2022年海创药业（688302）研究报告 核心技术平台及重磅管线介绍

1. 海创药业：专注于癌症和代谢领域的国际化创新药企业

海创药业成立于 2013 年，是一家拥有氘代技术和 PROTAC 等前沿技术平台， 专注于癌症和代谢性疾病领域，以开发具有重大临床需求的 Best-in-class（同 类最佳）、First-in-class（国际首创）药物为目标的国际化创新药企业。公司凭 借自主创新能力和研发能力建立了氘代药物研发平台、PROTAC 技术平台等， 搭建起一套从创新药物早期发现到临床开发的成熟技术体系，并于 2022 年 4 月 12 日采用第五套标准于科创板上市。

1.1.四大核心技术平台助力丰富管线布局

公司凝聚自身技术优势，自主构建并完善了四大核心技术平台：1）氘代药物研 发平台；2）PROTAC 靶向蛋白降解技术平台；3）靶向药物发现与验证平台； 4）先导化合物优化筛选平台。基于这四大核心技术平台，公司开发了囊括前列 腺癌、高尿酸血症及痛风、食管癌、新冠病毒感染等多个治疗领域的 10 项在研 产品。其中，进展最快的两个产品分别为 HC-1119（第二代 AR 拮抗剂，国内 临床 III 期已完成）和 HP501（URAT1 抑制剂，即将开展 III 期）。

1.2.管理/研发团队经验丰富

公司拥有一支具备国际化视野、富有创新精神和药物研究与开发经验的专家研发 团队，由 YUANWEI CHEN（陈元伟）博士带领，其核心成员多来自拜耳、雅 培、强生、阿斯利康、默克等世界 500 强知名药企，具备国际竞争力。公司核 心技术团队对癌症和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解，在 靶标选择、化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研究 等方面具有丰富经验和科学敏感性。

1.3.股权结构清晰稳定

公司股权结构清晰，治理体系稳定。公司实际控制人为 YUANWEI CHEN（陈 元伟）、陈元伦兄弟。YUANWEI CHEN（陈元伟）为公司董事长及总经理（总 裁）、陈元伦为公司董事，二人合计控制公司股份 24.42%。

2. 海创药业核心技术平台及重磅管线介绍

2.1.氘代技术：优化 PK/PD，降低研发风险

氘代技术是受到监管机构和产业界认可的新药发现前沿技术。氘代技术与结构改 造结合，用于开发创新药物，可突破化合物专利和规避新药研发风险。氘代是指 在原研药物分子结构基础上，用氘原子取代氢原子。 氘（D）是氢（H）自然存 在的稳定同位素，氘携带氢缺乏的中子，具有与氢类似的化学性质，但在氧化反 应中，碳-氘键的断裂与相比更加困难。此外，氘代技术目前也不再局限于依托 原研化合物进行氘代，可以应用于先导化合物优化阶段，用于研发 FIC 新药。例 如，BMS 开发的 TYK2 抑制剂 BMS-986165 系一个使用氘代技术的原创新 药。

氘代效应可用于改善药物的 PK/PD（药代动力学）特征，降低给药频率、减少 副作用。由于碳-氢键的断裂是药物代谢过程中的共同特征，将碳-氢键中的氢原 子替换为氘原子后形成的氘代化合物，其代谢速率变慢，从而增加活性药物的半 衰期或/和暴露量，降低给药频率或给药剂量。这种替代还可以通过减少有毒代谢 产物的形成来降低药物毒性。

氘代技术的关键在于寻找效应明显的氘代分子。氘代后的同位素效应所导致代谢 及药动学的改变具有一定程度的不可预测性，因此寻找氘代效应明显的潜在位点 及适合氘代的药物是氘代技术的关键问题。需要药企对氘代技术具备真正深刻的 理解。在实际的氘代药物开发中，常常需要对目标药物进行多个位点的氘代，再 从中选取最优氘代策略。

全球首个氘代药物 Austedo 2017 年在美国、2020 年在中国获批上市，根据 Teva 公司年报，2021 年 Austedo 在美国的销售额达 8.02 亿美元。国内首款 氘代药物是泽璟制药的多纳非尼，于 2021 年 6 月在中国获批上市，根据泽璟制 药 2021 年年报数据，2021 年销售额达到 1.9 亿元，这充分体现了氘代药物在 市场上的竞争力。目前国内有多款氘代药物处于临床 III 期，包括泽璟制药的杰 克替尼、海创药业的HC-1119、BMS的BMS-986165。全球范围内包括BMS、 Teva、Concert 等多家公司均布局有氘代药物管线，氘代技术获得国际创新药 企的认可。

2.2. PROTAC 技术：全球研发热点，解决不可靶向靶点

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术利用双功能小分子激活细胞内泛素-蛋白 酶体系统（UPS）实现对目标蛋白的降解。UPS 降解蛋白质可以简单地分为三 个步骤：1）由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签；2）经过多轮泛素化后就有 了多个泛素标签；3）多聚泛素化之后的蛋白质被蛋白酶体识别并被降解。

PROTAC 分子包含两个关键结构域：通过能与需要降解的靶蛋白特异结合的结 构域和与 E3 泛素化连接酶结合结构域，二者通过特定的连接体（linker）相连。 PROTAC 分子通过上述两个关键结构域将需要降解的蛋白与 E3 泛素化连接酶 拉近，促进靶蛋白的泛素化，而实现靶蛋白的降解。

PROTAC 技术被诞生于 2001 年，由于其促进靶蛋白降解属于“事件驱动 （Event driven）”（只提供结合活性，促进靶蛋白与 E3 连接酶接近，而不与 靶蛋白结合，不直接抑制目标蛋白的功能活性），有别于传统小分子药物和单抗 药物的“占位驱动（Occupancy driven）”（需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能），因此 PROTAC 类药物可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的 蛋白，及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点，具有选择性高、降解活 性强等特点。

利用 PROTAC 技术可以开发更多的药物靶点，解决药物的耐药性问题，具有广 阔的应用前景。截至 2022 年 5 月，全球进入临床的 PROTAC 口服药物已有约 18 款，其中进展最快的是 Arvinas 公司的 ARV-110，已披露的临床 II 期结果 显示其在携带 AR T878X/H875Y 突变的肿瘤患者中，使 46%患者的前列腺特 异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）；在符合 RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准、可评估的 7 名患者中，6 名患者 的肿瘤减少，2 名患者达到部分缓解，初步显示出治疗肿瘤的效果。

PROTAC 药物研发仍面临多种挑战。由于 PROTAC 的分子结构较大，提供了 更多的靶点结合可能，从而可能导致脱靶和毒性问题。同样因其较大的分子量， 导致其具有渗透性差、口服生物利用度低、代谢稳定性差等缺点。PROTAC 虽 理论上可解决靶向药物的耐药性问题，但由于耐药是目前靶向药物在治疗过程中 存在的普遍现象，PROTAC 药物本身是否产生耐药性还有待进一步研究。

目前，国内已经有超过 20 家企业布局 PROTAC，包括恒瑞、丽珠、海思科、 亚盛、开拓药业、诺程健华等。公司在 PROTAC 领域具有丰富的药物开发经验， 公司研发团队在 2016 年就开始了靶向蛋白降解领域的探索，是中国最早开展 PROTAC 领域研究的团队之一。

公司已经开展了多个 PROTAC 项目的研究，其中进度最快的是 HP518，已在 澳大利亚开展临床 I 期试验，其他管线包括针对 SHP2 磷酸酶的 PROTAC 药物和雄激素受体剪切突变体（AR-sv）的 PROTAC 分子，体外实验都显示了良 好的成药性和有效性，目前已处于分子优化阶段。

3. 海创药业心管线介绍

3.1.HC-1119：核心产品，有望成为 AR 拮抗剂的“Best-in-class”

HC-1119 是海创药业自主研发的第二代 AR 抑制剂，用于治疗去势抵抗性前列 腺癌。HC-1119 用于末线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床 试验目前已完成临床 III 期试验，预计于 2022 年底提交 NDA；治疗 mCRPC 的全球多中心临床也正在 III 期进行中，预计于 2023 年提交 NDA；COVID-19 住院患者的治疗已于 2021 年 7 月获得 ANVISA 批准在巴西进入 II/III 期临床试 验，预计于 2022 年提交紧急授权使用（EUA）和 NDA。 已完成的多个临床数据显示，HC-1119 与恩扎卢胺有相当的抗肿瘤活性，更好 的安全性、病人依从性和更长的专利有效期，若研发成功可能将成为临床上用于 前列腺癌治疗更好的选择。

3.1.1. 前列腺癌：国内发病率持续走高

前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。根据 WHO 统计显示，2020 年全球 新发前列腺癌 141 万例，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，被列为全球三大癌种之 一。前列腺癌早期症状不明显，当疾病发展到晚期时，会出现明显的排尿困难、 血尿、尿频、尿急、夜尿增多等症状，如果有骨转移，则可能出现腰部疼痛、腿 部疼痛等，严重的还会出现瘫痪。

前列腺癌根据进展情况可分为局限性前列腺癌、转移性前列腺癌和去势抵抗性前 列腺癌（CRPC）。目前主要治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT），经过 ADT 后 疾病依然进展的前列腺癌被称为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。在内分泌治疗 18~24 个月之后，几乎所有前列腺癌患者最终都会发展为 CRPC ，而前列腺癌 患者中 70%~80%会发生骨转移，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造 成患者死亡的主要原因。

在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌的 5%~6%，而在中国，这一比例高达 54%，主要原因在于早期筛查和诊断的落后。中国 mCRPC 患者数增 速远超美国。根据 Frost&Sulliven 统计，2020 年中国 mCRPC 患者数达 12 万人，2016~2020 年复合增长率达 24.5%，同期美国年复合增长率仅 1.5%。

目前 CRPC 患者治疗方案有限，常见疗法包括化疗和内分泌疗法。如不采取有 效的治疗手段，CRPC 自然病程的中位生存时间仅为 12-18 个月。对于疾病进 展为转移性去势抵抗（mCRPC）患者，目前主要治疗方案包括化疗和新型内分 泌药物，如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等；其余包括 PARP 抑制剂、放射 性疗法、PD-1（3 级证据）等。

前列腺癌的一线治疗药物主要有两大类：1）雄激素生物合成抑制剂（如靶向 CYP17A 酶的阿比特龙）；2）AR 拮抗剂（第一/二代 AR 抑制剂：比卡鲁胺、恩扎卢胺、阿帕他胺、达洛鲁胺）。目前，美国 FDA 已批准三个二代 AR 抑制 剂：恩扎卢胺（辉瑞/安斯泰来）、阿帕鲁胺（强生）和达洛鲁胺（拜耳）。 二线治疗则更加有限，目前主要推荐 PARP 抑制剂奥拉帕利、化疗药物多西他 赛。对于一线治疗使用阿比特龙耐药的患者，二线治疗一级推荐药物包括：多西 他赛、奥拉帕利、镭-223（骨转移患者）；一线使用化疗失败的患者，二线可以 考虑（1A 级证据）阿比特龙、恩扎卢胺、多西他赛、镭-223（骨转移患者）。

3.1.2. AR 药物竞争格局

AR 靶向药物在全球前列腺癌药物市场独占半壁江山，而其中恩扎卢胺占比 70% 独领风骚。根据 The prostate cancer drug market 文献数据，2020 年全球前 列腺癌治疗药物市场大约 112 亿美元，其中 56%为靶向 AR 信号通路的治疗， 大约 63 亿美元。其中恩扎卢胺占据主要市场，根据安斯泰来年报披露，2020 年 恩扎卢胺全球销售额达到 43 亿美元（4584 亿日元，按 1 日元=0.0095 美元汇 率计算），占全部 AR 靶向药物的 70%左右。与恩扎卢胺同为 mCRPC 一线治 疗用药的阿比特龙全球销售峰值接近 35 亿美元，2019 年受到仿制药冲击，销 售额下降 20%，后逐年下降，2021 年销售额约为 20 亿美元。全球、中国前列 腺癌药物市场 2019 年分别为 126 亿美元、53 亿元，预计 2024 年可达到 233 亿美元、155 亿元，前列腺癌药物市场仍然存在着巨大的临床需求。

新药获批+医保降价+仿制药蠢蠢欲动，第二代 AR 拮抗剂蓄势待发。2019 年底 恩扎卢胺国内上市，2020 年进入医保目录，2021 年实行医保价格，价格降幅达 到 80%（321 元/40mg 降至 69.6 元/40mg），有望带来恩扎卢胺快速放量。 2021 年 8 月豪森制药的恩扎卢胺仿制药获批上市，同年还有另外三家恩扎卢胺 仿制药上市申请同时获得 CDE 批准，有望于今明两年陆续获批，大约到 2023年恩扎卢胺市场将会形成 4+家仿制药+1 家原研格局。

此外，两款已在海外上市的第二代 AR 抑制剂药物阿达帕胺和达罗他胺也在 2020-2021 年陆续在国内上市，增加患者 NHT 治疗的选择。值得注意的是， 国内多家药企正在进行/已完成原创第二代 AR 拮抗剂的 III 期临床，进度较快的 是恒瑞药业、海创药业和开拓药业，有望于今明年陆续上市，届时将大大提高第 二代 AR 拮抗剂的渗透率。

中国前列腺癌药物结构与国际相比仍有一定代差。如今国外治疗前列腺癌用药主 要是以恩扎卢胺为代表的第二代 AR 抑制剂，第一代 AR 抑制剂比卡鲁胺市场份 额受到第二代 AR 抑制剂吞食，销售额逐年下降，到 2020 年不及恩扎卢胺销售 额的 1/20；阿比特龙受到仿制药冲击，市场空间也在急剧下降，2020 年销售量 不及恩扎卢胺的 60%；化疗药物仅占 4.5%（2020 年）。而国内，由于国外重磅药物进入国内市场的时间较短、价格较高，导致其销售不佳。目前第二代 AR 抑 制剂在国内市场仍处于萌芽阶段，具有广阔的发展前景。2018 年国内前列腺癌 主要用药仍为阿比特龙（21%，8.4 亿元）、比卡鲁胺（20%，8.06 亿元）、多 西他赛（18%，7.14 亿元），三者占比合计接近 60%。

3.1.3. HC-1119 治疗前列腺癌的作用机理

雄激素受体（AR）在前列腺癌的发生、发展中起重要作用。前列腺细胞的生长 和增殖高度依赖雄激素受体信号通路。当 AR 与雄激素结合后引起 AR 构象改 变，从热休克蛋白复合体中解离并移动至前列腺间质和腺上皮细胞核中形成二聚 体，与雄激素应答原件（ARE）结合，调控一系列与前列腺癌细胞生长和生存的 基因的转录与表达。

雄激素的合成主要有两条通路：1）下垂脑（分泌促性腺激素分泌激素 GnRH） 垂体（分泌促黄体生成素 LH） 睾丸（分泌睾丸素） 与前列腺细胞中的 AR 结合；2）下垂脑（分泌促性腺激素分泌激素 GnRH） 垂体（分泌促肾上腺皮质激素 ACTH） 肾上腺（分泌双氢睾酮 DHT） 与前列腺细胞中的 AR 结合。

阻断雄激素的产生或抑制雄激素与 AR 结合是已被临床证明的治疗前列腺癌的 手段。AR 通路抑制剂通过减少循环睾酮及雄激素-AR 受体复合物，降低前列腺 癌中的 AR 活性。HC-1119 能够竞争性抑制雄激素与 AR 结合，阻断 AR 信号 通路的传递，抑制前列腺癌细胞增殖，诱导前列腺癌细胞凋亡。

HC-1119 在中国正在开展 mCRPC 二线治疗的 III 期临床试验，目前已经完成 III 期注册性关键临床并达到预设终点，计划在 2022 年底提交 NDA、有望在 2023 年上市。此外，HC-1119 同步在开展全球多中心 mCRPC 未经化疗的一 线治疗的 III 期临床试验，预计在 2022 年底完成所有受试者入组，计划合计入组 430 例，2023 年底提交 NDA，2024 年底批准上市。此外，HC-1119 也在 开展其他适应症以及联用治疗方案的探索，包括新冠（COVID-19）治疗的 II/III 期临床试验、与 PD-1/PD-L1 单抗联用治疗 mCRPC、9 与 PARP 抑制剂联 用治疗 mCRPC 以及与其他手段联用治疗 AR（+）的乳腺癌。

3.2. HP501：核心产品，单药治疗高尿酸血症/痛风适应症

HP501 是公司自主研发的 URAT1 抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。现有 的 URAT1 抑制剂如苯溴马隆有发生爆发性肝炎的风险以及雷西纳德具有升高 血肌酐、损伤肾功能等副作用。HP501 与雷西纳德、苯溴马隆是具有不同母核 结构的化合物，在临床前研究及前期临床试验中均表现出了良好的安全性。 HP501 是具有全新结构的化合物，其分子量小于 500。临床 I/II 期结果显示， 缓释片剂 HP501 能保持长久的药效、展现出对尿酸转运体良好的抑制作用、优 于雷西纳德的选择性和良好的患者依从性。

3.2.1. 高尿酸血症及痛风：发病人群增加且呈现年轻化趋势

体内尿酸主要由肾脏（70%）、皮肤（15%）及肠道（15%）排出体外，肾脏尿 酸排泄功能降低、嘌呤化合物摄入过多、体内尿酸合成增强或排泄减少是引起高 尿酸血症的主要原因。无法排出体外的尿酸会在关节处以盐晶体的形式沉积下来， 引起局部炎症反应，引起痛风耀斑。

近年来，在流行病学研究中观察到高尿酸血症和痛风患病率呈上升趋势。2019 年全球高尿酸血症及痛风患者人数约为 8.8 亿，预计到 2030 年全球高尿酸血症 及痛风患者人数将达到约为 14.2 亿。

根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》及国家统计局第七次人口普查 数据显示，我国高尿酸血症的总体患病率为 13.3%，患病人数约为 1.86 亿，痛 风总体发病率为 1.1%，患病人数约为 1540 万，目前已成为我国第二大代谢类 疾病。预计到 2030 年中国高尿酸血症及痛风患者人数将达到约 2.4 亿。我国现 存患病人数几乎为 20 年前的 20 倍以上，并且其中 18-35 岁的年轻患者在调查 中占比一半以上。总体而言，痛风及高尿酸血症在我国呈现明显高爆发、普遍化 及年轻化趋势。

痛风在全球的患病率和患病人数逐年上升，全球痛风药物市场规模整呈现上升趋 势。由于 2020 年新冠疫情的影响，市场规模由 2019 年的 32 亿美元下降至 26 亿美元，预计未来几年将持续稳步上升，在 2025 年其市场规模将达到 39 亿美 元。由于生活水平的提高和饮食习惯的变化，痛风在中国的发病率呈快速上升趋 势。据 Frost&Sullivan 统计，2020 年中国痛风药物市场规模约为 27 亿元，预 计该市场规模将在 2025 年增至 30 亿元。

3.2.2. 痛风/高尿酸血症治疗药物竞争格局

目前痛风仍无法完全治愈，其治疗可以分为急性发作期治疗和长期降尿酸治疗。 急性发作期治疗主要是缓解关节处的炎症以及炎症引起的关节疼痛，代表药物包 括秋水仙碱和激素类药物；长期治疗主要是通过降低血浆尿酸（sUA）水平通过 减少尿酸结晶析出来控制痛风发作，主流用药包括苯溴马隆、丙磺舒等。

然而现有的治疗方案均存在安全风险，痛风患者亟需安全且有效的治疗方案。尿 酸转运体抑制剂苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用，用药后存在产生爆发性肝炎 的风险，20 世纪 70 年代于法国、德国等国家上市，后逐渐撤出欧洲市场，在美 国未被 FDA 批准，目前只有中国、日本等少数国家仍然使用；雷西纳德尽管在 临床 III 期中 400 mg/天剂量组降低血尿酸作用显著，但部分试验者出现高肌酐 血症，因此 FDA 只批准了 200 mg 剂量，且至今未在中国获批上市，在美国也 已于 2020 年撤市。

2020 年中国市场份额 TOP5 抗痛风制剂产品中，非布司他片销售额超过 20 亿 元，以 78.21%的市场份额遥遥领先；属于传统的 URAT1 抑制剂的苯溴马隆占15.91%，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇占 4.72%；预防复发性痛风性关节炎急性 发作的药物秋水仙碱占 1.16%的份额。但上述占据全部市场的高尿酸血症/痛风 药物仍普遍在疗效或安全性方面具有各自明显的劣势，因此开发疗效好、安全性 高的治疗高尿酸血症/痛风的药物为临床需要，将创造较大的社会和经济效益。

3.2.3. 国内痛风药物在研管线：小分子 URAT 抑制剂+生物药双管齐下

截止目前，中国还没有一个自主创新的痛风靶向治疗药物上市。国内痛风在研药 物可以分为小分子化药和生物药两类，其中小分子化药主要集中在以转运蛋白 URAT1 为靶点的 URAT 抑制剂，长期服用可以起到控制血液中尿酸含量水平； 生物药包括 IL-1β 抗体和尿酸酶类药物。

全球多家医药公司都在积极开发新型 URAT1 抑制剂用于高尿酸血症/痛风的治 疗。目前国内进展比较快的是恒瑞的 SHR4640、卫材的 Dotinurad、海创药业 的 HP501，目前在临床三期中；其次是苏州信诺维、益方生物、上海璎黎药业、 江苏新元素等，目前在临床中及临床前的相关项目约 20 家。

生物药的竞争相对缓和一些，布局 IL-1β 的厂家包括诺华、长春金赛、交晨生 物，进度靠前的是诺华的卡那奴单抗，国内处于临床三期；布局尿酸酶的厂家包 括君实、修正药业、三生制药和远大生物制药，进度均在临床一期及以前。

3.2.4. HP501 治疗痛风的作用机制及研发进展

公司在研产品 HP501 为 URAT1 抑制剂。URAT1 是位于肾小管上皮细胞刷状缘膜上的尿酸转运蛋白，它承担了 90%以上将尿酸在肾脏重吸收回血液的工作， 理论上抑制它就能增加尿酸的排出量，从而降低血尿酸、减少痛风的患病及发病 概率。URAT1 被认为是治疗高尿酸血症/痛风的一个重要靶点，全球多家医药公 司都在积极开发新型 URAT1 抑制剂用于高尿酸血症/痛风的治疗。现有 URAT1 抑制剂如苯溴马隆有发生爆发性肝炎的风险以及雷西纳德具有升高血肌酐、损伤 肾功能等副作用，因此，URAT1 抑制剂的开发重点在于降低毒副作用，提高安 全性。

目前 HP501 已完成临床 II 期试验，正在启动 III 期注册性临床试验，预计 2023 年提交 NDA。目前临床 II 期初步结果表明，40 mg/天剂量组和 50 mg/天剂量 组血尿酸降低达标率分别为 32%和 43%，均高于上市药物雷西纳德 III 期临床 数据（200 mg/天和 400 mg/天血尿酸降低达标率分别为 28%和 30%）；安全 性良好，未发现与药物相关的严重不良反应。同时，公司计划 2022 年开展单药 以及联合 XO 抑制剂用于高尿酸血症/痛风和慢性肾病的全球临床试验。

3.3.其他在研管线

3.3.1. HP558：“First-in-class” 的特异性靶向 CD44v6 的抑制剂

HP558 是公司从 amcure GmbH 引进的一款 First-in-class 的特异性靶向 CD44v6 的抑制剂（原代号 AMC303），目前已在欧洲完成临床 I 期试验。HP558 的临床 I 期结果显示其安全性和耐受性良好，并观察到初步疗效。临床前、临床 试验表明，HP558 具有良好的抗肿瘤活性、安全性和耐受性，可与化疗或其他 靶向药物联用，用于治疗多种晚期肿瘤。

CD44v6 在食管癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、白血病和胃癌组织中高表达，与肿 瘤的发生、发展及转移密切相关。CD44v 是位于第 11 号染色体短臂上的 CD44 （细胞膜黏附分子）基因，在转录过程中通过选择性剪接形成的剪接变异体。 CD44v6 是其中一种剪接变异体，主要在具有转移能力的癌细胞中表达，能改变 细胞之间、细胞与基质之间的粘连，增加细胞与透明质酸的亲和力，因而增强肿 瘤细胞的转移潜力。人类恶性肿瘤细胞中特异性高表达的受体氨酸激酶（RTK） 的活化强烈依赖于粘附分子 CD44 家族成员特别是 CD44v6 的存在。阻断 CD44v6 可阻断 VEGF/VEGF-R2，HGF/c-Met 和 MSP/RON 相关的信号通 路，从而减少肿瘤生长和转移。

根据 CDE 最新公示，HP558 已获得 II 期临床试验默示许可，拟开发用于转移 性食管鳞状细胞癌（ESCC）。目前国际上还没有同类品种进入临床试验。考虑 到 HP558 与多种治疗方案联用，以及潜在的适应症范围广阔，该药物未来时长 空间非常广阔。

3.3.2. HP518：治疗前列腺癌的潜在“Best-in-class”PROTAC 药物

HP518 是公司自主研发的降解 AR 的治疗前列腺癌的口服 PROTAC 药物。AR 拮抗剂是目前治疗前列腺癌的主要治疗方案，但自 2012 年恩扎卢胺的获批后， 前列腺癌的药物开发尚未出现突破性进展。mCRPC 患者接受 AR 拮抗剂治疗 后，由于 AR 突变产生耐药性导致疾病进展，耐药患者目前并无有效的靶向治疗 方案。HP518 可降解野生型 AR 及突变体，因此可能为由 AR 突变而产生耐药 性的患者提供一种新疗法。此外，由于 PROTAC 的药物作用机制为通过 AR 降 解完全消除 AR 功能，因此 HP518 具有成为前列腺癌早期疗法 Best-in-class 药物的潜力，以解决未满足的临床需求。

HP518 临床前研究结果显示出 HP518 对野生型 AR 及对恩扎卢胺耐药的变异 AR 都有很高的降解活性（DC50<1 nM），对 AR 具有很高的选择性，对 AR 依 赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌活性（IC50<50 nM）。根据已发表的数据， HP518 的体外生物活性、药效与 Arvinas 的 ARV-110 相当，但没有 ARV110 公布出来的与他汀类药物相互作用的问题，预计 HP518 有更好的安全性、 更广的患者人群和适用范围。

HP518 已于 2021 年 10 月获准在澳大利亚开展临床 I 期试验，并于 2022 年 1 月完成首例患者入组。公司选择首先开发针对 AR 突变的 mCRPC 二线治疗或 三线治疗，通过快速通道认定（Fast-TrackDesignation）迅速推进获批，同时 将 HP518 适应症扩展到前列腺癌的早期治疗。

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