皮损表现为湿疹样改变，瘙痒是 AD 的重要标志，且瘙痒的程度大致与疾病的严重程度相对应，严重影 响生活质量，患者疾病负担较重。虽然 AD 的确切发病机制尚不清楚， 但目前研究认为与遗传和环境等因素关系密切，免疫异常、皮肤屏障功 能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是本病发病的重要环节。Th2 型炎症是 AD 的基本特征，IL-4 和 IL-13 是介导 AD 发病的重要细胞因子，主要由 Th2 细胞、嗜碱性粒细胞和 2 型固有淋巴样细胞等产生。

我国 2020 年 AD 患者超 6700 万，中重度患者占比近 30%，儿童青少年 占比近 50%。根据 CDE 最新 AD 临床试验技术指导原则，特应性皮炎 大多初发于婴儿期，1 岁前发病者约占全部患者的 50%，部分患者病情 可以迁延到成年，但也有成年发病者。发达国家儿童特应性皮炎患病率 约 10-25%，成人患病率约 2-8%，2014 年我国 12 个城市 1-7 岁儿童特应 性皮炎患病率达 12.94%，1-12 月婴儿特应性皮炎患病率达 30.48%。我 国特应性皮炎患病率近年来增长迅速。根据沙利文的数据显示，2020 年 我国 AD 患者达到 6740 万，其中儿童青少年占比约达 50%；中重度 AD 患者占比约达 30%，疾病负担较重。

AD 的治疗原则是缓解病情，预防复发，治疗总体遵循阶梯治疗方案。 由于 AD 是慢性复发性疾病，需要长期治疗，通过对疾病全程管理获得 最佳疗效。患者教育十分重要，医生应对患者的病史、病程、皮损面积 和严重程度等进行综合评估，确定治疗方案，力争在短期内控制疾病， 并在随访过程重仔细观察病情变化，及时调整治疗方案，并通过维持治 疗，尽可能长期控制症状，减少复发。2022 年发布的《特应性皮炎基层 诊疗指南（2022 年）》强调：特应性皮炎的总体治疗遵循阶梯治疗方案。 中重度患者由于其严重程度较高，症状表现更重，往往需要接受更多的 治疗手段，包括全身治疗、靶向治疗等。

传统疗法副作用相对较多，未能满足广大患者需求。特应性皮炎的治疗 目的是缓解病情并预防复发，现有系统诊疗方案主要是环孢素、甲氨蝶 呤、硫唑嘌呤、糖皮质激素、生物制剂等。虽然全身类固醇激素药物存 在严重的副作用，但由于其便捷性及成本低，仍是治疗特应性皮炎最常 用的处方药。中重度特应性皮炎的治疗方案更加有限，主要包括皮质类 固醇等全身免疫抑制剂。由此可见，AD 患者的治疗存在着巨大却未获 满足的临床需求，尤其是针对中重度患者，亟需生物药及小分子靶向药 物等更安全有效的特应性皮炎药物来补充目前的治疗方案。

全球已有 8 款 AD 靶向药物上市，其中 IL-4Rα 表现最优

随着生物技术的发展，靶向药物成为 AD 的新选择，目前全球范围内已 有 8 款小分子药物和生物制剂上市。随着对 2 型炎症反应和 AD 发病机 制、相关细胞因子作用的研究，靶向药物也逐渐成为 AD 治疗的新选择。 截至2023年11月底，全球范围内已经有8款特应性皮炎靶向药物上市， 以 JAK 抑制剂为主，IL-4Rα 靶点仅赛诺菲的度普利尤单抗一款上市。

通常临床试验选用 EASI-75 和 IGA 0/1 作为 AD 疗效的评判指标。根据 CDE 于 2023 年 12 月发布的《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原 则》，AD 临床试验的主要疗效终点应能够反映皮损改善的情况，在确证 性临床试验中，通常选择两个指标作为共同主要终点：①第 16 周时湿疹 面积和严重程度指数（EASI）相对于基线改善大于等于 75%（即，EASI75）；②研究者总体评估量表（IGA）评分为 0 分或 1 分（IGA 0/1）且较 基线改善大于等于 2 分的患者比例。

IL-4Rα 疗效相比 IL-13 更优，安全性相比 JAK 抑制剂更好。通过梳理 国内外已获批中重度特应性皮炎适应证的生物制剂和小分子药物的部 分研究并进行对比，结果发现 IL-4Rα（度普利尤单抗）的 IGA 0/1 应答 率和 EASI 75 应答率高于 IL-13（曲罗芦单抗）。PDE-4 抑制剂虽然显示 良好安全性但疗效有限。JAK抑制剂一般用于治疗对一种或多种 TNF 抑 制剂反应欠佳或不耐受的患者，尽管部分试验临床数据表现更优，但是 2021 年 9 月美国 FDA 在更新的药物安全信件中指出，托法替布（JAK 抑制剂）会显著增加 RA 患者发生心脏疾病（如心脏病发作、卒中）、恶 性肿瘤、血栓栓塞及死亡的风险，并建议另外 2 个关节炎治疗药物巴瑞 替尼和乌帕替尼也添加相应的黑框警告。相比之下 IL-4Rα 安全性更好。 长期综合来看，IL-4Rα 是中重度 AD 患者治疗的更优解。

611 临床数据表现优异，成人 AD 已进入 III 期

2023 年 8 月 SSGJ-611 的 II 期临床宣布达到主要终点。II 期临床设计分 为 3 组，分别是试验组 A（600mg 初始剂量+维持剂量 300mg Q2W），试 验组 B（600mg 初始剂量+维持剂量 300mg Q4W），以及安慰剂组。II 期 数据显示，16 周 A 组、B 组 EASI-75 应答率分别为 60%、48.4%，均显 著高于安慰剂组 15.6%，此外，IGA0/1 且较基线降低≥2 分的比例三组 分别为 33.3%、35.5%、9.4%，611 两个剂量组疗效显著优于安慰剂组， 且同等剂量下疗效有高于同靶点上市药物的趋势（非头对头比较）。

临床进度国内第三，成人 AD 已经进入 III 期临床，儿童青少年 AD 已 获批临床。根据公司 2023 年 12 月 13 日发布的公告，目前 611 成人 AD 适应症目前已经进入 III 期临床阶段，有望 2026 年递交 NDA，儿童青少 年适应症也已经获批临床，预计 2024 年开展 III 期，2027 年递交 NDA。 611 在国内临床进度靠前，国内进度最快的为康诺亚的 CM310（已递交 NDA），611、MG-K10 和 GR1802 三款产品处于 III 期，竞争格局良好。

CRSwNP：国内尚无生物制剂获批，市场空间广阔

慢 性 鼻窦炎临床常见，但整体治疗效果差。慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是临床常见的鼻部慢性炎症之一，发病原因和病理 生理学特征复杂多样，整体治疗效果差，易复发。慢性鼻窦炎包括两个 亚型，慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis without nasal polyps， CRSwNP，特征为鼻和鼻旁窦内膜出现肉样肿胀）和慢性鼻窦炎不伴鼻 息肉。典型症状包括鼻塞、鼻分泌物、面部疼痛及嗅觉减退或丧失，给 患者的日常生活带来一定影响。 CRS 总患病率约 8%，其中 CRSwNP 约占 15~25%，2019 年我国 CRSwNP 患者有近 1940 万人。根据中国 7 个不同区域代表性城市的多 中心慢性鼻窦炎流行病学调查数据表明（《Allergy，2015》），中国人群慢 性鼻窦炎总体患病率为 8%，慢性鼻窦炎伴鼻息肉占慢性鼻窦炎的比例 约为 15%~25%。根据沙利文的数据显示，我国 2019 年 CRSwNP 患者有1940 万人，到 2030 年可能达 2250 万人；鼻窦炎药物市场整体规模预计 到 2030 年可达到 15.24 亿美元（约 106.7 亿元），其中 CRSwNP 市场规 模有望达 6.33 亿美元（约 44.3 亿元）。

CRSwNP 传统疗法复发率高且需关注药物安全性。CRSwNP 现有治疗 方式主要包括药物治疗和手术治疗，药物治疗无效则首选外科手术治疗。 常用药物主要包括糖皮质激素、抗组胺药、抗白三烯药物等，但糖皮质 激素带有严重的全身副作用，需谨慎给药。且根据 2015 年《Allergy》上 发表的一篇文献，近 20%的 CRSwNP 患者在接受鼻内皮质类固醇或全 身性皮质类固醇和/或功能性内镜鼻窦手术治疗 12 个月后复发。由此可 见，CRSwNP 传统疗法无法很好地满足患者的诊疗需求。 生物制剂展现出优异的疗效和安全性，其中 IL-4Rα 疗效更优，且安全 性良好。目前，全球范围内已有 3 款治疗 CRSwNP 的生物制剂上市。多 个临床试验显示其优异的疗效和安全性，是治疗 CRSwNP 更有效及安全 的更有潜力的疗法。其中，非头对头简单比较来看，IL-4Rα 显示出比 IgE 更好的疗效，而 2021 年发表在《J Allergy Clin Immunol Pract》的一篇 meta 分析文章中，发现度普利尤单抗和奥马珠单抗相比，在第 24 周的 NPS 评分变化、NCS 评分变化中显著更优。

目前全球范围内仅三款产品上市，国内尚无上市产品。目前全球范围内已有三款用于治疗 CRSwNP 的生物制剂获批上市：度普利尤单抗、奥马 珠单抗和美泊利珠单抗，但国内尚无任何生物制剂获批。考虑到未满足 需求巨大，预计未来市场竞争格局相对良好。

608：IL-17A 单抗布局银屑病新型市场

银屑病：近 700 万患者，尚无国产 IL-17 上市，需求缺口 大

银屑病是一种发病机制不明的慢性、炎症性疾病，患者疾病负担重，生 活质量严重下降。银屑病是一种遗传和环境共同作用诱发的免疫介导的 慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，临床表现为鳞屑性红斑或板块， 局限或广泛分布。广泛性红斑或累及面部、手掌、足底和生殖器等功能 关键部位，可能严重影响患者的日常生活。银屑病可合并心血管疾病、 糖尿病、高血压、代谢综合征等多种疾病，造成严重的疾病负担。发病 机制仍不明，目前已确认的易感基因有 IL⁃12B、IL⁃15、IL⁃23R、 IL⁃23A、IL⁃17A 等 80 多个。基于全基因组关联研究和临床试验的结 果，IL-23 和 Th17 细胞相关的免疫通路是被认为是银屑病发病的核心 机制。

我国银屑病患病率约 0.47%~0.5%，2022 年约 670 万患者，目前以小分 子药物治疗为主，预计到 2030 年银屑病生物制剂市占率可达 56.8%。 银屑病的患病率在我国各地有所差异，2008 年中国 6 省市银屑病流行病 学调查结果显示患病率为 0.47%，2017 年西南 4 省市流行病学调查结果 显示患病率为 0.5%。根据 Frsot&Sullivan 数据，我国银屑病患者由 2017 年的 650 万人增至 2022 年的 670 万人，预计 2030 年将达到 680 万人。 20%至 30%的患者患有中重度银屑病；我国银屑病药物市场预计 2030 年 将增至 94.60 亿美元。生物药占 2022 年市场的 43.3%，估计于 2030 年 将上升至 56.8%。

银屑病难以根治，现阶段治疗方案主要以控制病情进展为主。银屑病难 以根治，故其治疗目标是控制病情进展，保持长期疗效。治疗范式基于 患者的病情，包括银屑病类型、病情严重程度及任何合并症。外用药物 通常用于治疗轻度银屑病患者，但长期使用会引起局部不良反应。对于 广泛皮疹患者来说，这可能会带来不便，并且患者的依从性存在显著差 异。非甾体抗炎药(NSAID)及改善病情抗风湿药(DMARD)也常用于控制 银屑病及缓解疼痛、僵硬及肿胀等症状。然而，研究发现，与靶向生物 药相比，NSAID 及 DMARD 的疗效有限。

传统治疗方案的药物副作用明显，生物制剂因其良好的安全性和有效性 逐渐受到更多青睐。传统药物如甲氨蝶呤、环孢素、糖皮质激素等都有 较为严重的不良反应，且长期使用可能出现耐药风险，如甲氨蝶呤有多 个黑框警告，其中一些涉及死亡风险；口服维甲酸和环孢素也有其他严 重不良反应的黑框警告。我国银屑病诊疗指南最新版（2023 版）指出： 早期启用生物制剂可以带来的不仅是近期疗效（促进银屑病皮损临床 组织学上的逆转，改善炎症性共病的症状和体征），而且还有远期获 益（降低患者停药后复发的风险，有利于银屑病的全面管理）。随着 近年来越来越多生物制剂的获批，安全性和有效性的加持下，生物制 剂日益受到青睐。

国内已有多款生物制剂产品获批，以 TNF-α 单抗和进口 IL-17 单抗为 主。靶向 TNF 的抗体是一种促炎细胞因子，是最广泛用于治疗强直性脊 柱炎（AS）和类风湿性关节炎（RA）等各种自身免疫疾病的生物药物之 一。TNF 抑制剂已显示出控制疾病活动并显著改善患者日常功能的潜力， 并具有持久的治疗效果。然而，TNF 抑制剂的使用仍然存在大量限制。 研究表明，高达 40%的患者对 TNF-α 治疗后不耐受或控制效果不佳。近 年来研究表明，在炎症和免疫应答过程中白介素在调节包括 T 细胞在内 的各种免疫细胞的生长、分化及激活方面发挥着重要作用。因此，IL 抑 制剂已成为用于治疗自身免疫疾病的下一代生物药物。

IL-17A、IL-23 疗效优于 TNF-α 单抗，短期疗效 IL-17A 更优。目前， IL-17 和 IL-23 成为当下治疗银屑病的热门靶点。通过梳理多款生物制剂 的头对头试验，发现，司库奇尤单抗（IL-17）在 FIXTURE 试验（vs TNFα 依那西普）、CLARITY 试验（vs IL-12/23 乌司奴单抗）等试验中展现 出更优的疗效数据。IL-23 也展现出不凡的疗效数据，古赛奇尤单抗（IL23）和司库奇尤单抗（IL-17）的头对头 ECLIPSE 试验中发现，短期内 IL-17 的效果更佳，延长随访时间后发现 IL-23 效果优于 IL-17。根据北 大医学管理国际研究中心 2018 年发布的《中国银屑病疾病负担和患者 生存质量调研》，患者的首位需求是快速修复皮肤（35%），起效快的 IL17A 相较于 IL-23 可以很好的满足快速修复皮损的需求，且长期疗效数 据也表现优异，且相较于 IL-23 的花费更低，目前备受国内患者青睐。

608：银屑病 II 期数据优异，临床进展同靶点领先，峰值 预计可达 10 亿

608 的 II 期临床 PASI 和 sPGA 应答率显著优于安慰剂组，安全性良好。 608 的 II 期临床主要数据显示，608 在给药 2-4 周即开始起效，各剂量 组在12周的疗效终点指标均显著应答。以608 160mg Q4W剂量组为例， PASI 75 =100%（35/35），sPGA 0/1=91.4%（32/35），安慰剂组上述两指 标均仅为 9.1%（1/11）。非头对头与司库奇尤单抗和依奇珠单抗历史数据 相比，展现出更有潜力的缓解疗效和更低的不良事件发生率。

国内同靶点进度领先，预计 2024 年可递交 NDA，2025 年获批上市。目 前，国内 IL-17A 仅智翔金泰和恒瑞医药两款进度优先且已递交 NDA。 三生国健的 608 于 2022 年 11 月进入 III 期临床，目前是国内同靶点进 度靠前的产品，预计 2024 年能递交 NDA，2025 年获批上市。

此外，608 于 2023 年 12 月获批开展强直性脊柱炎（AS）和放射学阴性 中轴型脊柱炎（nr-axSpA）II 期临床试验，AS 和 nr-axSpA 患病率约 5%， 国内目前获批的药物以 TNF-α为主，IL-17 仅司库奇尤单抗和依奇珠单 抗，有较大的未满足需求。预计后续获批也有望赋能新增长。 盈利预测： （1）银屑病患者数：我国人口数参照 WTO2022 年的人口预测数据，银 屑病患病率参考前文所述文献中的 0.5%，AAD 指出斑块状银屑病的比 例为 80%，荃信生物招股书中指出，银屑病中重度比例约 30%，计算得 出我国中重度斑块状银屑病患者人数。 （2）608 渗透率：创新疗法渗透率和生物制剂的渗透率参考沙利文的预 测数据。考虑到 IL-17 起效更快，性价比更高，且国内患者教育程度更 大，我们预计未来 IL-17 渗透率会逐步提升。608 由于进度相对靠前，预 计爬坡速度较快，后续竞争激烈后市占率会有所下滑。 （3）608 定价：考虑到国内目前司库奇尤单抗的价格约 2.2 万/年，初步 定价在司库奇尤单抗的 90%，后续进入医保谈判预计有 20%的降幅。 （4）研发成功率：考虑到公司已有核心数据读出，2023 年 12 月公告 III 期已达主要临床终点，预计 2024 年递交 NDA，假定研发成功率为 95%。

610：IL-5 单抗是嗜酸性粒细胞哮喘的更优解

哮喘疾病负担重，我国成人哮喘患病率约 4.2%

哮喘是一种慢性呼吸道疾病，疾病负担重。哮喘是一种慢性、异质性气 道疾病，其特征是反复出现呼吸道症状，包括喘息、咳嗽和胸闷，这些 症状是由支气管炎症和重塑引起的通常可逆的气流受限引起的。哮喘患 者疾病负担重，根据 Lancet 数据，哮喘被认为占全球残疾调整生命年损 失总额的 1%以上，且除了日常生活受影响外，由于工作能力下降等导致 的间接损失也加重了患者的疾病负担。 约 50%哮喘患者表现为嗜酸性粒细胞哮喘，成人重症比例约 10%。2014 年欧洲呼吸学会(ERS)与美国胸科学会(ATS)将重症哮喘定义为：在哮喘 诊断明确且合并症得到处理的前提下，需使用大剂量吸入性糖皮质激素 (ICS)联合 2 种控制药物(和/或全身性 GC)来维持哮喘控制，或上述治疗 仍未控制的状态。多达 10%的成人哮喘患者和 2.5%的儿童哮喘患者属于 重症。根据 Th2 细胞水平和 2 型固有淋巴细胞活性，重症哮喘又可分为： ①Th2 高表达型(T2 型)，包括嗜酸性粒细胞哮喘（eosinophilic asthma， EA）和过敏性哮喘；②Th2 低表达型（低 T2 型/非 T2 型），包括中性粒 细胞性哮喘和粒细胞缺乏性哮喘。约 50%的哮喘患者被发现为 EA 表型。

我国成人哮喘患病率约 4.2%，患者群体庞大。根据 Lancet 一篇针对中 国哮喘的横断面研究数据显示，我国成人哮喘总患病率达 4.2%，按照 2015 年人口数计算约有 4570 万成人哮喘患者。而随着快速的工业化以 及相关的环境和生活方式的变化可能导致国内哮喘发病率的增加。 Frost&Sullivan 预测到 2030 年我国哮喘患者可达 7810 万人，以 50%的 EA 比例和 10%的重症比例粗略计算，2030 年预计我国重度 EA 的患者 人数约 390 万人，患者群体庞大。

哮喘治疗的重点是控制症状和降低恶化的风险。哮喘基本治疗方案是不 同剂量的 GC 吸入剂与其他药物的联合使用。治疗药物可以分为控制药 物、缓解药物和重度哮喘附加治疗药物。(1)控制药物：需要每天使用并 长时间维持的药物，主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，包括吸入 性糖皮质激素(ICS)、全身性激素、白三烯调节剂（LTRA）、长效β受体 激动剂(LABA)、缓释茶碱等。(2)缓解药物：又称急救药物，在有症状时按需使用，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，包括速效吸入 和短效口服β受体激动剂 SABA、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱和全 身性激素等。(3)重度哮喘的附加治疗药物：近年来逐渐受到重视，主要 为生物靶向药物，如 IgE 单抗、IL-5/5R 单抗、IL-4R 单抗等。

IL-5 是嗜酸粒细胞作用的关键因子，有望成为治疗新选择

2 型高炎症哮喘以嗜酸性粒细胞性气道炎症为特征。Th2 型哮喘的特点 是气道内嗜酸性粒细胞积聚，嗜酸性粒细胞产生并释放细胞因子、趋化 因子、生长因子、细胞毒性蛋白和脂质介质，它们共同在支气管炎症和 重塑的病理生物学中发挥相关作用。 IL-5 是嗜酸性粒细胞分化、生长、募集、激活和存活的主要细胞因子。 研究表明哮喘患者支气管活检组织中 IL-5 明显增高，并且 IL-5 的水平 与疾病的严重程度密切相关。IL-5 与嗜酸性粒细胞趋化因子协同作用， 有助于将嗜酸性粒细胞募集至哮喘气道。IL-5 由多种细胞产生，包括 Th2 淋巴细胞、第 2 类先天淋巴细胞(ILC2)、肥大细胞和嗜酸性粒细胞。这 些细胞在多种环境刺激（如吸入过敏原、呼吸道病毒和空气污染物）触 发激活后释放 IL-5。IL-5 与 IL-5 受体的 α 亚基结合，诱导其与 βc 亚基 相互作用，并激活由 JAK1/2-STAT1/3/5 模块组成的复杂细胞内信号网络、 p38 和 ERKMAP 激酶以及 NF-κB 转录因子，随后对特定靶基因的刺激 导致嗜酸性粒细胞成熟、存活和激活。

IL-5 靶点在嗜酸性粒细胞哮喘中展现出优异的疗效和安全性，目前已有 三款 IL-5 靶点的药物在全球范围内上市。由于 IL-5 在嗜酸性粒细胞哮 喘的病理生理学中发挥着关键作用，该细胞因子及其受体代表了当前生 物疗法的关键分子靶标，旨在改善对严重和难以治疗的嗜酸性粒细胞疾 病的控制。目前，全球范围内已经有三款 IL-5/5R 单抗获批上市，分别 是 GSK 的美泊利珠单抗、Teva 的瑞利珠单抗和 AZ 的贝纳利珠单抗。 相关研究数据显示：上述三款药物均能有效降低哮喘发作频次，并且可 以有效改善肺功能气道阻塞情况（FEV1 可用以判断气道阻塞的可逆性）。

610 同靶点国产进度最快，同等剂量疗效优于美泊利珠单 抗

610 在 Ib 期 32 周 FEV1 改善情况显著高于安慰剂组，且同等剂量下展 现出比美泊利珠单抗更优的数据。在 Ib 期 24 例重度嗜酸性粒细胞增高 的哮喘受试者中，18 例接受 610 30-300mg Q4W 给药，共给药 32 周，随 访至 44 周。其中，32 周-100mg 组 FEV1 改善 0.336L，相较于安慰剂组 0.023L 有显著提升，而相较于 100mg 美泊利珠单抗的 0.184L 改善情况， 610 展现出更高的潜力。整体安全性和耐受性良好，多数不良事件为 1~2 级，无药物相关≥3 级 TEAE 或 SAE。最新披露的 II 期主要终点数据显示，610 两个剂量组治疗嗜酸性粒细胞哮喘起效迅速，给药第 4 周即可 以观察到相关疗效指标的改善，16 周治疗期间，临床使用支气管舒张剂 前 FEV1、ACQ 评分以及 SGRQ 总分较基线改善均明显好于安慰剂。

国产进度最快，预计 2027 年可递交 NDA。目前国内有多款 IL-5 临床试 验进行中，其中，公司的 610 除两款海外进口产品外，在国内同靶点适 应症中进度最快，已于 2022 年 8 月进入 II 期，预计 2027 年递交 NDA， 2028 年可获批上市。

613：靶向 IL-1β，填补国内急性痛风性关节炎生物 制剂的空白

痛风是由尿酸过高堆积在关节、组织所致

痛风是指因血尿酸过高而沉积在关节、组织中造成多种损害的一组疾病 嘌呤核苷酸 80%由人体细胞代谢产生，20%从食物中获得。嘌呤经肝脏 氧化代谢变成尿酸后由肾脏和肠道排出。正常情况下人体肾脏能够排出 尿酸从而维持正常血液尿酸浓度水平，嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少 则会使体内尿酸水平升高，从而导致高尿酸血症。约 10%的高尿酸血症 患者会患上痛风（Nature Genetics，2008）。当体内血清尿酸浓度升高时， 尿酸会在关节内和关节周围形成针状晶体，痛风就是一种由 MSU 晶体 在骨关节、肾脏和皮下部位沉淀引起的急性和/或慢性炎症和组织损伤的 疾病，严重者可并发心脑血管疾病、肾功能衰竭，最终可能危及生命。 痛风根据疾病进展情况，一般可分为四个阶段。根据我国《痛风诊疗规 范（2023 版）》，临床上通常将痛风分为四个阶段：①无症状高尿酸血症 期：血尿酸水平升高，而临床尚未出现急性痛风性关节炎或尿酸性肾结 石；②急性发作期：表现为急性痛风性关节炎；③发作间歇期：两次急 性痛风性关节炎发作之间的阶段；④慢性痛风石病变期：患者长期血尿 酸显著升高未受控制往往会表现为皮下痛风石和慢性痛风石关节炎。

我国痛风整体患病率约 1.1%，2019 年约 1620 万痛风患者。随着经济快 速发展和人们生活方式的明显改变，我国痛风患病率显著增高。我国尚 缺乏全国范围的痛风流行病学调查资料，根据不同时期、不同地区报告， 目前我国痛风患病率约为 1%~3%，并呈逐年上升趋势。2020 年发表于 《Frontiers in Public Health》的一篇 meta 分析回顾了国内 1990 年至 2019 年的相关文献，估算我国痛风的总患病率为 1.14%，2019 年约有 1620 万 痛风患者。根据 Frost&Sullivan 测算，预计到 2030 年我国高尿酸血症和 痛风患者总人数约 2.4 亿人，考虑到 10%的高尿酸血症患者会进展为痛 风，预计 2030 年我国痛风患者人数可达约 2400 万人。

痛风因所处阶段不同，治疗方式也不尽相同。痛风治疗主要针对急性发 作期的疼痛和炎症缓解和降尿酸水平以预防并发症。急性期治疗原则是 快速控制关节炎症和疼痛，一线治疗药物有秋水仙碱和非甾体抗炎药， 当存在治疗禁忌或治疗效果不佳时，亦可考虑短期应用糖皮质激素抗炎 治疗，还可使用联合治疗或国外亦有使用白细胞介素(L)-1 受体拮抗剂作 为二线痛风急性发作期的治疗。对于复发性、慢性痛风患者而言，需要控制尿酸水平。降尿酸药物的选择需个体化，目前国内常用的药物包括 抑制尿酸合成（别嘌醇和非布司他）和促进尿酸排泄（苯溴马隆）两类。

IL-1β 在痛风的发病机制中起到重要的作用，成为痛风急 性发作的新一代靶向疗法

急性痛风性关节炎是痛风的典型首发症状，起病急、疼痛难忍。痛风的 典型首发症状是影响下肢关节的剧烈疼痛的急性炎症性关节炎（即痛风 急性发作，Acute Gout，AG），典型发作起病急骤，数小时内症状发展至 高峰，疼痛呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受。关节及周围软组织 出现明显的红肿热痛，疼痛剧烈。大关节受累时可有关节渗液，并可伴 有头痛、发热、白细胞计数增高等全身症状。自然病程常小于 2 周，治 疗及时者症状可于数小时内缓解。缓解后会进入无痛无症状期（发作间 歇期），而后又可能进入急性发作期，如此往复，最终可能进展为慢性痛 风性关节炎。 痛风随后急性发作的频率通常会随着时间的推移而增加，60%以上患者 年均发病频次在 1 次及以上。根据《Gout and Hyperuricemia（1999）》的 统计，大约 60%的患者在第一年内出现第二次发作，78%的患者在两年 内出现第二次发作。《2021 年中国高尿酸及痛风趋势白皮书》调查了 415 名痛风患者，结果显示约 39%的人近一年内急性发作的频率在两次及以 上，19%的患者最近一年内有 1 次痛风急性发作。美国一项 1 年期研究 显示，110 例痛风患者中，15%一年内有 1-2 次痛风急性发作，63%有 3- 6 次急性发作，22%患者有 6 次以上急性发作。可见不同患者的发病频 次不尽相同，但整体年均发病频次相对较高。

急性痛风性关节炎目前治疗主要是快速控制炎症和疼痛，目前指南和诊 疗规范主要推荐使用秋水仙碱、NSAID、GC 传统疗法。根据《中国高 尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》、《痛风诊疗规范 2023 版》，痛风急性 期的治疗原则是快速控制关节炎症和疼痛，最好在发作 24 小时内开始 应用控制急性炎症的药物。一线治疗药物有秋水仙碱和非甾体抗炎药 （NSAID），当存在治疗禁忌或治疗效果不佳时，可考虑短期应用糖皮质 激素（GC）抗炎治疗。单药治疗效果不佳可选择联合治疗。疼痛反复发 作、常规药物无法控制的难治性患者，可使用 IL-1 或 TNF-α 拮抗剂。

目前认为痛风核心机制是 MSU 激活 NLRP3 炎症小体释放 IL-1β 启动 炎症反应，靶向 IL-1β 疗法有望成为新一代疗法。痛风的发病机制尚未 明确，但目前大多数研究认为，痛风的急性反应症状是由 MSU 激活单 核巨噬细胞中NLRP3炎症小体，释放IL-1β并启动炎症反应所致。NLRP3 炎症小体包括 NLRP3 蛋白、ASC 和 pro-Caspase-1，其激活需要双信号 启动。第一个信号通过 TLR2 和 TLR4 等 TLR 家族成员激活 NF-κB，上 调 pro-IL-1β 和 NLRP3 蛋白的表达。MSU 作为第二个激活信号，募集 NLRP3 各成分并组装为 NLRP3 炎症小体，将 pro-caspase-1 激活为 caspase-1，而 caspase-1 可将 pro-IL-1β 蛋白水解为成熟的 IL-1β。然后， IL-1β 与 IL-1β 受体相互作用，触发涉及促炎细胞因子和趋化因子的下游 信号级联，导致中性粒细胞和其他细胞募集到晶体沉积部位，引发炎症 反应，并起到放大的正反馈作用。因此 IL-1β 有望成为新一代靶向疗法。

目前，全球范围内已有三款 IL-1β 药物用于治疗急性痛风性关节炎。全 球范围内可使用阿那白滞素（Anakinra）、卡那单抗（Canakinumab）、利 纳西普（Rilonacept）用于治疗急性痛风性关节炎，其中阿那白滞素和卡 那单抗均获得海外指南推荐，仅卡那单抗被 EMA 和 FDA 批准用于痛风 急性发作患者，另外两款药物尚未正式获批用于痛风发作的治疗。对比 三者的临床数据发现：卡那单抗相较于阳性对照药曲安奈德缓解痛风疼 痛以及换延缓痛风发作次数效果有显著提升。考虑到三者作用机制不同， IL-1β 单抗在痛风急性发作中可能表现出更好的作用效果。

613 疗效及安全性优异，临床进度快竞争格局好

613 是公司自主研发的 IL-1β 单抗。613 是三生国健创新研发，采用 DNA 重组技术在 CHO 细胞中构建、表达获得的，拥有自主知识产权的重组 IL-1β 人源化单抗，能够特异性地与 IL-1β 结合，从而阻断人 IL-1β 的信 号传导，抑制其产生的炎症效应。2023 年 7 月 II 期临床试验已经达到了 主要终点，2023 年 12 月已经开展急性痛风性关节炎 III 期临床试验。 II 期临床主要终点显示：613 可以显著降低急性痛风发作率。II 期临床 数据显示，613 目标关节疼痛完全缓解方面优于得宝松阳性对照组（关 节缓解中位时间为 8 天 vs 15 天），且在疼痛 VAS 评分较基线的改善上， 与强效的长效激素对照组达到非劣；除此之外，SSGJ-613 在预防复发方 面显著优于对照组，在 12 周新的痛风急性发作的受试比例为仅 14.3%， 显著低于阳性激素对照组 51.6%，且中位复发时间也明显优于阳性对照 组。613 在疼痛改善和复发率改善等方面显著优于阳性对照组。

整体安全性良好，无新增风险。已获得的临床试验结果显示，613 整体 安全性和耐受性良好，多数不良事件为 1~2 级，无药物相关 SAE,无导致 提前退出的药物相关 TEAE，无导致死亡的 TEAE。与激素对照组（得宝 松）相比，多数不良事件发生率低于激素对照组。整体安全性良好。

竞争格局良好，国内同靶点进度顺位第二。目前，国内仅 3 款针对痛风 性关节炎的 IL-1/1β 药物，其中三生国健顺位第二，已于 2023 年 12 月 开展 III 期，预计 2025 年可申报 NDA 并获批上市。

峰值预测核心假设： （1）未来国内的人口数：参考联合国 2022 年人口展望-中国数据。 （2）痛风的患病率：以 2019 年我国痛风患病率 1.14%为基准，此后每 年的患病率以 2010-2019 年十年间患病率 CAGR=3.5%增速增长。 （3）痛风急性发作频次：参考前文所述，痛风患者中约 60%患者一年内 会有 1 次及以上的痛风发作，这 60%发作患者中约 20%发作一次，40% 发作超过 1 次。这 40%的患者中，15%患者发作 1-2 次，63%患者发作 3-6 次，22%患者发作 6 次以上，则计算为：预计患者年均发病频次=20% ×1+40%×[15%×（1+2）/2+63%×（3+6）/2+22%×6]≈2 次。 （4）IL-1β 使用率：考虑到生物制剂相比于传统制剂价格贵，且国内尚 无相关产品上市，前期IL-1β使用率相对较低，预计到2032年可达20%。 （5）613 市占率：目前国内尚无相关产品上市，613 顺位第二，市占率 前期爬升，峰值有望达约 50%，考虑到国内后续顺位第三的产品临床进 度有一定时间差，先发优势下，预计 613 市占率可稳定约 40%。 （6）613 定价：目前尚无相关产品定价，考虑研发和生产成本，参考海 外相应的成本，同时考虑到国内传统疗法的价格相对较低，定价若过高 则可及性较差，患者使用率将较低。综合考虑上述因素，假定 613 上市 价格为 1000 元/针，每次发作使用 1 针。后续进入医保有 20%降幅。 （7）上市时间：根据公司 2023 年半年报投资者推介材料，目前 613 已 经进入 III 期临床，预计 2025 年递交 NDA，，考虑到临床试验进展，我 们预计可在预定时间内实现 NDA 申报，我们预计 2026 年可获批上市。

已上市产品支撑短期业绩，其他在研管线稳步推进

已上市产品：短期内保证良好的盈利能力

益赛普：集采压力与竞争加剧，新剂型有望打破困境

益赛普于 2005 年上市，是国内首个 TNF-α 抑制剂。原研药依那西普于 1998 年在美国获批上市，益赛普是依那西普的生物类似物，2005 年于国 内获批上市，早于原研药物进入国内市场，填补了中国风湿病领域无生 物制剂可用的空白。对比阿达木单抗产品其免疫原性低，结核、肝病、 严重细菌感染等不良反应发生率低，更适合亚洲人群使用。产品 18 年临 床使用经验，疗效和安全性得到医生和患者的普遍认可。益赛普也助力 公司成为国内自免商业化团队佼佼者，覆盖面广且深入覆盖风湿免疫科。 早期贡献主要营收，增速和市占率下滑，新预充针剂型 23Q1 上市，有 望困境反转。2019 年以前营收增长驱动力主要来自益赛普。但 2019 年 起市场竞争加剧，市占率持续下滑，根据沙利文数据，益赛普在 TNF-α 的市场份额（按销售额统计）从 2018 年的 52.3%降至 2021 年 29.5%， 2023H1 市占率仅 23.7%。公司的自主降价和集采导致整体营收和市占率 收到较大影响。新剂型预充针剂型 2023Q1 推出，提高了注射效率和便 利性并提升了安全性和有效性。2023H1，得益于预充针剂型的上市和院 内服务的开展恢复，益赛普收入 3.0 亿元（+25%），环比提升 5%。

赛普汀：首个国产 HER-2 单抗，有望成为业绩新增长点

赛普汀于 2020 年上市，近三年 CAGR 达 330%，渠道覆盖不断扩充。 赛普汀（伊尼妥单抗，首个国产 HER-2 单抗）于 2020 年 6 月在国内获 批，并被列入医保目录，2023 年赛普汀国谈续约成功，同时报销解除与 长春瑞滨联合使用的限制，不限化疗方案用于晚期乳腺癌的的治疗，增 加患者对药品的可及性。目前，赛普汀被纳入 CSCO 乳腺癌诊疗指南和 CACA-CBCS 指南等国内权威指南，在 2023 版 CSCO 乳腺癌诊疗指南 中被列为 HER2+晚期乳腺癌 HER-2 治疗敏感患者的抗 HER2 治疗的 I 级推荐用药。自上市以来，收入快速提升，2020-022 年 CAGR 达 330%。 截至 2023H1，已覆盖医院 1300 余家，销售收入 1.09 亿元（+60.46%）， 营收占比达 23%。

新辅助疗法 II 期已入组完成，适应症持续拓展。赛普汀针对 HER2 阳性 乳腺癌新辅助治疗已开展的 II 期临床研究，2023 年 10 月已完成所有患 者入组。对于早期 HER2 阳性的乳腺癌患者，术前新辅助治疗已经占据 重要地位。赛普汀拓展新辅助治疗未来有望赋能新增长。

健尼哌：国内唯一获批的 CD25 单抗，成长空间巨大

健尼哌于 2019 年上市，是目前国内唯一获批的 CD25 单抗，用于预防 肾移植的免疫排异反应。健尼哌可用于预防肾移植引起的急性排斥反应， 可与常规免疫抑制方案联用，能显著提高移植器官存活率，改善患者生 存质量，是目前国内唯一获批上市的人源化抗 CD25 单抗，在国内主要 的竞争产品为诺华的舒莱。健尼哌作为人源化抗 CD25 单抗，免疫原性 更低且安全性更高。公司持续加大健尼哌在临床应用方面的学术推广和 全国各地医院的销售覆盖。2023H1 健尼哌收入 1750 万元，同比+34.27%。

其他在研管线：后备力量充足

621（IL-33 单抗）——慢性阻塞性肺疾病 COPD 的新治疗选择。 621 是 IL-33 单抗，该抗体具有全新的可变区序列。目前国内尚无自主 针对 IL-33 靶点的抗体上市。621 能够特异性作用于 IL-33，从而阻断信 号传导，抑制下游反应的产生。IL-33 作为炎症反应的启动子可以激活巨 噬细胞、NK 细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等免疫细胞，并刺激支气管 和肺泡上皮细胞、血管内皮细胞产生 IL-5、IL-13、IL-6 和 IL-8 等细胞 因子，起到放大炎症反应的作用。621作为IL-33单抗其作用机制与COPD 的病理机制非常匹配，有望成为其治疗新选择。

肿瘤管线

产品管线外延合作，多管线后续收取 15%的权利金。2023 年 4 月，公 司与沈阳三生签署合作协议，拟将 304R（CD20 单抗）所产生的所有化 合物及其成为药物后的其他在全球范围内的一切权利转让给沈阳三生， 技术转让费为 9930 万。此外，肿瘤和眼科管线产品 602（EGFR 单抗）、609（PD-1 单抗）、705（PD-1/HER-2 双抗）、707（PD1/VEGF 双抗）、 601A（VEGF 单抗）在中国大陆及美国区域相关权益（包括研发、注册、 生产、销售等）授权沈阳三生，收取首付款 4.2 亿元和产品上市后净销 售额 15%的权利金。

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