2023年华领医药研究报告 专注于未被满足的医疗需求

一、华领医药

1.1 公司简介

华领医药于 2009 年成立，创始投资机构为 Arch Venture, Venrock, Fidelity Asian Growth, SAIL 和个人李革博士，Jack Baldwin 博士。公司是一家致力于开发突破性 技术、研制颠覆性药物的生物技术公司，专注于未被满足的医疗需求。公司于 2011 年获 罗氏授权开发核心产品多格列艾汀（Dorzagliatin），主要用于治疗 II 型糖尿病。多格列 艾汀（商品名：华堂宁）于 2022 年 10 月获中国药品监督管理局（NMPA）批准上市。

1.2 研发管线

公司首个商业化品种多格列艾汀（华堂宁®）于 2022 年 10 月获批上市，为全球首个获批 的 GKA 机制降糖药。公司另有包含多格列艾汀的固定剂量组合（FDC）正在一期临床推 进中。公司下一代 GKA 候选药物处于临床研究，预计 2023-2024 年在美国提交 IND 申请。

二、糖尿病市场空间不断增长，临床未满足需求仍巨大

2.1 糖尿病疾病概况

糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、 精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋 白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病 例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控 制不好会引发并发症，导致眼、肾、神经、心脏、血管的慢性损害、功能障碍和器官衰竭。 糖尿病是全世界最主要的代谢类疾病和慢性非传染性疾病之一，目前仍没有彻底的治愈方 法，严重影响到了人们的生活质量。 根据国际通用的糖尿病诊断标准和分类为世界卫生组织（1999）标准，糖尿病可分为Ⅰ型、 Ⅱ型、妊娠期及其他特殊类型糖尿病四类。

临床诊断中，若患者表现出典型糖尿病症状，并伴随有空腹血糖≥7mmol/L，或者随机血 糖≥11.1mmol/L，或者口服糖耐量试验（OGTT）两小时血糖≥11.1mmol/L，或者糖化血 红蛋白（HbA1c）水平≥6.5％，即可诊断为糖尿病。 在病理机制上，糖尿病的发病机制根据不同分型有所差异。一型糖尿病的发病机制主要 是各种原因导致的胰岛β细胞的破坏，胰岛素分泌绝对不足，不能满足机体糖代谢的需要， 从而出现了血糖的异常。所以，一型糖尿病的患者一旦确诊之后，是需要长期的依赖胰岛 素治疗的。一旦缺乏胰岛素，患者就会出现酮症酸中毒等糖尿病急性并发症的情况。 二型糖尿病的发病机制，绝大多数都和胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗会让胰岛素促进葡萄 糖摄取和利用的效率下降，所以不能满足体内糖代谢的需要，进而出现了血糖的升高，表 现为糖尿病。在二型糖尿病进展过程中，胰岛素抵抗与胰岛素不足同时存在。

2.2 中国糖尿病患病人数及市场规模

在患病人数上，受人口平均年龄增加、饮食习惯不健康、运动缺乏等因素影响，糖尿病患 者人群不断增加。根据弗若斯特沙利文报告，2020 年中国 2 型糖尿病患病人数已超过了 1.3 亿，预计将在 2025 年达到近 1.5 亿，并于 2030 年达到近 1.7 亿。我国糖尿病患者仍 存在巨大临床未满足需求。

2.3 糖尿病治疗药物比较和治疗路径

糖尿病的干预方式主要包括生活方式干预、药物干预、胰岛素和对症治疗。其中，生活方 式干预是Ⅱ型糖尿病的基础治疗措施，当患者经饮食和运动治疗后仍不能维持血糖稳定时， 就需要使用药物进行控制。 糖尿病治疗药物一般认为主要分为经典 9 类，分别为磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂类、 胰岛素类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP-1 类、DPP-IV 抑制剂类、SGLT-2 抑制剂类。由于糖尿病患者病程长、并发症多，临床上在进行药物选择时，除了关注降糖 效果外，不良反应、靶器官保护也是重要的选择依据。

根据《中国 2 型糖尿病防治指南》，糖尿病的治疗目标主要分为三级预防，一级预防目标 是控制 2 型糖尿病（T2DM）的危险因素，预防 T2DM 的发生；二级预防的目标是早发现、 早诊断、早治疗 T2DM 患者，在已诊断的患者中预防糖尿病并发症的发生；三级预防的目 标是延缓已存在的糖尿病并发症的进展、降低致残率和死亡率，改善患者的生存质量。药 物治疗上推荐以二甲双胍为主的降糖治疗，如不达标，则进行二联甚至三联疗法治疗。

自 2018 年以来，二甲双胍、阿卡波糖等多个品种纳入集采，2021 年胰岛素专项集采。降 糖市场格局急剧变化。根据药融云和米内网报告，2020 年中国糖尿病市场总量为 632 亿 元，2020 年各类降糖药品（除外胰岛素）占比最高的三类分别是 DPP4 抑制剂、双胍类 和α糖苷酶抑制剂。

三、多格列艾汀FIC-GKA获批上市，适合中国T2DM患者

3.1 胰岛素分泌延迟（早相不足）导致β细胞耗竭，治疗需从“病根”入手

胰岛素分泌的生理模式有两种：基础胰岛素分泌和负荷后胰岛素分泌。基础胰岛索分泌指 夜间基础状态下胰岛素分泌，负荷后胰岛素分泌指β细胞在接受葡萄糖刺激后胰岛素分泌， 一般分为 2 时相：第 1 时相为快速分泌时相。β细胞接受刺激后，经过 30s ～lmin 的潜 伏期后出现。一个健康个体接受静脉葡萄糖耐量试验时，3～5min 内即出现血浆胰岛素高 峰，持续 5～10min，称为第 1 时相胰岛素分泌。而一个健康个体接受葡萄糖耐量试验时 约 30min 出现早期胰岛素释放高峰，称为早相胰岛素分泌。第 2 时相为延迟分泌相，快速 分泌相后，逐渐出现缓慢而持久的分泌峰，其峰值位于刺激(静脉注射葡萄糖)30min 后出 现。

早相胰岛素分泌虽然短暂，但有重要的生理意义。它能抑制肝脏葡萄糖产生，减少肝糖输 出，同时抑制胰高血糖素分泌，减少脂肪分解和游离脂肪酸释放，并迅速激活外周组织对 葡萄糖的摄取，从而抑制进餐后血糖过度升高及后期血浆胰岛素的持续升高，这样就避免 了下次餐前的低血糖。大量研究结果证实，若早相胰岛素分泌不足，则对肝脏葡萄糖产生的抑制作用减弱，肝脏葡萄糖释放增加，除对糖原分解抑制作用降低外，对脂肪分解的抑 制作用也降低，表现为三酯甘油和游离脂肪酸水平升高，同时肌肉葡萄糖摄取减少，从而 导致葡萄糖负荷后血糖持续过度升高，同时胰岛β细胞过度受刺激后的第二时相胰岛素分 泌过度及高峰后移，最终导致β细胞功能的衰竭。 早相胰岛素分泌缺陷是β细胞功能异常的早期标志，导致餐后高血糖，进一步加重β细胞 功能缺陷。早相胰岛素分泌受损在糖尿病发生之前已经存在，导致餐后高血糖，而高血糖 具有毒性作用，可以通过：(1)胰岛β细胞表面葡萄糖转运白 2(GLUT-2)表达减少，葡萄糖 转运障碍；(2)胰岛素特异性转录因子胰腺十二指肠同源异型盒(PDX-1)合成减少，或其与 相应启动子结合能力降低，使胰岛素基因转录障碍，胰岛素合成及分泌减少，而导致β细 胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能缺陷，使早相胰岛素分泌进一步受损直至消失，出现临床 糖尿病。

3.2 多格列艾汀独特作用机制，保护T2DM患者胰岛功能

葡萄糖激酶（GK）在胰腺中起传感器的作用，会随着胰腺及小肠中血糖水平的变化而改 变其构象、活性及细胞内位置，通过调节控糖激素的释放和糖原合成将血糖维持在正常生 理稳态范围(4-6mM/L)。例如用餐后人体内血糖水平上升时，葡萄糖激酶活性随之增强， 促进胰岛β细胞中胰岛素的分泌、肝细胞中肝糖原的合成和α细胞中胰高糖素的释放，从 而能够降低血糖水平，恢复血糖稳定。 因此，对于普遍表现出葡萄糖激酶活性或表达下降的糖尿病患者特别是 II 型糖尿病患者， 可以利用葡萄糖激酶激活剂（GKA）的一种全新机制，通过激活葡萄糖激酶（GK）活性 的方式，对糖尿病进行干预治疗。

多格列艾汀（Dorzagliatin）是一种完全活性、双重作用的 GKA，其完全根据患者的葡萄 糖水平同时调节胰腺中的 GK 葡萄糖感应器功能及肝脏中的 GK 处理器功能。具体而言， 多格列艾汀包含独特的化学结构以减少人体代谢物积累，旨在调节 GK 的酶活性，并改善 II 型糖尿病患者的已受损葡萄糖感应器功能。与此同时，多格列艾汀亦表现出理想的 PK 性质，在人体中具有优异的 PD 性质，并且相对于之前的 GKA 药物有显著改进。多格列 艾汀有望成为全新机制治疗Ⅱ型糖尿病的新一代药物，既可以作为单药使用治疗初发和早 期Ⅱ型糖尿病患者，也可以与当前临床使用的抗糖尿病药物联合使用。通过修复 GK 这个 人体的葡萄糖传感器，多格列艾汀可以引导 β 细胞更为精准地分泌胰岛素，迅速降低人体 血糖峰值。

3.3 多格列艾汀临床证据充分，患者明确获益

葡萄糖激酶（GK）是六碳糖激酶家族成员之一，以葡萄糖为底物，具有低亲和力，高容 量的特点。它能够识别体内血糖的变化，对各个靶器官进行实时调控。而 2 型糖尿病患者 的病因多是由于葡萄糖激酶的敏感性不足，使得它无法启动控糖激素的分泌。华领医药核 心产品多格列艾汀是首款以葡萄糖激酶激活剂（GKA）为靶点，全球首创、中国首发的 First-in-class 新药，可以修复 2 型糖尿病患者受损的葡萄糖激酶传感器功能缺陷，提高葡 萄糖激酶的活性和表达，重塑血糖稳态自主调控，达到稳定持续的控糖效能。经研究，多 格列艾汀可以作为单药疗法或与当前批准的抗糖尿病药物联合使用。

3.3.1 SEED研究，多格列艾汀单药干预初治患者安全有效

SEED 研究（研究编号 HMM0301）是一项在未接受过糖尿病药物治疗的 2 型糖尿病患者中展开的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期注册临床研究。SEED 研究在中国 40 家临床中 心开展，共纳入 463 个受试者，历时 53 周（52 周治疗和后续 1 周安全性随访）。整个研 究过程中，前 24 周为随机双盲、安慰剂对照的疗效和安全性研究，受试者以 2:1 比例入 组，随机接受一天两次口服 75mg 的多格列艾汀或安慰剂的治疗；后 28 周为开放性药物 治疗的药物安全性研究，治疗期间，所有患者均接受一天两次口服 75mg 的多格列艾汀进 行。 2019 年 11 月，华领医药宣布 SEED 研究在前 24 周双盲治疗期达到主要疗效和安全性终 点。基于核心数据分析，52 周治疗保持了其长期稳定疗效和安全性。在为期 28 周的开放 药物治疗期间，最初接受安慰剂的患者（即安慰剂组）首次接受多格列艾汀治疗。图 16 说明了整个 52 周期间，两个治疗组的关键疗效结果通过糖化血红蛋白(HbA1c)的下降评估。

在 28 周开放性治疗期内，dorzagliatin 持续显示出良好的安全性和耐受性，这一结果也得 到了安全性分析的验证。Dorzagliatin 治疗组与安慰剂组的不良事件发生率相似，52 周治 疗期间内低血糖（血糖低于<3 mmol）发生率低于 1%。28 周治疗期间，作为 2 型糖尿病 的主要标志，患者的胰岛素抵抗指标持续性降低。

3.3.2 DAWN 研究，二甲双胍单药不佳患者联用多格列艾汀确认获益

DAWN（研究编号 HMM0302）是华领医药的第二项 III 期注册临床研究，共历时 53 周， 包括 52 周治疗和后续 1 周安全性随访，在 767 名 2 型糖尿病患者中展开，目的是研究多 格列艾汀（75mg/次，每日两次）的有效性和安全性。前 24 周为双盲、安慰剂对照治疗， 用以评估试验的主要疗效和安全性终点；后 28 周为开放治疗期，用以持续观察和评估多 格列艾汀的安全性。在 24 周双盲治疗期和 28 周开放性治疗期内，多格列艾汀均显示出良 好的安全性和耐受性，治疗组与对照组的不良事件发生率相似，52 周治疗期间内低血糖 （血糖低于<3 mmol/L）发生率低于 1%。同时，作为 2 型糖尿病的主要标志，HOMA2-IR 测量显示，患者的胰岛素抵抗指标持续性降低。 2020 年 7 月，华领医药宣布 DAWN 研究在双盲试验期达到主要疗效和安全性终点，具有 良好的安全性和耐受性，疗效显著。整个 52 周治疗的疗效和安全性结果基于核心数据分 析。28 周开放治疗期间，原来接受安慰剂+二甲双胍治疗的患者改为服用多格列艾汀+二 甲双胍。图 18 说明了整个 52 周期间，两个治疗组的糖化血红蛋白下降水平。

DAWN 研究的主要对象为平均糖尿病患病史近 6 年，且二甲双胍足量治疗（1500mg/日） 失效的患者；此前的首个 III 期注册临床研究播种研究的主要对象为平均糖尿病患病史为 1年，且从未接受过糖尿病药物治疗的患者。在两组不同的人群中，多格列艾汀表现出了同 样积极的疗效和安全性结果，不仅如此，多格列艾汀在两项试验中均能够持续改善β细胞 功能和胰岛素抵抗，显著降低餐后两小时血糖值。

3.3.3 DREAM研究，IIT结果初步证实GKA药物可实现停药缓解

DREAM 研究是一项由参与 SEED 研究的部分研究者发起的，非药物干预的观察性临床研 究，主要考察参与 SEED 研究的患者血糖达标后，在不服用任何降糖药物、仅采用生活方 式干预的情况下，其后至少 52 周的糖尿病控制情况，观察其血糖能否维持在正常或接近 正常水平，以探索多格列艾汀停药后对糖尿病缓解的作用。 DREAM 研究在中国 5 家研究中心、共 69 名患者中开展。研究者综合评价受试者情况， 设定其 HbA1c 个体控制目标，研究结果显示，研究期内，受试者 52 周糖尿病缓解率为 65.2%（置信水平 95%，置信区间 53.4%～77.0%）。患者经过多格列艾汀治疗血糖达标 后，在停药状态下，血糖情况和β细胞功能仍能够维持，葡萄糖敏感性和胰岛素早相分泌 都得到了显著的改善。

3.4 糖尿病药物市场具有一定消费属性，华堂宁具备营销亮点

多格列艾汀是全球首个提交 NDA 申请的葡萄糖激酶激活剂类（GKA）糖尿病治疗药物， 成为了在中国首先上市的全球 GKA 类首创（First-in-class）新药，打破了全球首创新药开 发的国外垄断。相比其他类型的糖尿病治疗药物竞品，多格列艾汀具有四个主要特点。 第一，治病治根。作为 GKA 类药物，多格列艾汀旨在修复患者受损的血糖传感器，恢复 2 型糖尿病患者受损的胰岛素和 GLP-1 分泌功能。其直击病根的治疗方式与以单纯降糖为 目标的现行所有糖尿病药物在治疗维度上有着本质不同。 第二，停药缓解。Dream 研究的成功使多格列艾汀成为当前唯一做出停药缓解研究成果的 糖尿病口服药，有望实现停药缓解这一糖尿病患者的终极追求。 第三，β细胞保护。多格列艾汀对靶点的调控采用了目前先进的“异位变构调节”机理， 稳糖效果出众，且可持续改善β细胞功能和胰岛素抵抗。第四，副作用小。以“最低有效剂量”为出发点开发的多格列艾汀安全性良好，低血糖发 生率极低，具有广阔的联合用药前景，有望成为糖尿病患者的基础用药。

3.5 与糖尿病商业化巨头拜耳签订合作协议，助力快速上量

2020 年 8 月 17 日，拜耳宣布与华领医药建立战略合作，就新型糖尿病治疗药物多格列艾 汀（Dorzagliatin）在中国达成商业合作协议。根据公开的协议条款，华领医药作为药品上 市许可持有人，将负责临床开发、注册、产品供应以及分销工作；拜耳作为推广服务提供 方将负责该产品在中国的市场营销、推广以及医学教育活动。 根据医药魔方数据，拜唐苹在过去 10 年在全球创造了 58 亿美元的销售额，处方药团队构 建了覆盖范围广、下沉程度高的销售网络，1995-2019 年，超过 3,000 万中国糖尿病患者 服用过拜唐苹，销售范围覆盖了 13,000 多家医院或社区卫生服务中心和 10,000 多家零售 药店。阿卡波糖 2020 年初内纳入国家集采后，拜唐苹连续两年以全球最低价中标，占领 了大部分市场份额。然而，拜耳在 2020 年财报中表示，畅销药物拜唐苹进入第二批集采 后，对公司业绩产生了消极影响。因此，拜耳开始逐步放弃阿卡波糖这款重磅糖尿病药物 的集采市场，在多省取消了 2022 年的拜唐苹集采续约。

拜耳急需新的糖尿病品种补充其代谢领域管线。多格列艾汀在作用机制、疗效、安全性以 及适用范围上都呈现出优势，在拜耳销售团队的推广下，多格列艾汀的销量值得期待。公 司 2023 年 2 月发布公告，自华堂宁 2022 年 10 月获批以来至 2023 年 2 月 16 日已售出 14.8 万盒，销售收入 0.49 亿元。 根据公司和拜耳的 BD 协议，公司已获得 3 亿元人民币的首付款；2023 年 2 月发布公告， 由于多格列艾汀获批单药治疗、联合二甲双胍治疗糖尿病两项进展，另收到拜耳支付的 4 亿元里程碑付款。 公司将在 2023 年继续扩大中国市场上 II 型糖尿病患者的药物可及性。此外，公司将积极 准备年底的医保谈判，以期尽快将华堂宁纳入国家医保目录，惠及更多患者，同时加速放 量。

3.6 GKA药物开发难度高，多格列艾汀将在一定时期内独占GKA市场

自上世纪 90 年代以来，葡萄糖激酶（GK）通路开始受到研究者关注，之后该靶点成为糖 尿病领域新药研发热点。然而，由于疗效不及预期、出现不良反应等因素，包括辉瑞、阿 斯利康在内的多家 MNC 最终都陆续停止了 GKA 药物的研发工作。

就目前而言，GKA 类药物的研发仍然面临诸多困难，因而短期内多格列艾汀将成为糖尿 病领域内最新且唯一的葡萄糖激酶激活剂类新药。

3.7 多格列艾汀销售预测

多格列艾汀 2022 年 10 月获批，目前尚未进入医保，日治疗费用为 30 元（零售价格）， 在药品流通领域，糖尿病药物不属于高值药物，一般认为流通费用（含税）占比较高，假 设为零售价的 20%（实际情况为变化值，因省份差异、协议回款周期、发货量多少而不同）。 假设 GKA 机制药物渗透率随观念教育逐渐提升，后续 GKA 药物获批上市后，多格列艾汀 在 GKA 品类中的渗透率逐渐下降；假设 2024 年纳入医保。预计多格列艾汀 2023-2025 年销售额分别为 1.77/7.78/16.15 亿元，考虑拜耳优秀的市场教育、渠道覆盖等商业化能 力，预计多格列艾汀销售峰值为 38.23 亿元。

3.8 开发第二代GKA，推进美国临床并积极寻求BD

公司正在开发新一代 GKA 药物，目前处于临床前研究阶段。下一代 GKA 候选药物是多格 列艾汀的有效前体药物，具备每日给药一次、减少生产成本和延长专利保护期等优势。同 时，下一代 GKA 药物将就包括但不限于 T2DM 的适应症进行临床开发。公司计划 2023 年底或 2024 年初递交美国 IND 申请，之后加速推进一期临床。同时积极寻求 BD，完成 下一代 GKA 药物的出海，进军全球降糖千亿美金市场。

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