1. 专注于癌症和代谢疾病的国际创新药物企业

1.1. 成立近 10 年，首款产品 NDA 已受理，商业化在即

海创药业成立于 2013 年，是一家以创新为驱动，采取全球同步开发策略，致 力打造成“研产销一体化”的国际一流创新药物企业。公司构建了 PROTAC 靶向蛋 白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发现与验证平台、转化医学技术 平台，重视研发投入和人才培养，全力开发具有重大临床需求及具有全球权益的 创新药物。 2023 年 3 月，公司核心产品氘恩扎鲁胺（HC-1119 软胶囊）新药上市申请获得 受理。氘恩扎鲁胺（HC-1119 软胶囊）是拟用于经醋酸阿比特龙或多西他赛治疗失败， 不可耐受或不适合多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的 1 类新药。

公司股权结构清晰，治理体系稳定。公司实际控制人为 YUANWEI CHEN（陈 元伟）、陈元伦兄弟。陈元伟为公司董事长及总经理（总裁）、陈元伦为公司董事。

公司核心成员由多位资深海归博士组成，产业经验丰富，推动新药研发上市。 公司拥有一支具备前沿国际化视野的、在国内领先或全球知名的医药研发机构从业经验的优秀研发团队。其中包括有 2 位国家级人才和多位四川省级人才，核心 技术人员拥有世界 500 强、海外跨国制药企业工作经验，具备丰富的药物研发及 管理经验，成功推动多个新药上市。公司核心技术团队对癌症和代谢性疾病等多 个重大疾病的机理具有深入研究和理解，在药物靶点的选择与验证、化合物设计、 生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研究等方面具有丰富经验和科 学敏感性，为产品管线的顺利研发奠定了基础。

公司未来将组建一支高素质、专业化的营销团队。公司将持续完善销售渠道 的建设和销售团队的组建，采用直销和经销相结合的方式确保产品市场竞争力并 不断提高公司的销售收入。对于中国市场，在癌症治疗领域，公司将自建销售团 队进行销售；在高尿酸血症/痛风等代谢性疾病领域，公司将主要采取寻求合作伙 伴方式进行销售；对于海外市场，公司将积极寻求与国际知名药企合作、开发境 外市场，扩大公司业务及产品全球市场覆盖范围。

1.2. 依托前沿技术平台，引领新药源头创新

1.2.1. 氘代药物研发平台

氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的 原子质量使得 C-D 键比 C-H 键更加稳定（6-9 倍）。将药物分子中的氢用氘取代 后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成，此外，氘代可以减缓系统清除 速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，可以通过降低单次给药剂量，同时在 不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标。自 2000 年以来， 氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为突破化合物专利和规避新药研发风险最简单和最直接的方式之一。

氘代技术由于其替换位点选择的不确定性，真实临床试验效果的不确定而具 有较高的研发壁垒。首先，氘代策略只适用于会发生 C-H 键断裂的 I 相代谢情况， 因此，氘代策略的适用范围有一定局限性。药物的氘代位点选择有较大的不确定 性，必须同时满足在代谢敏感位点、C-H 的断裂为限速步骤等情况下进行氘代才 有可能产生同位素效应。代谢转移不可预期，具有不确定性。此外，在临床前动物 研究中的氘代效应与临床研究中的相关性难以确定，是氘代药物开发中面临的最 大挑战。

近年来，氘代新药研发领域取得了巨大进展，国内外氘代新药相继获批上市。 全球首个氘代药物 Austedo 于 2017 年在美国上市，可用于治疗亨廷顿舞蹈 症引发的异常不自主运动（HD）。据药智新闻报道，与未氘代的原药相比，Austedo 能显著减慢代谢过程，半衰期接近非氘代原药的 2 倍，通过降低给药量和用药频 率，Austedo 副作用更小，病人的抑郁及自杀倾向减轻，还可抑制戒断反应出现。 2019 年 Austedo 已显著压缩原研品种丁苯那嗪的市场，占据了超过 70%的市场 份额，成为 HD 的主流用药。根据 Teva 公司年报，2022 年 Austedo 在美国的销 售额达 9.63 亿美元。在中国，安泰坦®（Austedo）于 2020 年 5 月获得国家药监 局批准上市，并于 2020 年 12 月被正式纳入国家医保目录。

国内首款氘代药物是泽璟制药的多纳非尼，于 2021 年 6 月在中国获批上市， 2022 年销售额超 3 亿元，这充分体现了氘代药物在市场上的竞争力。目前国内有 多款氘代药物处于临床后期，包括海创药业的 HC-1119（NDA）、泽璟制药的杰克 替尼、BMS 的 BMS-986165 等。

公司氘代药物研发平台具备覆盖氘代药物发现、氘代位点选择、氘代药物设 计、优化与工艺研究等全部氘代药物开发环节的全链能力，公司研发团队在氘代 药物立项、筛选及临床路径开发上具备丰富的经验及国际竞争优势。基于此技术 平台，公司已布局拥有 HC-1119、HP530S 等多项重大创新药物。

1.2.2. PROTAC 靶向蛋白降解技术平台

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）技术利用 双功能小分子激活细胞内泛素-蛋白酶体系统（UPS），实现对目标蛋白的降解。 UPS 降解蛋白可以简单地分为三个步骤：首先，由一种泛素连接酶给目标蛋白加 上泛素标签；经过多轮泛素化形成多聚泛素蛋白；多聚泛素蛋白被蛋白酶体识别 并被降解。

PROTAC 诱导实现泛素-蛋白酶体系统降解的方案和作用机理：一个 PROTAC 分子包括两个关键的结构域：与需要降解的靶蛋白特异结合的结构域和 与 E3 泛素化连接酶结合的结构域，二者通过特定的连接体（linker）相连。PROTAC 分子通过上述两个关键结构域将需要降解的蛋白与 E3 泛素化连接酶拉近，促进 靶蛋白的泛素化，而实现靶蛋白的降解。

PROTAC 技术可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题，被认为是生物医 药领域的革命性技术。传统小分子药物和单抗药物，都需持续占据靶蛋白的活性 位点以阻断其功能，这类药物需要满足一定的剂量、足够长的半衰期、足够高的 亲和力等条件，易引发副作用大、脱靶毒性和耐药性等问题。而 PROTAC 分子只 是提供结合活性，促进靶蛋白与 E3 连接酶接近从而引发泛素化，进而促使靶点蛋 白降解，完全消除其功能，既可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白及很 多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点，也可以解决小分子抑制剂常出现的 耐药性问题。

尽管PROTAC技术用于药物开发具有广阔前景，但PROTAC开发难度较大， 一方面，PROTAC 药物属于双靶点药物，分子量较大，结构复杂，药代动力学并 不乐观，口服吸收和过膜性存在挑战；另一方面，PROTAC 靶标蛋白降解能力显 著，但由于靶蛋白在正常细胞中也会表达，PROTAC 对正常组织的毒性须密切关 注。期待在不久的将来，PROTAC 药物获批上市，惠及患者。

公司在 PROTAC 领域具有丰富的药物开发经验，公司研发团队在 2016 年就 开始了靶向蛋白降解领域的探索，是中国最早开展 PROTAC 领域研究的团队之 一。公司已经开展了多个 PROTAC 项目的研究，其中进度最快的是 HP518，已 在澳大利亚和美国开展临床 I 期试验。此外，公司建立了高效的 PROTAC 分子设 计、成药性筛选和药物优化体系，在 PROTAC 制剂方面积累了相当的经验。

1.2.3. 产品管线丰富，设计多个治疗领域

公司依托 4 大核心技术平台，通过自主研发与合作引进，构建了丰富的产品 管线。在癌症和代谢疾病领域构建了有 13 项在研产品的产品管线，核心产品治疗 前列腺癌症的 HC-1119 提交了新药上市申请，有 4 项产品进入临床试验的不同研 究阶段段（HC-1119、HP518、HP501 及 HP558）。

2. 深度布局前列腺癌，核心产品商业化在即

2.1. 前列腺癌治疗方案有限，AR 抑制剂大有可为

全球前列腺癌患者基数庞大，中国确诊患者多以晚期为主，市场空间大。前 列腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在全球位列男性恶性肿瘤发病率第 二、死亡率第五。WHO 国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告显示，2020 年全球新发前列腺癌 1,414,259 例，占全身恶性肿瘤的 7.3%；前列腺癌死亡病例 375,304 例，占全身恶性肿瘤的 3.8%，死亡率位居第八位。在美国常年居男性恶 性肿瘤发病人数第一，死亡人数第二；在中国居男性恶性肿瘤发病人数第六，是 国内发病率和死亡率增长最快的男性肿瘤。

前列腺癌疾病分型与治疗手段：前列腺癌根据疾病进展，主要分为局限性前 列腺癌、治愈性治疗后复发前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、 非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 1）局限性前列腺癌的治疗目的是为了根治，初始治疗手段主要是手术、放疗 或其他局部治疗方法，辅助治疗手段主要是放疗和雄激素剥夺治疗（ADT）。 2）治愈性治疗后复发前列腺癌主要分为局部复发和远处转移，主要的治疗方 案包括放疗和 ADT。

3）转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）被定义为发现转移时尚未行内分 泌治疗的晚期前列腺癌，药物治疗以内分泌疗法和化疗为主。 4）去势抵抗性前列腺癌指持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的前列腺癌， 去势抵抗性前列腺癌（CRPC）分为非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC） 和转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。几乎所有晚期前列腺癌患者在接 受内分泌治疗后，都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），而转移 性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造成患者死亡的主要原因。

由于中国男性前列腺癌特异抗原（PSA）筛查率不高导致前列腺癌早诊早筛 的渗透率低。当前，中国对前列腺癌的早诊早筛越来越重视，2020 年 9 月，卫健 委针对《关于加强前列腺癌预防筛查早诊早治工作的提案》表明将制定部署《癌 症防治行动方案（2019-2022 年）》，进一步推动对前列腺癌筛查技术的研究和渗 透，提高前列腺癌的防治水平。根据沙利文数据，在中国，前列腺癌的新发病例数 从 2015 年的 8.8 万人增长到 2019 年的 10.8 万人，复合年增长率为 5.3%。根据 沙利文数据，中国前列腺癌 mCRPC 病例数从 2015 年的 3.8 万人增长到 2019 年 的 10.1 万人。

中国早筛不够普及，五年生存率较美国更低。中国前列腺癌五年生存率 66.4%， 是中国预后较好的肿瘤，却远低于美国前列腺癌 98.2%的五年生存率。出现这种 差距的主要原因是中国和美国比较而言，早筛项目不够普及，大部分中国前列腺 癌患者就诊时即为晚期，以及晚期病例临床诊治不规范。中国的新发病例中在确 诊时仅 30%为临床局限型患者，余者均为局部晚期或广泛转移的患者，这些患者 无法接受局部的根治性治疗，预后较差。而美国的新发病例中，确诊时有约 80% 为临床局限型患者，超过了中国的两倍，造成中国前列腺癌晚期确诊人数高的原 因有居民对筛查的必要性认识不够、区域诊疗水平参次不齐等。

目前 mCRPC 患者治疗方案有限，常见疗法包括传统疗法、放疗和内分泌疗 法。根据 CSCO 前列腺癌诊疗指南（2022）推荐，对于疾病进展为转移性去势抵 抗（mCRPC）患者： 一线治疗药物主要有两大类：1）雄激素生物合成抑制剂（如靶向 CYP17A 酶 的阿比特龙）；2）AR 抑制剂：恩扎卢胺等药物。 二线治疗则更加有限，目前主要推荐 PARP 抑制剂奥拉帕利、化疗药物多西 他赛。对于一线内分泌治疗失败的患者，二线治疗一级推荐药物包括：多西他赛、 奥拉帕利、镭-223（骨转移患者）；对于一线使用化疗失败的患者，二线可以考虑 阿比特龙、恩扎卢胺、奥拉帕利、镭-223（骨转移患者）和卡巴他赛等。

目前用于 CRPC 的药物治疗主要包括促性腺激素释放素（GnRH）激动剂或 拮抗剂和 AR 抑制剂。前列腺癌是雄激素依赖性的，前列腺癌的重要治疗方法就 是雄激素剥夺治疗，即使用手术或者药物达到去势效果，这是目前前列腺癌的标 准方法，几乎所有的前列腺癌最终都会进展为 CRPC。GnRH 激动剂包括戈舍瑞 林和亮丙瑞林，两者在抑制睾酮产生上具有相同的效果，GnRH 抑制剂包括地加 瑞克。此外，阿比特龙通过对抑制雄激素制造过程中不可或缺的一种酶 17a-羟化 酶（17a-hydroxylase，CYP17），从而抑制了雄性激素的产生达到治疗前列腺癌 的效果。AR 抑制剂通过抑制 AR 进而阻断细胞分子通路，这类药物有比卡鲁胺、 尼鲁米特、恩扎卢胺、阿帕鲁胺以及 Darolutamide。

全球前列腺癌治疗药物中，AR 药物占比近 60%，其中恩扎卢胺占比近 70%， 占据龙头地位。根据《The prostate cancer drug market》文章报道，2020 年全 球前列腺癌治疗药物市场大约112亿美元，其中56%为靶向AR信号通路的治疗， 大约 63 亿美元。其中恩扎卢胺占据主要市场，2020 年全球销售额达 43.08 亿美 元，占前列腺癌市场 38%的份额，占 AR 靶向药物的 68%左右。

中国前列腺癌治疗药物中，AR 市场销售额较低，与全球存在较大差距，未来 市场空间巨大。由于目前市场药物及用药差异的原因，中国前列腺癌治疗领域中， 目前仍以 GnRH 药物为主（占 60%），AR 靶向药物仅占前列腺癌市场 11%。中 国前列腺癌患者众多，市场潜力大，目前市场整体快速增长，其中 AR 抑制剂目 前仍以第一代 AR 抑制剂（比卡鲁胺）为主，已上市的第二代 AR 抑制剂恩扎卢胺 （安可坦®）表现不佳，对比美国、日本等国家，第二代的 AR 抑制剂已占市场主 导地位，因此，中国未来新一代 AR 抑制剂市场有望快速增长。

海创药业目前重点专注在前列腺癌领域纵深布局。由于前列腺癌多发于 65 岁 以上人群，受全球老龄化影响，患者群体还将进一步扩大，根据公司招股书，预计 到 2024 年，仅中国每年新发病例数将达到 14.4 万人。AR 在前列腺癌发生、发 展中发挥着重要作用，是已被临床证明的靶点，公司核心在研产品 HC-1119 是当 前前列腺癌领域龙头药物恩扎卢胺的氘代药物，有望成为 Best-in-class 创新药物， 积极布局 mCRPC 全病程治疗，商业化在即。此外，为解决治疗过程中会产生突 变耐药问题，公司利用自主构建的“PROTAC 靶向蛋白降解技术平台”，已经搭建 起多样化的 PROTAC 产品管线，除靶向 AR 的 HP518 之外，还有如靶向 AR 剪 切突变（AR-sv）的第二代 AR PROTAC、靶向 SHP2 的 PROTAC 和靶向 ER 的 PROTAC 等药物。

2.2. HC-1119 商业化在即，有望成为 Best-in-class 的 AR 抑制剂

HC-1119 是海创药业自主研发的第二代 AR 抑制剂，用于治疗去势抵抗性前 列腺癌，前列腺细胞的生长和增殖高度依赖雄激素受体信号通路，阻断雄激素的 产生或抑制雄激素与 AR 结合是已被临床证明的治疗前列腺癌的手段。HC-1119 用于二/三线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的新药上市申请（NDA） 于 2023 年 3 月获 CDE 受理，有望 2024 年获批上市；治疗一线 mCRPC 的全球 多中心 III 期临床试验也正在进行中。

目前中国共有 6 款 AR 抑制剂获批上市，包括默沙东原研的氟他胺、阿斯利 康的比卡鲁胺、安斯泰来的恩扎卢胺、西安杨森的阿帕鲁胺、拜耳的达罗他胺和 恒瑞医药的瑞维鲁胺。第一代 AR 抑制剂包括氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺，第二 代 AR 抑制剂包括恩扎卢胺、阿帕鲁胺、达罗他胺和瑞维鲁胺等。目前美国 AR 抑制剂市场以第 2 代为主（恩扎卢胺占大部分份额），中国由于 患者基数大市场潜力大，近年来增长迅速。但是恩扎卢胺在国内销售表现不佳， 原因在于中国目前主要还是以阿比特龙和第一代 AR 比卡鲁胺为主，海内外治疗 存在差异，而 HC-1119 是氘代恩扎卢胺，有效性和安全性更好，且国内进展最快， 有巨大的增长空间。

HC-1119 是氘代恩扎卢胺，与恩扎卢胺相比具有有效性高、安全性好、病人 依从性高、专利期长等优点。 1) 有效性高：80 mg HC-1119 产生的效果与现在市场上销售最好的同类药 物恩扎卢胺的 160 mg 疗效相当。临床 I 期结果显示，80 mg HC-1119 血 浆中活性化合物（M0+M2）暴露量与 160 mg 恩扎卢胺相似；同时，80 mg HC-1119 的 PSA50 应答率与 160 mg 恩扎卢胺相似。临床前动物模 型研究发现，1 mg HC-1119 抑制肿瘤的活性与 3 mg 恩扎卢胺相当。

2) 安全性好：临床前动物研究数据显示，HC-1119 有毒代谢产物在脑中的 暴露量比恩扎卢胺的更低，从而较恩扎卢胺在中枢神经系统相关的毒副 作用（3-4 级疲劳，癫痫等）更小。恩扎卢胺在临床研究中发现约有 0.8% 的病人发生癫痫，一般认为，这是由于母药及代谢产物（M0+M2）透过 血脑屏障产生毒副作用所致，这也是引起 3-4 级疲劳的原因。在相似血 浆暴露量下，HC-1119 的母药及代谢产物（M0+M2）在脑中的暴露量较 恩扎卢胺显著降低。同时由于临床剂量减半，代谢产物减少，HC-1119 安 全性更高。因此，HC-1119 比恩扎卢胺有较好的安全性。

3) 病人依从性更好：由于原料药水溶性较差，恩扎卢胺制剂开发为尺寸较 大的油状软胶囊，临床治疗中发现部分老年患者吞咽困难。因 HC-1119 药物有效性的提高，该品种所用药物剂量较少，产品体积可减半，这样可 以减轻因产品尺寸过大造成的吞咽困难，提高患者的依从性。 4) 专利有效期更长：恩扎卢胺化合物专利将于 2026 年到期，HC-1119 化合 物专利将于 2032 年到期。

HC-1119 填补了国内 mCRPC 末线治疗市场的空白。目前，国内和美国获批 mCRPC 适应症的只有阿比特龙和恩扎卢胺，可选药物方案少，HC-1119 全布局 mCRPC 1L 到 3L 治疗，不仅丰富了医生的用药选择，更填补了 mCRPC 的后线 治疗的市场空白。

HC-1119 盈利预测：预计销售峰值超 25 亿元 1) 适应症获批：HC-1119 mCRPC 后线治疗适应症目前国内 NDA 已受理， 预计 24 年获批上市，获批概率假设为 95%。此外，mCRPC 一线治疗适 应症正处于全球 3 期阶段。 2) AR 抑制剂渗透率：根据《The prostate cancer drug market》文章预计， 到 2029 年，AR 靶向疗法预计仍将是主要的药物类别，占据前列腺癌市 场的 58%。因此，我们假设国内 AR 抑制剂渗透率峰值会达到全球水平， 一线约 60%，后线约 55%。

3) HC-1119 市占率：参考对标药物恩扎卢胺 2021 年全球销售额 50.39 亿 美元，占 AR 抑制剂全球市场份额近 80%。由于 HC-1119 是氘代恩扎卢 胺，与恩扎卢胺相比具有更好的有效性和安全性，考虑到市场替代效应， 我们假设 HC-1119 mCRPC 一线治疗适应症峰值市占率达 40%；由于 HC-1119 填补当前国内 mCRPC 后线治疗领域空白，因此我们假设 HC1119 mCRPC 后线治疗适应症市占率峰值达 55%。

4) 用药价格：参考对标药物恩扎卢胺（安可坦），价格为 7795 元/40mg*112 片，每次 160mg，1 日 1 次，年治疗费用约 10.2 万元。我们假设 HC1119 后线治疗适应症 24 年上市初始年治疗费用约 20 万元，假设 25 年 进入医保后降价为 8 万元；随后一线适应症纳入医保，假设降价 20%， 对应年治疗费用 6.4 万元。假设随后进行医保续约谈判每两年降价一次。

2.3. HP518：口服 PROTAC 药物，有望解决前列腺癌 AR 点突耐药

HP518 是公司自主研发的降解 AR 的治疗前列腺癌的口服 PROTAC 药物， 也是中国首款进入临床阶段的前列腺癌口服 PROTAC 在研药物。AR 抑制剂是目 前治疗前列腺癌的主要治疗方案，但自 2012 年恩扎卢胺的获批后，前列腺癌的药 物开发尚未出现突破性进展。mCRPC 患者接受 AR 抑制剂治疗后，由于 AR 突变 产生耐药性导致疾病进展，耐药患者目前并无有效的靶向治疗方案。 PROTAC 技术可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题。利用双功能小分 子靶向降解目标蛋白，被认为是生物医药领域的革命性技术。PROTAC 药物具有 高活性，高选择性，解决耐药性的潜力及靶向传统的不可成药性靶点等特点，在 新药研发方面有广阔的前景和潜力。

PROTAC 技 术 的 作 用 机 理 为 ： 通 过 泛 素 - 蛋 白 酶 体 系 统 （ Ubiquitinproteasomesystem，UPS）实现的，UPS 是细胞内蛋白质降解的主要途径之一。 UPS 降解蛋白质可以简单地分为三个步骤：首先，由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签；经过多轮泛素化后就有了多个泛素标签；多聚泛素化之后的蛋白质被 蛋白酶体识别并被降解。HP518 作用机制是通过 PROTAC 分子的靶点识别部分和 E3 连接酶识别部 分分别同时识别和联接靶点 AR 和 E3 连接酶，将此二者拉近，促使泛素蛋白转移 对靶点蛋白进行聚泛素蛋白化标记，进而促使靶点蛋白通过蛋白酶体降解。

HP518 是口服的 PROTAC 药物，具有解决前列腺癌耐药的潜力。HP518 在 动物模型上具有良好的口服暴露量和生物利用度。口服 PROTAC 药物极具挑战 性。HP518 对野生型 AR 及对恩扎卢胺耐药的变异 AR 都有很高的降解活性（DC50 ＜1 nM），对 AR 具有很高的选择性，对 AR 依赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌 活性（IC50＜50 nM），在前列腺癌动物模型上也展现了优异的药效，同时也展现 了良好的成药性、安全性。 HP518 降解 AR 的活性高。临床前研究结果显示，HP518 在 VCaP 前列腺 癌肿瘤细胞中降解 AR 的活性高，DC50 达到 pmol 级。

HP518 具有良好的口服生物利用度。在前列腺癌小鼠模型中，0.3 mg/kg 每 天灌胃一次即观察到明显的抗肿瘤效果，显示了良好的抗肿瘤活性。HP518 的体外生物活性、药效与 Arvinas 的 ARV-110 相当。此外，HP518 没有 ARV-110 公布出来的与他汀类药物相互作用的问题，预计 HP518 有更好的 安全性、更广的患者人群和适用范围。

HP518 可降解野生型 AR 及突变体。可能为由 AR 突变而产生耐药性的患者 提供一种新疗法。此外，由于 PROTAC 的药物作用机制为通过 AR 降解完全消除 AR 功能，因此 HP518 具有成为前列腺癌早期疗法 Best-in-class 药物的潜力，以 解决未满足的临床需求。

HP518 是中国首款进入临床试验阶段的口服 AR PROTAC 药物。HP518 临 床 Ia 剂量爬坡研究在澳大利亚于 2022 年 1 月实现首例患者入组，目前已完成多 个剂量组的爬坡 Ia 期临床研究，正在按计划顺利推进中。HP518 在美国递交的剂 量扩展 Ib 研究申请于 2023 年 1 月获得 FDA 的正式批准，公司正在进行临床试 验准备工作。HP518 中国临床试验申请已于 2023 年 8 月获 NMPA 受理。HP518 有望成为新一代治疗前列腺癌症的药物。 公司选择首先开发针对 AR 突变的 mCRPC 二线治疗或三线治疗，通过快速 通道认定（Fast-Track Designation）迅速推进获批，同时将 HP518 适应症扩展到 前列腺癌的早期治疗，使其成为 Best-in-class 药物。

3. 开拓痛风/高尿酸血症大市场，HP501 瞄准关键临床问题

3.1. HP501-靶向 URAT1 抑制剂，治疗高尿酸血症和痛风

HP501 是公司自主研发的 URAT1 抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。目 前，HP501 完成了多项 1 期和 2 期临床研究，结果显示 HP501 具有良好的有效 性、安全性和耐受性。目前正在开展 3 期临床试验相关准备工作。 URAT1 抑制剂作用机制：URAT1 是位于肾小管上皮细胞刷状缘膜上的尿酸 转运蛋白，理论上抑制它就能增加尿酸的排出量，从而降低血尿酸、减少痛风的 患病及发病概率。URAT1 被认为是治疗高尿酸血症/痛风的一个重要靶点，现有 URAT1 抑制剂如苯溴马隆有发生爆发性肝炎的风险以及雷西纳德具有升高血肌 酐、损伤肾功能等副作用，因此，URAT1 抑制剂的开发重点在于降低毒副作用， 提高安全性。

3.2. 高尿酸血症/痛风患者群体庞大，发病人群趋于年轻化

嘌呤化合物摄入过多、体内尿酸合成增强或排泄减少是引起高尿酸血症的主 要原因。体内尿酸主要由肾脏（70%）、皮肤（15%）及肠道（15%）排出体外， 肾脏尿酸排泄功能降低是引起高尿酸血症的主要原因。长期高尿酸血症导致尿酸 盐晶体沉积在皮下和关节处引起痛风。高尿酸血症人群常伴有糖尿病、慢性肾病 及心血管疾病等。

我国痛风及高尿酸血症患者基数庞大，呈现明显高爆发、普遍化及年轻化趋 势。近年来，在流行病学研究中观察到高尿酸血症和痛风患病率呈上升趋势。根 据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》显示，我国高尿酸血症的总体患病 率为 13.3%，痛风总体发病率为 1.1%。据弗若斯特沙利文分析，中国高尿酸血症 患病人数从 2015 年的 1.29 亿人增长到 2019 年的 1.60 亿人，期间的复合年增长 率为 5.4%。预期未来中国高尿酸血症患病人数会持续增加，在 2024 年将达到 1.98 亿人，2019 至 2024 年的复合年增长率为 4.4%。预计 2035 年中国高尿酸血 症患病人数将达到 2.72 亿人。

中国痛风患病人数从 2015 年的 2,390 万人增长到 2019 年的 3,200 万人，期 间的复合年增长率为 7.5%。据弗若斯特沙利文分析，预期未来中国痛风患病人数 会持续增加，在 2024 年和 2035 年分别达到 4,330 万人和 5,620 万人。中国未来市场规模预计超百亿。据弗若斯特沙利文分析，全球、中国痛风市 场 2019 年分别为 32 亿美元、28 亿元，预计 2030 年可达到 77 亿美元、108 亿 元。

3.3. 主流治疗药物各有不足，市场存在较大未满足临床需求

目前治疗高尿酸血症的药物分为三大类：1）黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括别嘌 呤醇和非布司它；2）尿酸氧化酶类，包括长效尿酸氧化酶的普瑞凯希和基因重组 尿酸氧化酶的拉布立酶；3）肾脏尿酸转运体抑制剂，如苯溴马隆和雷西纳德。 然而现有的治疗方案均存在安全风险，痛风患者亟需安全且有效的治疗方案。  黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌醇有发生严重皮肤过敏反应及肝肾功能损伤 的风险，非布司他有发生心脏猝死（在美国 FDA 黑框警告）、肝脏损伤 的风险，且 XO 抑制剂单药治疗高尿酸血症有 40%-60%的患者血清尿 酸浓度不能控制到理想水平。 

尿酸氧化酶属于重组蛋白分子，用药后有产生抗体的风险； 尿酸转运体抑制剂苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用，用药后存在产生 爆发性肝炎的风险，20 世纪 70 年代于法国、德国等国家上市，后逐渐撤出欧洲市场，在美国未被 FDA 批准，目前只有中国、日本等少数国家 仍然使用；雷西纳德尽管在临床 III 期中 400 mg/天剂量组降低血尿酸作 用显著，但部分试验者出现高肌酐血症，因此 FDA 只批准了 200 mg 剂 量，且至今未在中国获批上市，在美国也已于 2019 年撤市。

3.4. HP501 分子结构设计突出安全性优势，数据优异

公司在 URAT1 项目的前期开发策略中引入了候选化合物对肝肾功能的毒性 评价；在临床前毒理研究中选择了与人较近的大动物食蟹猴作为安全性评价模型； 在制剂开发中确定了缓释制剂以降低可能由 Cmax 过高引起的肾脏毒副作用： 1）HP501 是具有全新结构的化合物，其分子量小于 500，与雷西纳德、苯溴 马隆是具有不同母核结构的化合物。体外活性测试显示，HP501 对尿酸 转运体的抑制作用优于阳性对照药物。 2）HP501 为缓释片剂，药物在体内持续释放，不仅能保证药物在体内能长 时间的维持有效血药浓度，药物作用持久，而且有可能避免药物峰浓度 （Cmax）所致的肾损害的不良反应发生风险。同时使用 HP501 缓释片， 用药频率由每天 2 次改为每天 1 次，也提高了患者的依从性。

HP501临床II期数据优异，安全有效，尚未发现肝肾毒副作用。CTR20201456 是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计、剂量探索、多中心Ⅱ期临床试验，主 要目的是初步评价 HP501 缓释片治疗高尿酸血症（伴痛风或无症状）的有效性和 安全性，并进行剂量探索。初步结果表明： 疗效：40mg/天剂量组和 50mg/天剂量组血尿酸降低达标率分别为 32% 和 43%，均高于上市药物雷西纳德 III 期临床数据（200mg/天和 400mg/ 天血尿酸降低达标率分别为 28%和 30%）； 安全性：未发现与药物相关的严重不良反应，不良事件发生率无剂量依 赖性、与安慰剂组无显著差异。安慰剂组和治疗组中各有 1 例次转氨酶 轻度升高（小于正常上限的 1.5 倍），试验组中（低剂量）有 1 例轻度血 肌酐升高（小于正常上限的 1.5 倍）。

3.5. 国内多款 URAT1 抑制剂处于临床阶段，HP501 处于 II 期阶段

截止目前，中国还没有自主创新的痛风靶向治疗药物上市。国内痛风在研药 物主要分为小分子化药和生物药两类，其中小分子化药主要集中在以转运蛋白 URAT1 为靶点的 URAT1 抑制剂；生物药包括 IL-1β抗体和尿酸酶类药物。 全球多家医药公司都在积极开发新型 URAT1 抑制剂用于高尿酸血症/痛风的 治疗。目前国内进展比较快的是恒瑞的 SHR4640、卫材的 Dotinurad、上海璎黎 药业的 YL-90148、苏州信诺维的 XNW3009，海创药业的 HP501 处于临床 2 期 阶段，正在积极筹备 3 期注册临床。

生物药的竞争相对缓和，布局 IL-1β 的厂家包括诺华、长春金赛等，进度靠前 的是诺华的卡那奴单抗，国内处于临床三期；布局尿酸酶的厂家包括赛诺菲、君 实、三生制药和远大生物制药，国产药物尚处于临床早期阶段。

HP501 盈利预测 1) 适应症获批：HP501 目前已完成多项单药治疗高尿酸血症/痛风的 I/II 期 试验，正在开展 III 期临床相关准备工作，因此我们假设 HP501 于 2024 年提交上市申请，2025 年获批上市。由于全球范围内已有同靶点药物 dotinurad 获批上市，靶点治疗能力得到验证，因此假设上市概率为 80%。 2) 意愿接受治疗患者比例：目前大多数高尿酸人群采用改善生活方式治疗， 包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重等，大约只有 10%的高尿酸 血症可能会发展成痛风，只有少数患者通过药物治疗。因此我们假设愿 意接受药物治疗的患者比例缓慢增加。 3) URAT1 抑制剂渗透率：现有 URAT1 抑制剂如苯溴马隆、雷西纳德有发 生爆发性肝炎、损伤肾功能等副作用风险，渗透率不高。未来随着新一代 URAT1 抑制剂的安全性问题得到改善，渗透率会进一步提升，我们假设 URAT1 抑制剂渗透率峰值达 10%。

4) HP501 市占率：HP501 研发进度相对靠前，恒瑞的 SHR4640、卫材的 Dotinurad、上海璎黎药业的 YL-90148、苏州信诺维的 XNW3009 均已 进入 3 期临床阶段。因此我们假设 HP501 上市后市占率峰值可达 10%。 5) 用药价格：参考当前主要治疗药物非布司他片推荐剂量为 80mg，每日一 次，40mg/14 片价格约 34元，月治疗费用约 150 元。因此我们假设 HP501 上市后月治疗费用 500 元，由于高尿酸人群需长期用药，假设全年均需 用药治疗。假设 26 年进入医保后降价 40%，随后医保续约谈判逐步降 价。

 

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