2022年华领医药研究报告 糖尿病药物多格列艾汀即将上市

1. 华领医药概况

1.1 公司简介

华领医药于 2009 年注册成立，2011 年获罗氏授权开发Dorzagliatin。公司是一家致力于开发突破性技术、研制颠覆性药物的生物技术公司，专注于未被满足的医疗需求。公司核心产品多格列艾汀（Dorzagliatin）主要用于治疗2 型糖尿病，已经在中国完成了 SEED 和 DAWN 研究的Ⅲ期试验，于2021 年3 月向中国药品监督管理局（NMPA）递交了新药上市申请，4 月获得受理，有望于2022 年9 月初上市。

1.2 公司股权结构

公司股权结构比较分散，引入的战略投资者较多。最大股东为ARCHVentureFundVII,L.P.，持股 11.85%。第二大股东为 Venrock Associates V, L.P.，持股9.80%。华领医药技术（香港）有限公司、华领医药美国有限公司为公司直接100%控股的子公司，华领医药技术（上海）有限公司、上海华领生物科技有限公司为公司间接100%控股的公司。

1.3 业务概要

作为糖尿病大国，中国有约 1.41 亿群众患有 2 型糖尿病。葡萄糖激酶（GK）是六碳糖激酶家族成员之一，以葡萄糖为底物，具有低亲和力，高容量的特点。它能够识别体内血糖的变化，对各个靶器官进行实时调控。而2 型糖尿病患者的病因多是由于葡萄糖激酶的敏感性不足，使得它无法启动控糖激素的分泌。多格列艾汀是首款以葡萄糖激酶激活剂（GKA）为靶点，全球首创、中国首发的First-in-class新药，可以修复 2 型糖尿病患者受损的葡萄糖激酶传感器功能缺陷，提高葡萄糖激酶的活性和表达，重塑血糖稳态自主调控，达到稳定持续的控糖效能。经研究，多格列艾汀可以作为单药疗法或与当前批准的抗糖尿病药物联合使用。目前，公司已完成多格列艾汀单药治疗和与二甲双胍联合用药的两项III 期注册临床研究，以及与 DPP-4 抑制剂西格列汀和 SGLT-2 抑制剂恩格列净的联合用药机制协同性研究。此外，华领医药的研发管线还包括评估dorzagliatin 与其他获批的2型糖尿病治疗药物的联合疗法、开发 mGluR5。mGluR5 是一种潜在新型药物，用于治疗帕金森病左旋多巴诱导的运动障碍。

2. 糖尿病药物行业发展趋势

2.1 糖尿病市场空间不断增长

糖尿病是一种临床上以高血糖为主要特征的代谢性疾病，长期存在的高血糖会导致人体各种组织，尤其是眼、肾、神经、心脏、血管的慢性损害、功能障碍和器官衰竭。糖尿病是全世界最主要的代谢类疾病和慢性非传染性疾病之一，目前仍没有彻底的治愈方法，严重影响到了人们的生活质量。目前，国际通用的糖尿病诊断标准和分类为世界卫生组织（1999）标准，根据该标准，糖尿病可分为 I 型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊类型糖尿病四类。

在各类型糖尿病中，II 型糖尿病患者约占糖尿病总患者的96%，是最普遍、常见的糖尿病主要类型。 II 型糖尿病致病机理，主要是因为胰岛素抵抗或者是胰岛素分泌不足所引起的。此外，根据 IDF 研究，2021 年全球约5.41 亿成年人患有葡萄糖耐量受损，而我国葡萄糖耐量受损人群约为 1.7 亿人，居于世界第一位。如若糖耐量受损患者不能及时进行治疗，则极有可能转化为II 型糖尿病。2016-2020 年糖尿病患病人数复合增长率达到了2.5%。随着社会经济等各种因素的发展，2020 年全球糖尿病患病人数已超过了 4.8 亿，预计全球糖尿病人数将在2025年达到约 5.5 亿，并在 2030 年超过 6.1 亿。

因人口老龄化、生活方式不健康等负面影响，2020 年中国糖尿病患病人数已超过了1.3 亿，预计将在 2025 年达到 1.5 亿，并于 2030 年达到1.7 亿。由此可以看出我国糖尿病市场具有巨大的治疗需求潜力。

生活方式干预是 II 型糖尿病的基础治疗措施，当患者经饮食和运动治疗后仍不能维持血糖稳定时，就需要使用药物进行控制。现今全球共有约九大类主要的糖尿病治疗药物，分别为磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂类、胰岛素类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP-1 类、DPP-IV 抑制剂类、SGLT-2 抑制剂类。

每年全球糖尿病患者在糖尿病药物方面的花费至少达到600 亿美元，且呈逐年增长的趋势。2020 年全球糖尿病药物市场规模已高达697 亿美元，预计2025年会增长到 902 亿美元，并在 2030 年增长到 1,091 亿美元。

据分析，2020 年中国糖尿病药物市场规模为人民币632 亿元，预计2025年达到1161 亿元，2030 年将达到 1675 亿元。中国糖尿病患病人数居于世界第一，但是在其目前的糖尿病药物市场上，传统药物占据较大比例，例如DPP-4、GLP-1、SGLT-2 抑制剂类的新型药物份额相对全球而言仍然较少。随着糖尿病患者可支配收入的增加以及中国医保制度的完善，新型糖尿病药物的市场份额有较大提升空间。

3. First-in-class：多格列艾汀

3.1 多格列艾汀作用机制

葡萄糖激酶（GK）能自动感应人体血糖变化，能通过调节控糖激素的释放和糖原合成将血糖维持在正常生理稳态范围(4-6.5 mM)。例如当血糖过高时，胰岛β细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促进胰岛素分泌；肝细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促进肝糖原合成；同时α细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增强，抑制胰高糖素释放，从而能够降低血糖，维持血糖稳定。研究显示，T2DM（2型糖尿病）患者普遍存在葡萄糖激酶(GK)表达或活性下降。因此恢复葡萄糖激酶(GK)的功能及活性的糖尿病治疗的新策略就是葡萄糖激酶激活剂（GKA）。多格列艾汀是一种全新作用机制的葡萄糖激酶激活剂，作用是修复葡萄糖激酶的敏感性，重塑人体血糖稳态。与以往 GKA 的部分激活不同，多格列艾汀具有完全激活特征，能够降低低血糖发生率。多格列艾汀有望成为全新机制治疗2型糖尿病的新一代药物，既可以作为单药使用治疗初发和早期2 型糖尿病患者，也可以与当前临床使用的抗糖尿病药物联合使用。目前该产品已进入中国药品注册上市开发阶段。

3.2 多格列艾汀临床研究结果

SEED 研究

SEED 研究由中华医学会糖尿病分会现任主任委员朱大龙教授领衔，在中国40家临床中心开展。整个研究历时 53 周，包括 52 周治疗和后续1 周安全性随访。这是一项在未接受过糖尿病药物治疗的 2 型糖尿病患者中展开的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期注册临床研究，共纳入 463 个受试者。前24 周为随机双盲、安慰剂对照的疗效和安全性研究，受试者以 2：1 比例入组，随机接受一天两次口服75mgdorzagliatin 或安慰剂的治疗。后 28 周为开放性药物治疗的药物安全性研究，治疗期间，所有患者均接受一天两次口服 75mg dorzagliatin 进行。2019 年 11 月，华领医药宣布 SEED 研究在前 24 周双盲治疗期达到主要疗效和安全性终点。基于核心资料分析，52 周治疗保持了其疗效和安全性。在为期28周的开放药物治疗期间，最初接受安慰剂的患者（即安慰剂组）首次接受dorzagliatin治疗。

在 28 周开放性治疗期内，dorzagliatin 持续显示出良好的安全性和耐受性，这一结果也得到了安全性分析的验证。Dorzagliatin 治疗组与安慰剂组的不良事件发生率相似，52 周治疗期间内低血糖（血糖低于<3 mmol）发生率低于1%。且28周开放治疗期间，作为 2 型糖尿病的主要标志的胰岛素抵抗指标持续降低。

DAWN 研究

DAWN 研究由亚洲糖尿病学会副主席、中日友好医院杨文英教授领衔，在中国72家临床中心进行。DAWN(黎明研究，也称 HMM0302) 是华领医药的第二项III期注册临床研究，共历时 53 周，包括 52 周治疗和后续1 周安全性随访。DAWN研究是一项在二甲双胍足量治疗失效的 2 型糖尿病患者中展开的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期注册临床研究，共纳入 767 位受试者。在整个52 周治疗期内，受试者每天服用 1500mg 二甲双胍（格华止）作为基础治疗，并以1:1 的比例随机接受每日两次 75mg 多格列艾汀或安慰剂治疗。前 24 周双盲治疗期评估多格列艾汀的主要疗效终点，用以评价多格列艾汀与二甲双胍联合用药的有效性和安全性，后28周为开放治疗期，所有患者均接受每日两次 75mg 多格列艾汀用药治疗。2020 年 7 月，华领医药宣布黎明研究在双盲试验期达到主要疗效和安全性终点，具有良好的安全性和耐受性，疗效显著。整个 52 周治疗的疗效和安全性结果基于核心数据分析。28 周开放治疗期间，原来接受安慰剂+二甲双胍治疗的患者改为服用多格列艾汀+二甲双胍。

在 24 周双盲治疗期和 28 周开放性治疗期内，多格列艾汀均显示出良好的安全性和耐受性，治疗组与对照组的不良事件发生率相似，52 周治疗期间内低血糖（血糖低于<3 mmol/L）发生率低于 1%。24 周治疗期结束时，评估主要疗效终点，多格列艾汀治疗组糖化血红蛋白(HbA1c)较基线降低1.02%，餐后两小时血糖值(2h-PPG)较基线显著降低 5.45mmol/L，具有显著的统计学意义，p 值小于0.0001。同时，作为 2 型糖尿病的主要标志，HOMA2-IR 测量显示，患者的胰岛素抵抗指标持续性降低。

DREAM 研究

DREAM 研究是一项由参与 SEED 研究（HMM0301）的部分研究者发起的、非药物干预的观察性临床研究，由中华医学会糖尿病学分会常委、南京市第一医院内分泌科主任马建华教授领衔，在中国 5 家研究中心、共69 名患者中开展。SEED研究是一项多格列艾汀单药治疗 III 期注册临床研究，在新诊断未用降糖药治疗的2型糖尿病患者中展开，观察多格列艾汀单药治疗的长期疗效和安全性。DREAM研究主要考察参与 SEED 研究的患者血糖达标后，在不服用任何降糖药物、仅采用生活方式干预的情况下，其后至少 52 周的糖尿病控制情况，观察其血糖能否维持在正常或接近正常水平，以探索多格列艾汀停药后对糖尿病缓解的作用。研究者综合评价受试者情况，设定其 HbA1c 个体控制目标。结果显示，受试者彻底停药后，血糖长期保持正常，52 周时糖尿病缓解率为65.2%。且糖化血红蛋白、空腹血糖（FPG）和餐后两小时血糖（2h-PPG）水平持续得到控制，β细胞功能维持稳定。

Dream 逐梦研究中实现停药缓解的患者，自从接受多格列艾汀治疗后，葡萄糖敏感性和胰岛素早相分泌都得到了显著的改善。

3.3 多格列艾汀（DORZAGLIATIN）优势

1）全新机制，概念领先

与大多数糖尿病药物的“治标”作用不同，多格列艾汀旨在“治本”，是直击患者病根的以修复人体血糖的传感器为概念的一款新的产品。2022 年6 月在《中华糖尿病杂志》上出版的《2 型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识》中指出动物实验显示多格列艾汀可以显著提升胰岛素阳性细胞数量，修复胰岛β细胞功能。2 项注册 3 期试验显示，对于初治 T2DM 患者或二甲双胍足量稳定治疗仍血糖控制不佳的 T2DM 患者，多格列艾汀可显著改善新的稳态模型评估胰岛β细胞功能指数（HOMA2‑β）。

2）疗效显著且长期持续

SEED 与 DAWN 研究结果显示，24 周 HOMA2-β与安慰剂组相比均有显著增加，说明多格列艾汀显著改善了β细胞功能；52 周糖化血红蛋白保持持续稳定（p<0.001)，说明多格列艾汀持续有效。

3）具有良好的耐受性和安全性，毒副作用小

目前而言，绝大多数的糖尿病药都具有一定的不良反应和毒副作用。多格列艾汀是以“最低有效剂量”为出发点进行研发的新型药物。SEED和DAWN研究结果均显示，服用多格列艾汀 24 周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件；52 周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件；52 周内无药物相关的严重不良事件。这表明了多格列艾汀的耐受性和安全性良好，其有望成为糖尿病患者的基础用药。

4）有望缓解

多格列艾汀是目前市面上唯一一款做出停药缓解研究结果的口服药。DREAM研究结果显示，研究期内受试者 52 周糖尿病缓解率为65.2%。2 型糖尿病患者经过多格列艾汀治疗血糖达标后，在停药状态下，血糖情况和β细胞功能仍能够维持，这一积极成果有助于在临床治疗中寻求更为有力的治疗糖尿病的手段。利用多格列艾汀进行早期干预和联合治疗有望帮助部分早期患者实现停药缓解。

5）适用范围广

临床研究显示，多格列艾汀不仅可以单药使用，而且与DPP-4 抑制剂、SGLT-2抑制剂、二甲双胍等糖尿病基础用药联合使用效果更为显著。此外，多格列艾汀对糖尿病肾病患者也具有独特的血糖调控能力，肾功能严重受损的患者也无需降低剂量。

3.4 与拜耳就多格列艾汀达成商业合作协议

2020 年 8 月 17 日，拜耳宣布与华领医药建立战略合作，就新型糖尿病治疗药物多格列艾汀（Dorzagliatin）在中国达成商业合作协议。未来，多格列艾汀或与拜耳的拜唐苹、艾力雅以及即将推出的 WaveForm 动态血糖监控系统结合发挥协同作用，为中国糖尿病患者提供从预防、诊断到治疗及并发症管理的整体方案。拜耳的处方药团队构建了覆盖范围广、下沉程度高的销售网络，销售团队实力强劲。2009-2019 年拜唐苹累计净销售额为人民币 400 亿元，1995-2019 年，超过3000万中国糖尿病患者服用过拜唐苹，销售范围覆盖了13000 多家医院或社区卫生服务中心和 10000 多家零售药店。在阿卡波糖市场，拜耳占据6 成左右的国内市场。但是受到集采等因素影响，拜唐苹的销售额大幅下滑，这也是拜耳与华领携手的主要动力。多格列艾汀在作用机制、疗效、安全性以及适用范围上都优于拜唐苹，在拜耳销售团队的推广下，多格列艾汀的销量值得期待。

根据协议条款，华领医药作为药品上市许可持有人将负责临床开发、注册、产品供应以及分销工作；拜耳作为推广服务提供方将负责该产品在中国的市场营销、推广以及医学教育活动。华领医药已获得 3 亿元人民币的预付款，此外还将获得额外最高可达到 41.8 亿元人民币的里程碑付款。 拜耳公司获得该产品在中国独家商业化的权利，并根据华领医药净销售额的一定比例获得服务费用。初期双方将平均分得多格列艾汀在中国的净销售收入，当未来销售额达到一定量级时, 将相应调整销售收入的分配比例。

3.5 积极争取医保谈判，有望进入医保报销目录

现今新靶点糖尿病药物如 GLP-1 激动剂、DPP-4 抑制剂以及SGLT-2抑制剂正在逐渐被纳入中国医保目录。多格列艾汀作为全球首个申请上市的葡萄糖激酶激活剂，在短期内可能没有可以替代的药物，并且安全性、耐受性均符合进入医保的条件。按照目前的医保政策，华领医药有望于明年就多格列艾汀进入医保报销目录积极争取与医保局的谈判。若谈判顺利，多格列艾汀销量可能能得到较大放量，使更多中国糖尿病患者获益。

3.6 竞争格局

在 20 世纪 90 年代时，葡萄糖激酶就已被科研人员所关注。全球的大型制药公司纷纷进行该类药物的研发，但是或因疗效不佳、不良反应等原因都停留在II 期研究。

葡萄糖激酶激活剂研发较为困难，而多格列艾汀是全球首个申请上市的该类药物。多格列艾汀一经上市，在短期内没有与之竞争的替代药物，因此是first-in-class和only-in-class 糖尿病新药。而面临庞大的糖尿病市场规模，多格列艾汀有望成为该领域的重磅产品之一,填补其未满足的医疗需求。华领医药面临与现有和潜在的新型 2 型糖尿病药物竞争。尽管多格列艾汀目前是全球唯一且首个申请上市的 GKA 药物，也不能排除其他GKA药物成功上市的可能性。

4. 管理团队

陈力博士，自 2010 年 6 月 4 日以来一直担任公司的行政总裁兼首席科学官。陈博士于 1992 年取得美国爱荷华大学有机化学博士学位，同年加入美国罗氏，后晋升为罗氏研究领导团队成员。至今，陈博士已拥有68 件授权发明专利，并发表了60多篇科学论文。 林洁诚博士，自 2017 年 12 月 22 日一直担任公司执行副总裁兼首席财务官，于1995年获得芝加哥大学法律博士学位。林博士自 2018 年4 月24 日起担任联交所生物技术咨询小组成员，曾担任投资银行的多个高级职位，且拥有超过18 年的投资银行以及法律事务工作经验。 张怡博士，现任华领医药药品开发部高级副总裁、首席医学官，于2004年获上海交通大学医学院的博士学位。张博士有 10 余年的临床经验，曾任上海交通大学医学院附属瑞金医院副教授及上海市高血压研究所分子遗传组负责人。此外，张博士发表论文 60 余篇，参与编写书籍 4 部，获中国发明专利3 项。佘劲博士，现任华领医药药物研发生产部高级副总裁，首席制造官，于1996年及1999 年分别获北京大学化学学士及硕士学位，于2004 年在美国北卡罗来纳大学获得了有机化学博士学位。佘博士在中美两国的生物科技公司与大型跨国制药公司有十年以上的工作经验。

5. 财务状况

公司目前尚无可供销售的产品，截止 2021 年12 月31 日，公司的其他收入还包括银行利息收入、政府补助收入和租金优惠。公司主要开支为研发开支，2021年研发开支由 2020 年末的 221.0 百万元减少至 186.8 百万元。其中，SEED及DAWN研究于 2020 年完成试验以致临床试验成本减少了57.8 百万元。化学、制造及控制开支增加了 21.5 百万元，主要是由于在 2021 年进行果糖激酶抑制剂候选药物化学及工艺研究，以及为使 NDA 获得批准的制造动态程序验证批量生产。

2021 年末，公司货币资金由 2020 年末的 1032.1 百万元减少至675.2百万元，主要是由于公司的研发活动以及日常营运付款。公司目前的现金流较为充足。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）