2023年海创药业研究报告：氘代平台快速创新，布局PROTAC下一蓝海

1 海创药业：氘代技术+PROTAC 平台型创新药 企

海创药业是一家以“创良药·济天下”为使命，基于氘代技术和 PROTAC 靶向蛋白 降解等技术平台，以开发具有重大临床需求的 Best-in-Class（同类最佳）、First-inClass（国际首创）药物为目标的国际化创新药企业。2023 年 3 月 23 日，公司自主 研发的、治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的 1 类新药氘恩扎鲁胺（HC-1119 软胶囊）的上市申请已获中国国家药品监督管理局受理，首个产品商业化在即。

股权结构上，一致行动人股权较集中，陈元伟作为公司最大的股东，通过 Affinitis Co.、Hinova LLC、海创同力控股 20.55%，其兄弟陈元伦控股 3.87%。盈创动力拥 有公司 10.67%的股份，实际控制人为宋佳俊；海思科拥有 3.28%；刘西荣拥有 2.16%； Hermed Alpha Industrial Co., Limited 拥有 1.92%。

公司注重研发创新，拥有一支由陈元伟博士带领的多位资深海归博士组成的， 具有多个新药成功开发经验和国内外知名药企从业经历的研发团队。公司核心技术 团队对癌症和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解，在靶标选择、 化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研究等方面具有丰 富经验和科学敏感性。截至 2022 年 12 月 31 日，公司共有研发人员 118 人，占公 司总人数比例 72.84%，其中博士 10 人，硕士 41 人。

亏损收窄，首个产品申报上市，即将进入商业化

目前公司产品处于临床试验阶段，尚未到商业化阶段进行生产销售。根据公司2022 年年度报告，2022 年公司全年实现营业总收入 165.08 万元系销售研发过程中 形成的中间体，上年同期无营业收入，另外全年归母净利润分别为-3.02 亿元，相较 2021 年的-3.06 亿元亏损收窄 1.52%。2023 年第一季度，公司无营业收入，归母净 利润为-0.75 亿元，较上年同期亏损收窄 13.27%。2023 年 3 月 23 日，公司首个产 品氘恩扎鲁胺（HC-1119 软胶囊）的 NDA 已获 NMPA 受理，上市在即。

公司研发费用由 2018 年 0.49 亿元增长至 2022 年 2.51 亿元，2020 年 9 月 4 日公司支出 HC-1119 在研项目权益转让费 2.6 亿元，故 2020 年研发支出较高，研 发费用整体呈增长趋势，在多个治疗领域推进公司创新药研发，2023 年第一季度研 发费用为 0.64 亿元，同比减少 9.12%。随着核心产品商业化在即以及其他在研管线 推进，公司也在积极进行人员扩张，公司管理费用由 2018 年 0.07 亿元增长至 2022 年 0.97 亿元，整体保持增长，2023 年第一季度管理费用为 0.19 亿元，同比减少 19.51%。

公司管线围绕核心技术开发癌症及代谢治疗药物，全球化布局视野

公司核心技术团队凝聚技术和全球视野优势，在癌症和代谢性疾病领域重点布 局，自主搭建了 PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发 现与验证平台与转化医学技术平台。公司自主研发能力覆盖了从早期发现到后期研 发的全部创新药开发技术环节，形成了领先的研发优势和丰富的技术储备。 公司通过四大核心技术平台构建了有 13 项在研产品的产品管线，有 12 项为自 主研发，有 1 项为合作引进（HP558）。其中 4 项产品（HC-1119、HP501、HP558、 HP518）进入临床试验的不同研究阶段，而 HC-1119 用于治疗阿比特龙/化疗后的转 移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）适应症的 NDA 已于 2023 年 3 月获 NMPA 受 理，即将进入商业化阶段。

2 氘代技术+PROTAC 平台核心技术

2.1 药物氘代：“氢”变“氘”快速升级 me better

2.1.1 氘代技术：规避原有专利，加快新药研发

氘代技术是通过同位素之间的转换，部分氢原子替换为氘原子，使药物分子的 理化性质得到改变的技术，进而实现提高药物的有效性及安全性的目的。氘代技术 最初期的研究在 1961 年证明了氘化 N-甲基氢对吗啡酶氧化的抑制作用，并从此广 受制药界关注。由于碳-氢键的断裂是药物代谢过程中的共同特征，而碳-氘键的断裂 更为困难，因此氘代化合物代谢速率变慢，可以增加活性药物的半衰期或/和暴露量， 从而降低给药频率或给药剂量。这种替代还可以通过减少有毒代谢产物的形成来降 低毒性。 但并不是所有的药物都适用于使用氘代技术做进一步优化，如果药物的清除不 是通过药物的代谢，则不适用氘代技术。还有，药物分子进行氘代后有可能会发生 代谢途径的转移，即通过全新的代谢途径进行代谢，可能导致潜在的毒副作用。此 外，在临床前动物研究中的氘代效应与临床研究中的相关性难以确定，是氘代药物 开发中面临的最大技术挑战。

公司氘代药物研发平台具备覆盖氘代药物发现、氘代位点选择、氘代药物设计、 优化与工艺研究等全部氘代药物开发环节的全链能力，研发团队在氘代药物立项、 筛选及临床路径开发上具备丰富的经验及国际竞争优势。基于此技术平台，公司已 布局拥有 HC-1119、HP530S 等多项重大创新药物。

2.1.2 公司布局：多项海内外氘代技术专利，支持自主创新

随着氘代技术的成熟、药物作用靶点的不断开发和新药的逐步上市，将氘原子 等同位素引入到药物活性成分，从而获得更佳药物在 2000 年后成为新药研发的重 要策略之一。目前氘代药物的发展趋势主要包括两大类：一是对已上市药物进行氘 代改造。该类氘代药物的开发策略主要是分析和寻找已知药物中可能存在的缺点， 如药物代谢不稳定、药动学参数不理想等，通过引入氘原子使药物更为稳定从而克服或改善上述缺点而获得更佳的药物。这即是 Fast-Follow 策略；二是在药物新分子 中引入氘原子，得到全新的化学实体。该类氘代药物开发策略主要是在药物分子筛 选阶段将氘取代作为药物发现的手段或先导药物优化的手段之一，目标在于研发 First-in-class 新药。现在已上市和在研的氘代药物还是以 Fast-Follow 为主。 AUSTEDO®（氘代丁苯那嗪）是被 FDA 和 NMPA 批准的第一个氘代药物，用 于治疗亨廷顿舞蹈症。根据公开数据，氘代丁苯那嗪 2018 年、2019 年的全球销售 额分别为 2.04 亿美元和 4.12 亿美元。

2.2 PROTAC 蛋白降解药物平台技术

PROTAC（proteolysis-targeting chimeras）是一种利用泛素－蛋白酶体系统 （Ubiquitin-Proteasome System, UPS）对靶蛋白进行降解的药物开发技术。

2.2.1 PROTAC 技术：蛋白降解药物兴起，海内外竞相布局

传统的小分子药物通过结合于靶蛋白，调节其功能而达到治疗疾病的目的。抑 制蛋白质功能可以从基因水平上（DNA 编辑技术）、转录水平上（siRNA 和 ASO） 以及蛋白水平上（抑制剂和 TPD）来实现。蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）技术利用双功能小分子靶向降解目标蛋白（TPD），被认为是 生物医药领域的革命性技术，可靶向不可成药靶点及解决小分子药物耐药性问题。

PROTAC 技术诞生于 2001 年，已广泛被用于生物医药的基础研究及药物开 发。由于分子量相对较大，解决药物的口服生物利用度及稳定性一直是 PROTAC 药物研发面临的挑战。公司自 2016 年起开始建设 PROTAC 技术平台，在多个肿 瘤靶点进行 PROTAC 新药开发，目前已有雄激素受体（AR）PROTAC 分子进入 临床 I 期试验阶段。

2.2.2 公司布局：围绕 AR 靶点深化前列腺癌适应症新疗法

截至目前，全球至少有 20 个 PROTAC 项目处于临床阶段，其中进展最快的是 Arvinas 与辉瑞合作的 ARV-471，该项目于 2022 年启动了 III 期临床。

3 差异化靶点竞争优势，深度布局前列腺癌

3.1 氘恩扎鲁胺（HC-1119）：疗效优异，mCRPC 多线治疗

3.1.1 疾病领域：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）高死亡率

前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶 性肿瘤，多发于 65 岁以上老人。前列腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在 美国常年居男性恶性肿瘤发病人数第一，死亡人数第二。中国前列腺癌占男性恶性 肿瘤发病人数第六，死亡人数第七，而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）更是 前列腺癌的主要致死因素，进展至 mCRPC 者平均中位生存时间少于 2 年。去势抵 抗性前列腺癌（CRPC），是指经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进 展的前列腺癌。“去势”包括手术去势和药物去势，旨在将 95%来源于下丘脑-垂体-性 腺轴的雄激素去除，“去势抵抗”包括导致雄激素合成增加、肿瘤 AR 受体改变及非雄 激素信号活化导致疾病进展等病症。而ADT是前列腺癌重要的辅助内分泌治疗方法， 包括最大限度雄激素阻断、药物去势、手术去势治疗，机理包括阻断雄激素与受体 的结合、切除睾丸去除雄激素的主要来源、药物抑制雄激素生成等。通过这种治疗 方法通常可以抑制肿瘤的进展，但经过一段时间的治疗后，几乎所有的患者均发展 为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

在中国，前列腺癌的新发病例数从 2015 年的 8.8 万人增长到 2019 年的 10.8 万 人，复合年增长率为 5.3%。预计到 2024 年，新发病例数将达到 14.4 万人，并于 2030 年到达 19.9 万人，其中 2019 年到 2024 年复合年增长率为 5.8%，2024 年到 2030 年复合年增长率为 5.6%。到 2035 年，新发病例数将达到 25.0 万人，2030 年 到 2035 年复合年增长率为 4.6%。 在美国，前列腺癌的新发病例数从 2015 年的 22.1 万人减少到 2019 年的 17.5 万人，复合年增长率为-5.7%。前列腺癌新发病例数从 2017 年开始逐年增加，预计 到 2024 年，新发病例数将达到 19.4 万人，并于 2030 年到达 21.1 万人，其中 2019 年到 2024 年复合年增长率为 2.1%，2024 年到 2030 年复合年增长率为 1.4%。预计到 2035 年，新发病例数将达到 22.0 万人，2030 年到 2035 年复合年增长率为 0.8%。

在中国，前列腺癌 mCRPC 病例数从 2015 年的 3.8 万人增长到 2019 年的 10.1 万人，复合年增长率为 27.7%。预计到 2024 年前列腺癌 mCRPC 病例数将达到 16.0 万人，并于 2030 年到达 17.6 万人，其中 2019 年到 2024 年复合年增长率为 9.5%， 2024 年到 2030 年复合年增长率为 1.6%。 在美国，前列腺癌 mCRPC 病例数从 2015 年的 32.2 万人增长到 2019 年的 34.3 万人，复合年增长率为 1.6%。预计到 2024 年前列腺癌 mCRPC 病例数将达 到 35.7 万人，并于 2030 年到达 36.2 万人，其中 2019 年到 2024 年复合年增长率 为 0.8%，2024 年到 2030 年复合年增长率为 0.2%。

全球前列腺癌药物市场规模从 2015 年的 83 亿美元增长到 2019 年的 126 亿 美元，年复合增长率为 11.2%，并且预计到 2024 年，其市场规模将达到 233 亿美 元，年复合增长率为 13.0%。至 2030 年，全球前列腺癌药物市场将进一步增长到 376 亿美元，2024 年至 2030 年的年复合增长率为 8.3%。 中国前列腺癌药物市场规模从 2015 年的人民币 22 亿元增长到 2019 年的人民 币 53 亿元，年复合增长率为 24.5%，并且预计到 2024 年，其市场规模将达到人民 币 155 亿元，年复合增长率为 24.1%。至 2030 年，中国前列腺癌药物市场将进一 步增长到人民币 506 亿元，2024 年至 2030 年的年复合增长率为 21.8%。

2020 年，G7 预测前列腺癌市场规模约 112 亿美元，其中 56%为 AR 治疗，约 63 亿美元，根据 PDB 数据，恩扎卢胺 2020 年全球销售额约为 42 亿美元，占全部 AR 药物的 70%左右。预测到 2029 年前列腺市场将会达到 301 亿美元，患者人数 增多、药物的更新换代及新药更高的议价能力都将支持前列腺癌市场规模的扩大， AR 药物市场规模将达到 174 亿美元，占前列腺癌治疗药物 57.8%。

3.1.2 竞争格局：二代 AR 抑制剂，高速增长的国内市场

前列腺癌是雄激素依赖性的，故前列腺癌早期最重要治疗方法就是雄激素剥夺 治疗（ADT）。调节激素水平用于治疗前列腺癌在此后迅速发展，更多前列腺癌发病 的机理被研究出来，AR 在前列腺癌的发展有着重要的影响，因此 AR 也成为治疗前 列腺癌的重要靶点，AR 抑制剂成为治疗前列腺癌的重要手段之一。 目前对于 mCRPC 患者治疗的常见疗法为化疗和内分泌治疗。早期前列腺癌患 者主要通过雄激素剥脱治疗，但大多数患者仍会发生病情复发，演变成去势抵抗性 前列腺癌（CRPC），如不采取有效的治疗手段，CRPC 自然病程的中位生存时间为 12-18 个月。目前我国治疗 CRPC 的非化疗药物主要包括比卡鲁胺（AR 抑制剂）、 阿比特龙（雄激素合成 CYP17 抑制剂）、恩扎卢胺（AR 抑制剂）和阿帕他胺（AR 抑制剂）。比卡鲁胺系早期上市的 AR 抑制剂，曾为治疗前列腺癌的一线用药，临床 发现比卡鲁胺对晚期前列腺癌疗效不显著，并有可能激活促进肿瘤的生长，因此其 目前在美国、英国等国家均已不再作为一线药物使用。国内比卡鲁胺以仿制产品为 主，目前以恩扎卢胺为首的二代 AR 抑制剂逐渐成为主流治疗药物。

全球前列腺癌 AR 抑制剂市场规模从 2015 年的 25 亿美元增长到 2019 年的 52 亿美元，年复合增长率为 19.9%，并且预计到 2024 年，其市场规模将达到 133 亿 美元，年复合增长率为 20.8%。至 2030 年，全球前列腺癌 AR 抑制剂市场将进一步 增长到 212 亿美元，2024 年至 2030 年的年复合增长率为 8.1%。 中国前列腺癌 AR 抑制剂市场规模从 2015 年的人民币 5 亿元增长到 2019 年的 人民币 9 亿元，年复合增长率为 13.6%，并且预计到 2024 年，其市场规模将达到 人民币 72 亿元，年复合增长率为 51.5%。至 2030 年，中国前列腺癌 AR 抑制剂市 场将进一步增长到人民币 239 亿元，2024 年至 2030 年的年复合增长率为 22.0%。

首个二代 AR 抑制剂恩扎卢胺在 2012 年于 FDA 获批用于治疗化疗失败后的 mCRPC，目前已获批的适应症还包括未经化疗的 mCRPC、nmCRPC 和 mHSPC， 恩扎卢胺于 2019 年被 NMPA 批准用于治疗 mCRPC，2020 年进入国家医保乙类目 录。2021 年，恩扎卢胺全球销售额约为 41 亿美元。

氘恩扎鲁胺 HC-1119 是海创药业自主研发的 AR 抑制剂，用于治疗去势抵抗性 前列腺癌。HC-1119 能够竞争性抑制雄激素与 AR 结合，阻断 AR 信号通路的传递， 抑制前列腺癌细胞增殖，诱导前列腺癌细胞凋亡。HC-1119 是恩扎卢胺的氘代产品， 临床前研究数据表明：在蛋白质水平上，HC-1119 与恩扎卢胺与具有相似的靶点结 合能力；在细胞水平上，HC-1119 与恩扎卢胺具有相似的选择性，抑制活性相似或 更强，诱导癌细胞凋亡的能力相似；在动物模型中，HC-1119 较恩扎卢胺抗肿瘤活 性更强。前列腺特异性抗原（PSA）为 mCRPC 临床试验主要药效检测指标，对 PSA 的控制程度及持续性可以体现针对 mCRPC 的治疗作用，80mg 的氘恩扎鲁胺即可 对 PSA 水平达到不错逆转，并且与 160mg 的恩扎卢胺的 PSA 逆转作用相当。

有效性好：80mg 的 HC-1119 产生的效果与现在市场上销售最好的同类药物恩 扎卢胺的 160 mg 疗效相当。 安全性好：临床前动物研究数据显示，HC-1119 有毒代谢产物在脑中的暴露量 比恩扎卢胺的更低，从而较恩扎卢胺在中枢神经系统相关的毒副作用（疲劳，癫痫 等）更小。 病人依从性好：由于原料药水溶性较差，恩扎卢胺制剂开发为尺寸较大的油状 软胶囊，临床治疗中发现部分老年患者吞咽困难。因 HC-1119 药物有效性的提高， 该品种所用药物剂量较少，产品体积可减半，这样可以减轻因产品尺寸过大造成的 吞咽困难，提高患者的依从性。 专利有效期长：恩扎卢胺化合物专利将于 2026 年到期，HC-1119 化合物专利 将于 2032 年到期。

HC-1119 后续已同时开展了针对转移性去势抵抗性前列腺癌症的一线治疗、末 线治疗（二线三线）两个注册性 III 期临床试验研究。 HC-1119 用于转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗已于 2019 年获得FDA和 NMPA 批准进入全球多中心的临床 III 期试验，目前正在进行中。 全球多中心 III 期临床试验（NCT03850795）是一项多国、随机、双盲、非劣效 性研究，比较口服 HC-1119（80 mg/天）与恩扎卢胺（160 mg/天）在 ADT 失败后 无症状或有轻度症状的进行性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的有效 性和安全性的 III 期临床研究，主要目的是基于实体肿瘤的疗效评价标准，根据 24 周 的总缓解率（ORR）评估 HC-1119 相对于恩扎卢胺的有效性。受试者为从未服用下 一代 AR 抑制剂（恩扎卢胺、阿帕他胺、达拉鲁胺），雄激素-生物合成抑制剂（阿 比特龙或其类似药物）、从未接受化疗及酮康唑治疗的患者。预计入组 430 例，其 中中国入组约 60 例。 中国 III 期临床试验（CTR20190199）是随机、双盲的临试验，主要目的为评价 患者接受 HC-1119 软胶囊和安慰剂治疗后的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存 时间（OS）。受试者为经醋酸阿比特龙和多西他赛治疗失败或不可耐受或不适合多 西他赛治疗的 mCRPC 患者，预计入组 417 例。

3.2 HP558：潜在食管鳞癌 FIC，CD44v6 差异化靶点

HP558 是公司引进的一款 First-in-class 的特异性靶向 CD44v6 抑制剂

CD44 是细胞膜黏附分子，其基因位于第 11 号染色体短臂上，在转录过程中易 于通过选择性剪接形成剪接变异体，即 CD44v。CD44v6 主要在具有转移能力的癌 细胞中表达，能改变细胞之间、细胞与基质之间的粘连，增加细胞与透明质酸的亲 和力，因而增强肿瘤细胞的转移潜力。已有研究报道 CD44v6 在食管癌、乳腺癌、 非小细胞肺癌、白血病和胃癌组织中高表达，与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。 受体酪氨酸激酶（RTK）Met、Ron 和 VEGFR-2 的过表达是多种人类恶性肿瘤 的重要特征。RTK 的活化强烈依赖于粘附分子 CD44 家族成员特别是 CD44v6 的存 在。阻断 CD44v6 可阻断 VEGF/VEGF-R2，HGF/c-Met 和 MSP/RON 相关的信号 通路，从而减少肿瘤生长和转移。

中国食管鳞癌在食管癌中占比高，市场规模广阔

食管癌来源于食管粘膜上皮细胞的恶性肿瘤，主要有鳞状细胞癌和腺癌两种组 织学类型。组织学类型上，我国食管癌以鳞状细胞癌为主，占 90%以上，而美国和 欧洲以腺癌为主，占 70%左右。 与欧洲和美国不同，中国的食管鳞癌占食道癌的大部分。2019 年，食管鳞癌在 中国的新发病例数为 25.2 万，预计到 2024 年和 2030 年将增加到 29.4 万和 34.6 万，复合年增长率分别为 3.1％和 2.7％。2035 年，食管鳞癌的新发病例数将增长至 38.5 万人，2030 年至 2035 年的复合年增长率为 2.2%。 中国食管鳞癌药物市场规模从 2015 年的 19 亿元增长到 2019 年的人民币 26 亿元，年复合增长率为 8.0%，并且预计到 2024 年，其市场规模将达到人民币 86 亿 元，年复合增长率为 26.8%。至 2030 年，中国食管鳞癌药物市场将进一步增长到人 民币 222 亿元，2024 年至 2030 年的年复合增长率为 17.2%。

目前针对 CD44 靶点的药物开发比较少，公司开发差异化新道路引进 HP558， 并且开展到临床 II 期试验，属于同类最快，未来有望成为 First-in-class 产品。

HP558 抑制肿瘤生长转移，多联用潜能，安全性耐受性良好

HP558 已在欧洲完成在晚期或转移性恶性上皮来源的实体瘤患者中进行的 I 期 研究，目前正在进行中国的 II 期临床试验。 在 I 期试验中，HP558 被证明具有良好的安全性和耐受性：在高达 20 mg/kg 体 重的剂量下，无明显毒副反应；所有试验组无药物相关严重不良事件，药物相关不 良事件（轻度至中度）为局部超敏反应（发红、皮疹、瘙痒、输注部位反应）；药代 动力学呈线性，药物无积累；在接受过晚期多线治疗失败的患者中，约有 14%的患 者反应为病情稳定超过 3 个月；完成临床 II 期推荐剂量（RP2D 为 10 mg/kg）的确 定。 临床前研究表明 HP558 对 RTK 信号通路 Met、Ron、VEGFR-2 的抑制活性较 好；HP558 在对癌细胞的生长和转移也有良好的抑制作用；HP558 与吉达列西联用 在原位胰腺癌模型中可增强抗肿瘤活性，显示 HP558 具有联合治疗的广阔空间。

3.3 HP501：代谢管线，高尿酸血症单药及联合用药

中国高尿酸血症患病人数从 2015 年的 1.29 亿人增长到 2019 年的 1.60 亿人， 期间的复合年增长率为 5.4%。预期未来中国高尿酸血症患病人数会持续增加，在 2024 年将达到 1.98 亿人，2019 至 2024 年的复合年增长率为 4.4%。预计 2035 年 中国高尿酸血症患病人数将达到 2.72 亿人。 美国高尿酸血症患病人数从 2015 年的 6,450 万人增长到 2019 年的 6,640 万 人，期间的复合年增长率为 0.7%。预期未来美国高尿酸血症患病人数会持续增加， 在 2024 年将达到 6,870 万人，2019 至 2024 年的复合年增长率为 0.7%。预计 2035 年美国高尿酸血症患病人数将达到 7,330 万人。 引起高尿酸血症的主要原因有嘌呤化合物摄入过多、体内尿酸合成增强或排泄 减少。体内尿酸主要由肾脏（70%）、皮肤（15%）及肠道（15%）排出体外，肾脏 尿酸排泄功能降低是引起高尿酸血症的主要原因。长期高尿酸血症导致尿酸盐晶体 沉积在皮下和关节处引起痛风。高尿酸血症人群常伴有糖尿病、慢性肾病及心血管 疾病等。

中国痛风患病人数从 2015 年的 2,390 万人增长到 2019 年的 3,200 万人，期间 的复合年增长率为 7.5%。预期未来中国痛风患病人数会持续增加，在 2024 年和 2035 年分别达到 4,330 万人和 5,620 万人。 美国痛风患病人数从 2015 年的 928 万人增长到 2019 年的 965 万人，期间的 复合年增长率为 1.0%。预期未来美国痛风患病人数会持续增加，在 2024 年和 2035 年分别达到 1,012 万人和 1,111 万人。

目前治疗高尿酸血症的药物分为三大类：1）黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括别嘌呤 醇和非布司它；2）尿酸氧化酶类，包括长效尿酸氧化酶的普瑞凯希和基因重组尿酸 氧化酶的拉布立酶；3）肾脏尿酸转运体抑制剂，如苯溴马隆和雷西纳德。用黄嘌呤 氧化酶抑制剂治疗高尿酸血症大约有 40%-60%的患者血清尿酸浓度不能控制到理 想水平（小于 360μM）；尿酸氧化酶属于重组蛋白分子，用药后有产生抗体的风险； 尿酸转运体抑制剂苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用，用药后存在产生爆发性肝炎 的风险；雷西纳德尽管在临床 III 期中 400mg/天剂量组降低血尿酸作用显著，但部 分试验者出现高肌酐血症，因此 FDA 只批准了 200 mg 剂量。

HP501 是公司自主研发的 URAT1 抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。 URAT1 是尿酸的转运体，负责尿酸在肾脏的重吸收。根据统计研究，有 90%的 高尿酸血症都是由于肾脏尿酸排出缺陷造成的，URAT1 被认为是治疗高尿酸血症/ 痛风的一个重要靶点。因此抑制 URAT1 的功能、促进尿酸在尿中的排泄，是治疗高 尿酸血症的重要手段。 HP501 临床 I 期结果显示，PK 线性关系良好，血尿酸较基线下降百分率随剂量 增加而增加，单次给药剂量组 45mg 血尿酸较基线下降百分率最大超过 50%，多次 给药剂量组 30mg 血尿酸较基线下降百分率最大亦超过 50%，在高尿酸血症患者中， 血尿酸降低达标率（血尿酸值＜360μM）超过 90%，且临床安全性良好。 HP501 临床 II 期结果表明，40mg/天剂量组和 50mg/天剂量组血尿酸降低达标 率分别为32%和43%，均高于上市药物雷西纳德III期临床数据（200mg/天和400mg/ 天血尿酸降低达标率分别为 28%和 30%），且安全有效，尚未发现肝肾毒副作用。 2023 年 2 月 6 日，HP501 与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用试验申请获得 NMPA 受 理。另外 HP501 单药治疗三期临床试验预计今年开展入组，研发进度在国内靠前。

3.4 在研 PROTAC 药物：HP518、HC-X029、HC-X035

公司 PROTAC 平台多个蛋白降解药物在研中，持续研发展示平台化技术优势

HP518：首个 PROTAC，降解 AR 前列腺癌的口服 PROTAC 药物

其作用机制是通过 PROTAC 分子的靶点识别部分和 E3 连接酶识别部分分别同 时识别和联接靶点 AR 和 E3 连接酶，将此二者拉近，促使泛素蛋白转移对靶点蛋白 进行聚泛素蛋白化标记，进而促使靶点蛋白通过蛋白酶体降解。通过 PROTAC 药物 治疗前列腺癌有可能可以解决前列腺癌的耐药性问题。 HP518 对野生型 AR 及对恩扎卢胺耐药的变异 AR 都有很高的降解活性（DC50 ＜1nM），在细胞中降解 AR 的活性高，DC50 达到 pmol 级。另外 HP518 具有良 好的口服生物利用度，在前列腺癌动物模型研究中显示了良好的抗肿瘤活性（小鼠 模型中，0.3mg/kg 每天灌胃一次即观察到明显的抗肿瘤效果）。

根据已发表的数据，HP518 的体外生物活性、药效与 Arvinas 的 ARV-110 相 当，但没有 ARV-110 公布出来的与他汀类药物相互作用的问题，预计 HP518 有更 好的安全性、更广的患者人群和适用范围。

HP518 能同时降解野生型 AR 和点突变型 AR，有望解决晚期前列腺癌症患者 因 AR 突变导致耐药性的问题；同时由于 PROTAC 的药物作用机制为通过 AR 降解 完全消除 AR 功能，对 AR 的抑制作用更强，因而 HP518 在抗雄治疗方面预期有更 好的疗效，具有用于治疗早期阶段前列腺癌（mHSPC，nmCRPC，mCRPC 等）的潜力，进而成为 Best-in-class 潜在产品。 目前 HP518 在澳洲进行临床 1A 剂量爬坡，已完成 400mg 组，预计今年上半 年完成 1A 试验。另外，2023 年 1 月，FDA 已批准临床 1B 阶段试验，预计年内入 组 1B 病人。

HC-X029：同时降解全长 AR 和 AR 剪切突变体包括 AR-v7 的 PROTAC 药物

mCRPC 耐药除了 AR 点突变，还包括 AR 发生剪切突变（AR variants，ARsv）等。目前已经报导 20 余种 AR-sv，其中，AR-v7 突变是在 mCRPC 中检出频率 最高、最被广泛研究的剪切变异体之一。近期研究表明，AR-v7 在 mCRPC 的发展 及耐药产生过程中发挥着重要作用，可作为指导 mCRPC 患者药物选择的分子标志 物。

HC-X035：靶向降解 SHP2 的 PROTAC 药物

能够特异性的结合 SHP2、诱导其降解，抑制肿瘤细胞的形成、生长，从而达到 治疗肿瘤的目的。SHP2 是含有 SH2 结构域的磷酸酶家族中的一个亚型，可以催化 磷酸化的底物（如受体、激酶和磷脂等）去磷酸化，从而调控下游信号。SHP2 在 RAS-ERK 通路中作为上游的正调控因子，促进 RAS-RAF-ERK 激酶级联信号转导， 调节多种细胞功能包括细胞生长、分化、增殖、细胞浸润等。SHP2 的活化突变会促 进肿瘤的形成、生长，而抑制 SHP2 可阻断 RAS-RAF-ERK 通路的促癌功能，导致 癌细胞生长抑制和诱导凋亡，被证实是一个极具潜力的抗肿瘤靶点。

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