2023年海创药业研究报告 专注癌症与代谢领域的国际化Biotech企业

1、专注癌症与代谢领域的国际化Biotech企业

1.1、聚焦氘代技术和PROTAC技术，打造顶尖研发团队

海创药业是一家专注于肿瘤、代谢性疾病等治疗领域的创新药物公司。基于氘代技术和 PROTAC 靶向蛋白降解等技术平台，以“创良药，济天下”为使命，以开发具有重大临床需 求的 Best-in-class（同类最佳）、First-in-class（国际首创）药物为目标的国际化创新药企业。 2022 年在上交所科创板上市，股票代码：688302。HC-1119 预计 2023 年即将提交 NDA， 首个产品商业化在即。公司实控人为陈元伟、陈元伦兄弟，股权结构稳定。陈元伟为公司董事长及总经理（总 裁）、陈元伦为公司董事，陈元伟通过全资持股 Affinitis、作为执行董事并控制 Hinova LLC、 作为执行董事合伙人持股并控制元晖同道和海创同力，与陈元伦合计控制 24.4%公司股权。

公司核心技术人员均有专业医药学术背景，并具有主导或参与新药成功上市的经验。截 至 2022 年 6 月 30 日，公司共有研发人员 109 名，占公司员工 71.71%，其中 34 人具有硕 士学位、10 人具有博士学位。核心技术团队对肿瘤和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具 有深入研究和理解，在靶标选择、化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计 及临床研究等方面具有丰富经验和科学敏感性。 公司拥有高效的研发模式。公司研发团队选择最合适的项目进行研发，从临床需求出发 全方位评估和验证靶点。公司新药项目立项经过以下几个步骤：未满足的临床需求评估、临 床开发的可行性评估、产品竞争性评估、商业上的可行性评估。

1.2、首个产品HC-1119商业化在即，盈利在望

首个产品 HC-1119 商业化在即，盈利在望。2022 年截止 Q3 归母净利润为-2.2 亿元， 2021 年归母净利润-3.5 亿元相比 2020 年-4.6 亿元亏损有所收窄。公司核心产品仍处于在研 状态，尚未形成生产、销售。首个产品 HC-1119 的转移性去势抵抗性前列腺癌的末线治疗临 床 III 期试验已达主要终点，预计于 2023 年上半年提交 NDA；转移性去势抵抗性前列腺癌 的一线治疗已于 2019 年获得 FDA 和 NMPA 批准进入全球多中心的临床 III 期试验。 公司重视研发，研发支出处于高水平。2020、2021 及 2022 年前三季度，公司研发费 用分别为 4.3 亿元、2.7 亿元及 1.9 亿元，研发支出呈上升趋势。2020 年 9 月 4 日公司支出 HC-1119 在研项目权益转让费 2.6 亿元，故 2020 年研发支出较高。研发费用用于产品管线 的临床前研究、临床试验及上市申请。

1.3、在研管线拥有10种高价值产品，聚焦肿瘤、代谢疾病领域

重视自主研发能力，打造国际先进水平的研发团队。公司拥有一支由国家级人才专家陈 元伟博士带领的具备国际化视野的、具有多个新药成功开发经验和国内外知名药企从业经历 的研发团队。公司海外临床研发团队积累了一定的国际化研发注册经验和能力，为公司未来 更多的产品管线推向全球，奠定了坚实的基础。 通过四大核心技术平台，构建了梯次分明的产品管线。公司凝聚技术优势逐步自主构建 并完善了氘代药物研发平台、PROTAC靶向蛋白降解技术平台、靶向药物发现与验证平台及 先导化合物优化筛选平台四大核心技术平台。公司主要有10项在研产品，主要应用氘代药 物研发平台研发了HC-1119、HP530 等品种；主要应用靶向药物发现与验证平台、先导化 合物优化筛选平台研发了HP501、HP537等品种；主要应用PROTAC靶向蛋白降解技术 平台研发了HP518、HC-X029等品种。

公司主要有 10项在研产品，9项为由公司自主研发的新药，1项为合作引进新药。疾病 领域布局以肿瘤、代谢性疾病领域为主。公司在研肿瘤管线主要有 HC-1119、HP558、HP518 等 8 个品种，涵盖 AR、SHP2、CBP/p300、BET、FAK 等多个靶点。除肿瘤外，公司还布 局代谢性疾病领域，正在开发的品种主要包括 HP501、HP515 等。

2、依托氘代+PROTAC核心技术，瞄准癌症+代谢性疾病大赛道

国家鼓励创新药研发，医保目录的调整对创新肿瘤药物较为支持。肿瘤创新药通过谈判 制度进入国家医保目录的数量有增加趋势，创新药通过医保谈判进入医保支付有望成为常态。 2018 年抗癌药专项谈判中，17 个抗癌药进入乙类医保目录。在《2019 年国家医保药品目录 调整工作方案》中，对医保药品目录进行首次全面调整，优先考虑了国家基本药物中的非医 保品种、癌症及罕见病等重大疾病治疗用药、高血压和糖尿病等慢性病治疗用药、儿童用药 以及急抢救用药等。2019 年底在国家医保谈判后有多款 2018 年获批的创新药成功纳入新 版医保药品目录。2020 年国家医保谈判将 2020 年新上市的药品纳入调整范围。2021 年， 将 8 月 17 日前上市的药品纳入调整范围，16 种药品被纳入目录，体现了国家医保政策支持 新药的导向。

公司逐步自主构建并完善了四大核心技术平台： （1）氘代药物研发平台。该平台拥有包括氘代药物发现、氘代位点选择、氘代药物设 计、优化与工艺研究等技术，在氘代药物立项、筛选及临床路径开发上具备丰富的经验。截 至 2022 年 6 月 30 日，公司已自主申请氘代相关专利 123 项，其中授权 47 项。该平台上， 公司拥有 HC-1119、HP530 等多项重大创新药物，其中 HC-1119 正同步开展两个临床 III 期 试验；

（2）PROTAC 靶向蛋白降解技术平台。PROTAC 技术利用双功能小分子靶向降解目 标蛋白，被认为是生物医药领域的革命性技术，可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题。 公司 2016 年开始进行 PROTAC 药物研发，在解决 PROTAC 分子化合物稳定性、口服生 物利用度、CMC 研发等行业难点上积累了丰富的经验，已搭建从药物化学、化合物筛选， 到工艺合成及制剂研究的全链条 PROTAC研发体系，目前已有多个品种在临床前研究阶段。 公司在研产品 HP518 是一个作用于 AR、治疗耐药性前列腺癌的 PROTAC 药物，具有良好 的口服 PK 特性，目前正在澳大利亚开展临床 I 期试验。

（3）靶向药物发现与验证平台。该平台系公司面向重大未满足临床需求药物研发的技 术基础。基于存在未被满足临床需求的病症，通过文献调研以及大数据分析，公司可寻找新 的致病机制及其相关的靶点，建立疾病模型，并通过高通量筛选及虚拟筛选等手段来实现对 于先导化合物的发现。在此平台上，公司积累了有效的体内外筛选模型，可对靶点以及先导 化合物进行发现与验证； （4）先导化合物优化筛选平台。该平台拥有基于结构化学与计算机辅助药物设计相结 合的药物研发体系，通过该平台能高效完成候选化合物（PCC）的筛选和确定。

2.1、氘代技术改善药动学特性，是创造Me-Better药物的有力手段

氘代是将药物分子结构中特定位点的氢原子替换为氘原子的过程。氘代技术最初期的研 究在 1961 年证明了氘化 N-甲基氢对吗啡酶氧化的抑制作用，并从此广受制药界关注。由于 碳-氢键的断裂是药物代谢过程中的共同特征，而碳-氘键的断裂更为困难，因此氘代化合物 代谢速率变慢，可以增加活性药物的半衰期或/和暴露量，从而降低给药频率或给药剂量。这 种替代还可以通过减少有毒代谢产物的形成来降低毒性。许多研究表明氘代技术可以改善某 些药物的代谢稳定性，改善了药动学特性，延长药物的半衰期，减少药物毒性，以及稳定分 子的构型。

设计、合成和开发成功的氘代药物过程复杂，科学界对影响氘代效果的各个因素如代谢 机制、同位素效应等的理解有限，研发经验及科学严谨性是快速且精准找到适用于氘代技术 的化合物和氘代位点的必要条件，主要壁垒如下：1） 制药企业必须对氘代引发的代谢改变、药代动力学改变的复杂性和不可预知性有清 晰和系统性的认识； 2） 对于不可预知的氘代效应研究团队须有扎实的积累。研究者需要合成一个较大范围 的氘代化合物库以评估其代谢和药代动力学，工作量和成本也相应的大量增加。同 时，代谢切换 3 的复杂性意味着不同动物模型和人类之间的差异会导致不同的代谢 切换，于是以临床前研究结果推测临床阶段将存在更大的不确定性。

氘代丁苯那嗪是 FDA 和 NMPA 首次批准的氘代产品，与丁苯那嗪相比，氘代丁苯那嗪 代谢速度较慢，且其疗效和安全性较丁苯那嗪有所提高。2017 年 4 月，氘代丁苯那嗪获得 美国 FDA 批准用于治疗亨廷顿病（HD）有关的舞蹈病；同年 8 月，FDA 批准氘代丁苯那嗪 用于治疗成人迟发性运动障碍（TD）。2020 年 5 月，NMPA 正式批准氘代丁苯那嗪片用于 治疗与亨廷顿病（HD）有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍（TD）。 氘丁苯那嗪的药代动力学研究显示，服用 15mg剂量氘丁苯那嗪与 25mg 剂量丁苯那嗪 相比，氘丁苯那嗪的活性代谢物半衰期更长，代谢物总量的 Cmax 更低，氘丁苯那嗪代谢物 总量 Cmax 虽然餐后服用时增加了 50%，但仍然低于丁苯那嗪的代谢物总量 Cmax。

氘丁苯那嗪的 ARC-HD 临床试验纳入了 119 名患者，其中 Rollover 队列包括 82 名患者 （FIRST-HD 研究），Switch 队列包括 37 名患者（已接受丁苯那嗪治疗超过 8 周且具疗效的 HD 有关舞蹈病患者，入组后转换为接受氘丁苯那嗪治疗）。主要临床评价指标为舞蹈病症状 TMC 评分和统一亨廷顿病评分量表（UHDRS）总运动评分（TMS）评分。

研究结果表明，既往接受丁苯那嗪治疗的 HD 患者在使用氘丁苯那嗪治疗后，HD 相关 舞蹈病可以得到有效控制，且具有良好的安全性。Switch 队列 37 例既往接受丁苯那嗪治疗 的患者，在入组后改用氘丁苯那嗪治疗，结果显示，（1）第 1、4、8 周时患者 TMC 评分较 基线的变化分别为-0.7（P=NS）、-0.6（P=NS）、-2.1（P<0.001）；（2）平均舞蹈评分降低 2.1 分（SD:3.3；95%CI:-3.1,-1.0），平均 TMS 降低 2.4 分（SD:8.7；95%CI:-5.4,0.5）；（3） 从第 8 周至第 145 周（或治疗结束，以较早者为准），2 个队列所有患者 TMC 的降低均保持 （-0.5[SD:5.2；95%CI:-1.9,1.0]）。

多纳非尼是采用先进的氘代技术，在第一代多激酶抑制剂索拉非尼中的吡啶酰甲胺结构 基础上进行关键部位的科学改构，形成吡啶酰三氘代甲胺，使其药物代谢特征得以优化，体 内抗肿瘤活性和安全性均显著增强。多纳非尼 2021 年实现销售收入 1.63 亿元，2022 年上 半年销售收入为 1.05 亿元。

多纳非尼是目前全球唯一的在单药与索拉非尼进行头对头、随机、平行对照、一线治疗 不可手术切除 HCC 患者的大型Ⅱ/Ⅲ期注册试验中，取得了 OS 优效的靶向药物。分析 FAS 人群数据显示，接受多纳非尼和索拉非尼治疗组患者的中位 OS 分别为 12.1 个月和 10.3 个 月，两组具有显著差异（HR = 0.831，95% CI，0.699-0.988；p = 0.0245）。两组患者 18 个月生存率分别为 35.4%和 28.1%（p = 0.046）。分析 ITT人群数据显示，接受多纳非尼和 索拉非尼治疗组患者的中位 OS 分别为 12 个月和 10.1 个月，两组具有显著性差异（HR = 0.839，95% CI，0.706-0.996；p = 0.0309)。

2.2、PROTAC技术潜力巨大，有望成为公司新药研发利器

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）是一种基于泛素调节 蛋白质降解机制而发展起来的新技术，最早于 2001 年被提出。目前已可用于约 50 种蛋白质 的靶向降解，其中大部分是经过临床验证的药物靶点。与传统的小分子药物不同，PROTAC 分子量高，限制了其细胞通透性和成药性。 PROTAC 药物具有将“靶向传统的不可成药性”靶点变成“可成药性”、催化降解功能、 高活性、高选择性、作用靶点广、作用时间长等特点。PROTAC 技术利用泛素-蛋白酶体系 统（Ubiquitin-proteasome system, UPS），UPS 是细胞内蛋白质降解的主要途径之一。UPS 降解蛋白质分为三个步骤：由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签；经过多轮泛素化后产生 多个泛素标签；多聚泛素化之后的蛋白质被蛋白酶体识别并被降解。

2.3、深度布局前列腺癌大市场，覆盖患者治疗全病程

2.3.1、前列腺癌市场规模呈上升趋势，中国前列腺癌新发病患者以晚期为主

前列腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，市场空间大。前列腺癌是发生在前列腺的上皮 性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤。根据 2022 年全国癌症报告，2020 年 中国前列腺癌占男性恶性肿瘤发病人数 4.7%，位居第六，死亡人数位居第七。弗若斯特沙 利文分析显示，前列腺癌在美国常居男性恶性肿瘤发病人数第一，死亡人数第二。

中国前列腺癌新发病例数稳步增长，对前列腺癌的早诊早筛愈发重视。2015 年前列腺 癌的新发病例数为 8.8 万人，2019 年增长到 10.8 万人，复合年增长率为 5.3%。2024 年新 发病例数预计达到 14.4 万人， 2030 年达到 19.9 万人，2035 年达到 25 万人。由于中国男 性前列腺癌特异抗原（PSA）筛查率不高导致前列腺癌早诊早筛的渗透率低。中国对前列腺 癌的早诊早筛愈发重视，2019 年 9 月 23 日，国家卫健委、国家发改委等 10 部门联合印发 《癌症防治实施方案(2019-2022 年)》，进一步推动对前列腺癌筛查技术的研究和渗透，提高 前列腺癌的防治水平。

美国前列腺癌新发病例数呈上升趋势，临床局限性前列腺癌发病率与 PSA 广泛普及密 切相关。2015 年前列腺癌的新发病例数为 22.1 万人，2017 年减少到 16.3 万人。2017 年 开始前列腺癌新发病例数逐年增加，2024 年新发病例数预计达到 19.4 万人，2030 年达到 21.1 万人，2035 年达到 22 万人。美国 1988 年开始将 PSA 正式作为前列腺癌筛查指标。 2012 年，USPSTF 推荐，不应对所有男性进行筛查（将其作为 D 级推荐）。USPSTF 的推 荐仍存在较大争议，所有年龄组中的前列腺癌筛查和诊断率都有所下降。

中国前列腺癌 mCRPC 新发病例数总体呈增长趋势，患者数增速远超美国。主要原因系 国内早期筛查和诊断落后。前列腺癌 mCRPC 病例数从 2015 年的 3.8 万人增长到 2019 年 的 10.1 万人，复合年增长率为 27.7%。美国前列腺癌 mCRPC 病例数从 2015 年的 32.2 万 人增长到 2019 年的 34.3 万人，复合年增长率为 1.6%。中国 2024 年前列腺癌 mCRPC 病 例数预计将达到 16 万人，2030 年达到 17.6 万人。

中国早筛项目普及不足，前列腺癌五年生存率较低。中国前列腺癌五年生存率 66.4%， 低于美国前列腺癌 98.2%的五年生存率。主要原因是中国早筛项目普及不足，大部分中国前 列腺癌患者就诊时为晚期，以及晚期病例临床诊治不规范。 中国新发病例患者中，晚期患者约占 70%。中国的新发病例中在确诊时仅 30%为临床 局限型患者，余者均为局部晚期或广泛转移的患者，预后较差。美国的新发病例中确诊时约 80%为临床局限型患者。中国前列腺癌晚期确诊人数高的原因有居民对筛查的必要性认识不 够、区域诊疗水平参次不齐等。全球前列腺癌药物市场规模稳步增长。2015-2019 年，全球前列腺癌药物市场规模从 83 亿美元增长到 126 亿美元，年复合增长率为 11.2%。2024 年市场规模预计达到 233 亿美 元，2030 年增长到 376 亿美元。

2.3.2、mCRPC患者治疗方案有限，二代AR拮抗剂蓄势待发

转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者治疗药物有限，常见疗法为化疗和内分泌疗 法。一线治疗药物主要有两大类：1）雄激素生物合成抑制剂；2）AR 拮抗剂（第一/二代 AR 抑制剂：比卡鲁胺、恩扎卢胺、阿帕他胺、达洛鲁胺）。二线治疗指南主要推荐 PARP 抑 制剂奥拉帕利、化疗药物多西他赛。

全球 AR抑制剂市场规模稳步增长。前列腺癌具有雄激素依赖性，前列腺癌的重要治疗 方法是雄激素剥夺治疗，AR 目前为治疗前列腺癌的重要靶点。全球前列腺癌 AR 抑制剂市 场规模从 2015 年的 25 亿美元增长到 2019 年的 52 亿美元，年复合增长率为 19.9%。2024 年市场规模预计达到 133 亿美元，2030 年达到 212 亿美元。 中国前列腺癌 AR 抑制剂市场规模广阔，近年来快速增长。中国前列腺癌 AR 抑制剂市 场规模从 2015 年的 5 亿元增长到 2019 年的 9 亿元，年复合增长率为 13.6%。2024 年市场 规模预计达到 72 亿元，2030 年达到 239 亿元。

全球前列腺癌药物中 AR靶向药物独占半壁江山，其中恩扎卢胺占比 70%独领风骚，前 列腺癌药物市场存在巨大的临床需求。根据 The prostate cancer drug market 文献数据， 2020 年全球前列腺癌治疗药物市场大约 112 亿美元，其中 56%为靶向 AR 信号通路的治疗， 大约 63 亿美元。其中恩扎卢胺占据主要市场。根据安斯泰来年报披露，2020 年恩扎卢胺全 球销售额达到 43 亿美元，占全部 AR 靶向药物的 70%左右。 中国前列腺癌药物中阿比特龙、比卡鲁胺市场份额最大。第二代 AR 抑制剂在国内市场 处于萌芽阶段，发展前景广阔。国内前列腺癌主要用药为阿比特龙、比卡鲁胺、多西他赛、 戈舍瑞林、亮丙瑞林，合计占比超过 80%。

2.3.3、多项临床及临床前前列腺癌产品加速推进，瞄准mCRPC患者全病程

多项临床及临床前前列腺癌产品加速推进，瞄准 mCRPC 患者全病程。德恩鲁胺为研发 进度最快产品，是恩扎卢胺的氘代药物，有望成为 Best-in-class 国产创新药物。为了同时满 足二、三线和一线 mCRPC 患者的需求，公司采取了在中国开发 mCRPC 的二、三线治疗， 而在全球开发 mCRPC 的一线治疗策略。德恩鲁胺治疗阿比特龙和多西他赛治疗失败的 mCRPC的适应症已向 CDE 递交中国上市前的沟通交流申请，预计 2023年上半年提交 NDA。 一线 mCRPC 适应症全球多中心三期临床正在入组中。

前列腺癌治疗过程中，AR 会产生突变，从而使得小分子 AR 抑制剂产生耐药性，失去 治疗作用。为解决 AR 突变引起的耐药问题，公司开发了 AR PROTAC，其中 HP518 正在 澳大利亚顺利开展 I 期临床试验，HP518 不仅可以针对 AR 野生型，也能够针对 AR 点突变， 这些点突变主要是经恩扎卢胺或其他第二代 AR 抑制剂治疗后产生的耐药突变，目前暂无针 对这一患者群体的治疗手段。此外，HP518 通过降解 AR 的作用机制，有成为治疗前列腺癌 症 BIC 药物的潜力，并有拓展至治疗早期前列腺癌症可能性。 另一在研 PROTAC 药物 HC-X029 能同时降解全长 AR 和 AR 剪切突变体包括 AR-v7， 预期具有解决目前临床药物产生的耐药问题的潜力。

HP537 是公司 /CBP 小分子抑制剂。研究表明，p300/CBP 促进 c-Myc、雌激素受体（ER）、AR 以及 AR 发生剪切突变（AR-sv/CBP 能下调上述蛋白的生成，从而达到治疗多种癌症的目的，如乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺 癌等。该药在临床前研究中具有良好的实体瘤和血液肿瘤抑制活性，潜在适应症较广，存在 与其他疗法联用的潜力。

2.4、高尿酸血症/痛风市场空间广阔，现有药物存在安全性风险

高尿酸血症和痛风是同一疾病的不同状态。常见的代谢类疾病包括高尿酸血症/痛风、慢 性肾脏疾病（CKD）、非酒精性脂肪性肝炎等。高尿酸血症是指正常饮食状态下，不同时间 2 次检测空腹血尿酸水平升高。痛风是指因血尿酸过高而沉积在关节、组织中造成多种损害的 一组疾病。根据 2000 年至 2014 年中国大陆高尿酸血症和痛风流行情况的系统评价和 Meta 分析，约 1/3 的高尿酸血症患者发展为痛风。

中国高尿酸血症患病人数庞大，中美患病人数稳步增长。随着经济发展，人民生活水平 提高，摄入高糖、高脂肪食物以及高嘌呤食物明显增加，中国高尿酸血症、痛风患病人数呈 增加趋势。中国高尿酸血症患病人数从 2015 年的 1.3 亿增长到 2019 年的 1.6 亿，复合年增 长率为 5.4%。预期 2024年将达到 2亿，2035年达到 2.7亿。美国高尿酸血症患病人数从 2015 年的 0.65 亿增长到 2019 年的 0.66 亿，复合年增长率为 0.7%。2024 年预计达到 0.69 亿， 2035 年达到 0.73 亿。

中国、美国痛风患病人数不断增长。美国痛风患病人数从 2015 年的 928 万增长到 2019 年的 965 万，复合年增长率为 1%。预计 2024 年和 2035 年美国痛风患病人数分别达到 1012 万、1111 万。 中国痛风患病人数基数较大，且增速远超美国。中国痛风患病人数从 2015 年的 2390 万增长到 2019年的 3200万，复合年增长率为 7.5%。预计 2024年中国痛风患病人数和 2035 年分别达到 4330 万、5620 万。目前降尿酸药物主要有三大类，黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，如别嘌醇、非布司他等； 促肾脏尿酸排泄药物，如苯溴马隆、丙磺舒等；促进尿酸分解药物，如普瑞凯西、拉布立酶 等。消炎镇痛药物，如秋水仙碱，被作为急性痛风期的首选药物。现有的痛风治疗药物存在 较多的毒副作用和长期用药的安全性风险，患者急需疗效佳、毒性低、可以长期使用的药物。

3、首款创新药商业化在即，多个创新管线蓄势待发

3.1、潜在BIC的AR抑制剂德恩鲁胺预计2023年提交NDA

德恩鲁胺（HC-1119）为公司自主研发的雄激素受体（AR）抑制剂，是第二代雄激素 受体（AR）拮抗剂恩扎卢胺的氘代药物。德恩鲁胺（HC-1119）作为 AR 抑制剂，能够竞争 性抑制雄激素与 AR 结合，阻断 AR 信号通路的传递，抑制前列腺癌细胞增殖，诱导前列腺 癌细胞凋亡。恩扎卢胺 2020 年全球销售额约 43.9 亿美元，占 AR 抑制剂全球市场份额 77.8%，进入 全球药物销售额排名 TOP20。2019年全球销量在已上市前列腺癌药物中排名第一，占据 33.9% 的市场份额。根据 PDB 样本医院销售额，AR 抑制剂国内合计 PDB 销售额约 4.3 亿元，其 中阿比特龙约 2.5 亿元，占比 57.8%；比卡鲁胺、阿帕他胺、恩扎卢胺占比均超 10%。

为了同时满足二、三线和一线 mCRPC 患者的需求，公司采取了在中国开发 mCRPC 的二、三线治疗，而在全球开发 mCRPC 的一线治疗策略。德恩鲁胺治疗阿比特龙和多西他 赛治疗失败的 mCRPC 的适应症已向 CDE 递交中国上市前的沟通交流申请，预计 2023 年 上半年提交 NDA。一线 mCRPC 适应症全球多中心三期临床正在入组中。

德恩鲁胺中国 III 期临床试验采取差异化策略，解决阿比特龙和多西他赛治疗失败的晚 期前列腺癌患者未满足的临床需求。德恩鲁胺（HC-1119）中国 III 期临床研究已经完成，于 2022 年 6 月经独立数据监查委员会（IDMC）对临床结果审核后判定试验达到方案预设的主 要研究终点，并已向 CDE 递交中国上市前的沟通交流申请。以安慰剂作为对照的试验设计 理由如下：1）末线治疗，尚无获批的治疗手段；2）以安慰剂对照具有样本量相对较少、研 究时间短等优势，能将德恩鲁胺（HC-1119）快速推向市场，以满足更多病人需求。综上所 述，为了同时满足二、三线和一线 mCRPC 患者的需求，公司采取了在中国开发 mCRPC 的二、三线治疗，而在全球开发 mCRPC 的一线治疗策略。

德恩鲁胺全球多中心（包括中国）III 期临床试验研究正在入组中。该试验是一项多国、 随机、双盲、非劣效性的与恩扎卢胺进行头对头的临床试验，主要验证口服德恩鲁胺（80mg/ 天）与恩扎卢胺（160 mg/天）在 DT 失败后无症状或有轻度症状的 mCRPC 患者中的有效 性和安全性。该项研究旨在全球（包括中国）获批未经化疗的一线治疗的适应症，同时争取 以此获批恩扎卢胺的其他适应症。

德恩鲁胺有望成为 Best-in-class 国产创新药物。从临床及临床前结果分析来看，与恩 扎卢胺相比，德恩鲁胺有效性更高，80mg 德恩鲁胺与 160mg 恩扎卢胺疗效相当，病人依从 性更好；安全性更好，已有临床受试者中尚未有癫痫发生；且德恩鲁胺化合物专利将于 2032 年到期，专利有效期更长。

德恩鲁胺一期临床数据已发布，主要探究德恩鲁胺在 mCRPC)患者中的安全性、药代动 力学和初始抗肿瘤疗效。共入组 43 名患者，其中剂量递增和剂量拓展研究分别招募了 24 名 患者和 19 名患者。 安全性结果显示，德恩鲁胺安全性、耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。疲劳是最 常见的治疗相关不良事件，未观察到癫痫发作。在剂量扩展队列中，5 名患者（80 mg 组 3 名，160mg 组 2 名）出现德恩鲁胺相关的 3 级或更高级别 TEAE，导致其中 2 人终止给药， 另外三人退出研究。

3.2、HP501：更安全有效的抗高尿酸血症/痛风URAT1抑制剂

HP501 是海创药业自主研发的 URAT1 小分子抑制剂。嘌呤化合物摄入过多、体内尿酸 合成增强或排泄减少是引起高尿酸血症的主要原因，长期高尿酸血症导致尿酸盐晶体沉积在 皮下和关节处引起痛风。HP501 可以抑制 URAT1 的功能，促进尿酸在尿中的排泄。 抑制 URAT1 的功能、促进尿酸在尿中的排泄，是治疗高尿酸血症的重要手段。约 90% 的高尿酸血症都是由于肾脏尿酸排出缺陷造成的。约 99%的尿酸在肾近曲小管重吸收回血循 环。URAT1 位于肾近曲小管的上皮细胞刷状缘，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收，通 过抑制 URAT1 可以抑制尿酸的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄。

HP501 临床 I 期实验显示出良好的治疗结果、安全性。HP501 PK 线性关系良好，血尿 酸较基线下降百分率随剂量增加而增加，单次给药剂量组 45mg 血尿酸较基线下降百分率最 大超过 50%，多次给药剂量组 30mg 血尿酸较基线下降百分率最大亦超过 50%，在高尿酸 血症患者中，血尿酸降低达标率（血尿酸值<360 µM）超过 90%。所有不良反应均为轻中度。HP501临床 II期实验显示 40 mg/天剂量组和 50 mg/天剂量组血尿酸降低达标率分别为 32%和 43%。均高于上市药物雷西纳德 III 期临床数据（200mg/天和 400mg/天血尿酸降低 达标率分别为 28%和 30%）。实验入组 121 名患者。HP501 安全性良好，未发现与药物相 关的严重不良反应，不良事件发生率无剂量依赖性、与安慰剂组无显著差异。

现有高尿酸血症、痛风治疗药物存在较多的毒副作用和长期用药的安全性风险，亟需安 全有效的治疗药物。XO 抑制剂别嘌醇有发生严重皮肤过敏反应及肝肾功能损伤的风险，非 布司他有发生心脏猝死（在美国 FDA 黑框警告）、肝脏损伤的风险，且 XO 抑制剂单药治疗 高尿酸血症有 40%-60%的患者血清尿酸浓度不能控制到理想水平。现有 URAT1 抑制剂中苯 溴马隆有发生爆发性肝炎的风险，雷西纳德具有升高血肌酐、损伤肾功能等副作用。 HP501 利用化合物设计、成药性评价及制剂研究，安全性较好。公司在 URAT1 的前期 开发策略中引入了候选化合物对肝肾功能的毒性评价；在临床前毒理研究中选择了与人较近 的大动物食蟹猴作为安全性评价模型；在制剂开发中使用了缓释制剂以降低可能由 Cmax 过 高引起的肾脏毒副作用。

3.3、HP518：国内首个进入临床治疗耐药前列腺癌的口服PROTAC分子

HP518 是公司自主研发的降解 AR的治疗前列腺癌的口服 PROTAC 药物。作用机制为 通过 PROTAC 分子的靶点识别部分和 E3 连接酶识别部分分别同时识别和联接靶点 AR 和 E3 连接酶，将二者拉近，促使泛素蛋白转移对靶点蛋白进行聚泛素蛋白化标记，进而促使 靶点蛋白通过蛋白酶体降解。通过PROTAC药物治疗前列腺癌可以解决前列腺癌的耐药性。 PROTAC 药物具有将“靶向传统的不可成药性”靶点变成“可成药性”、催化降解功能、 高活性、高选择性、作用靶点广、作用时间长等特点。PROTAC 技术利用泛素-蛋白酶体系 统（Ubiquitin-proteasome system, UPS），UPS 是细胞内蛋白质降解的主要途径之一。UPS 降解蛋白质分为三个步骤：由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签；经过多轮泛素化后产生 多个泛素标签；多聚泛素化之后的蛋白质被蛋白酶体识别并被降解。

HP518 对野生型 AR 及对恩扎卢胺耐药的变异 AR 有很高的降解活性（DC50<1nM）。 在细胞中降解 AR 的活性高，DC50 达到 pmol 级。 HP518 在前列腺癌动物模型研究中显示出良好的抗肿瘤活性。HP518 具有良好的口服 生物利用度，小鼠模型中，0.3mg/kg 每天灌胃一次即观察到明显的抗肿瘤效果。

HP518 既能降解野生型 AR又能降解突变的 AR，有望解决前列腺癌患者的耐药性问题。 mCRPC 患者接受化疗、AR 抑制剂治疗后，通常由于 AR 突变产生耐药性。在前列腺癌的 治疗中由于 AR 突变会产生耐药性，目前尚无治疗前列腺癌耐药性的药物。由于 PROTAC 的药物作用机制为通过 AR 降解完全消除 AR 功能，因此 HP518 具有成为前列腺癌早期疗法 Best-in-class 药物的潜力。 HP518 的体外生物活性、药效与 Arvinas 的 ARV-110 相当，且无 ARV-110 的与他汀 类药物相互作用的问题，HP518 有更好的安全性、更广的患者人群和适用范围。

目前 HP518 正在进行澳大利亚 I 期临床，HP518 新药临床研究申请（IND）已于 2022 年 12月获美国 FDA 受理。公司将首先开发针对 AR 突变的 mCRPC 二线或三线治疗，通过 快速通道认定（Fast-Track Designation）迅速推进获批，同时将 HP518 适应症扩展到前列 腺癌的早期治疗，使其成为 Best-in-class 药物。

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