2025年和誉研究报告：中国小分子新药研发标兵，迎接商业化转型元年

我们与市场预期的差异

从BD跃迁到持续的销售分成及合作里程碑现金流贡献：与市场其它生物技术公司不同，我们认为和誉已经进入 到BD 2.0的深度合作阶段，匹米替尼作为德国默克目前后期管线中最核心的分子，26年将逐渐在美国、中国、 欧洲多地区上市。和誉基于匹米替尼的合作，未来将收获持续现金流。我们认为该分子作为全球Best-in-class的 CSF-1R抑制剂，在全球未来有望达到15亿美元峰值，这一数字比目前市场预期和公司指引更为正面。

我们认为公司的第二款创新分子，FGFR4选择性抑制剂，未来有望取得肝癌领域的临床突破，成为针对肝细胞 癌的First-in-class产品。随着MRCT的启动，我们认为该分子未来的海外权益，也有望超市场预期，成为公司新 的价值驱动。

作为一家平台型的新型小分子研发企业，和誉部分早研资产，如RAS系列抑制剂和小分子PD-L1抑制剂，以及 未来将进入临床的非肿瘤领域（如心血管代谢/免疫的新型小分子），对标过去大型跨国制药企业收购的小分子平 台研发公司，其估值范围在50亿美元到110亿美元之间。

公司概况及发展历程

君子“和而不同”：和誉是一家具备差异化定位和深度研发布局的小分子平台型公司。自2016年成立以来，截至 2025年9月，公司构建有22款候选药物的产品管线，其中12款候选药物处于临床开发阶段，包括CSF-1R抑制剂 匹米替尼（Pimicotinib），FGFR系列小分子抑制剂（FGFR4、FGFR2/3、FGFR耐药突变小分子等）、下一代 EGFR TKI、口服PD-L1等。

公司已经完成了从临床前开发、临床试验研究到注册申报的全流程，重点资产匹米替尼的全球国际多中心三期 临床Maneuver试验在腱鞘巨细胞瘤患者的研究达到主要终点，这是首个在多个地区以均衡比例招募亚洲和西方 腱鞘巨细胞瘤患者的全球性试验。该药物已经于今年5月申报中国NDA且获得受理。公司于2023年12月和2025 年4月就该分子全球不同区域的商业化权益和德国默克开展了深度合作，近期将提交该药物的美国上市申请。

独创分子“誉满全球”：公司凭借强大的研发实力和商务拓展能力，与默克、礼来、艾力斯等国内外知名药企达成 合作，推动产品管线的临床推进和全球化布局。同时其CSF-1R小分子是全球同类最佳。

从以上临床管线项目的概览图可以看到，和誉早期发展基于CSF-1R靶点的研究和FGFR系列靶点。我们梳理了公司 未来12月临床阶段的一些主要催化剂：

匹米替尼（ABSK021）：2025年四季度在美递交治疗 TGCT 适应症上市申请，2025年底或2026上半年在欧洲递 交TGCT适应症上市申请。

FGFR系列管线：

FGFR4抑制剂依帕戈替尼（ABSK011）：预计在1L+肝癌中针对FGF19+过表达患者启动PD-L1联合治疗治 疗的临床3期注册性研究，2L+肝癌中针对FGF19+过表达患者单药已启动关键注册临床（FPI在2025.06）。

FGFR 耐药突变（ABSK121）：预计 2025年四季度读出临床 1 期数据。

KRAS产品管线：包括ABSK141（口服KRAS G12D）和ABSK211（口服泛-KRAS），在临床前期研究中已展现 出良好的口服生物利用度和体内疗效，2025年四季度/2026年进入临床阶段。 

口服 PD-L1 小分子（ABSK043 ）：预计2025年四季度读出临床1期安全性数据，预计2026年更多有效性数据 （如PFS等）读出。

ABSK021匹米替尼：全球最佳CSF-1R抑制剂，引领TGCT市场手术治疗之后的范式升级

腱鞘巨细胞瘤（Tenosynovial Giant Cell Tumor, TGCT)，是一种良性软组织肿瘤，通常出现在手、足、踝、膝 等关节滑膜、滑囊或腱鞘中，其外观表现和一般软组织肿物无异。虽通常是良性，却有着局部侵袭的 “坏脾气”， 会悄悄侵蚀周围的组织，给患者带来疼痛、肿胀等不适，严重影响生活质量。

主要分为局限型(L-TGCT)和弥漫型(D-TGCT)两个亚型，各占80%和20%。发病年龄在20-50岁之间居多，女性 较为高发。根据2017年荷兰学者的研究论文，全球范围内该病发病率约为43/100万。该疾病在美国每年新发人 群约14,000，中国为60,000例。公司预测该疾病药物市场大致15亿美元，整体CSF-1R抑制剂在腱鞘巨细胞瘤的 商业潜力，中国可以到6.5亿美元，美国到8.5亿美元。

治疗原则： 1. 临床一线治疗方案仍然是手术治疗，L-TGCT术后复发率10%-14%，D-TGCT经开放+关节镜术后复发率9%- 25%。此外，也有华中科技大学协和医院邵增务教授的数据提到，弥漫型TGCT复发率可高达40%~60%。 2. 术后辅助放疗：术后3-4个月开始照射。分3周分剂量进行。放疗存在一定并发症，关节僵硬、关节功能丧失、 肉瘤样变、皮肤反应、伤口愈合差、病理性骨折。严重的可发生放射性皮肤坏死、严重骨与软骨损伤；关节外 病变不适用。 3. 对于一些特殊病例，如复发或无法切除的肿瘤，关节镜切除、放疗或靶向系统治疗等也可能发挥重要作用。研 究发现TGCT（63%-77%）病人存在染色体异常（1号染色体和2号染色体重组）和基因表达异常（CSF1）。

靶向药物治疗TGCT在中美市场的发展

美国CSR-1R抑制剂靶向药物上市：

2019年8月2日，基于日本第一三共公司（Daiichi Sankyo）的临床三期ENLIVEN试验，Pexidartinib获FDA批准 上市（商品名Turalio），用于治疗功能受限且不适合手术改善的成人腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者。Pexidartinib 是该疾病的首款获批药物，是一种新型口服小分子CSF-1R抑制剂，很大程度弥补了手术治疗的不足之处，为腱 鞘巨细胞瘤患者带来福音，Pexidartinib的2024财年营收达到53亿日元（约3,600万美元）。虽然该药存在严重肝 毒性并被FDA“黑框警告”。但上市五年以来依然高速增长。

2025年2月14日，基于Decipher公司关键性临床三期试验MOTION研究数据的支持，美国FDA批准其开发的 Vimseltinib （商品名Romvimza）, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者。该公司已经于2024年4月被日本小野 制药Ono公司以24亿美元收购。

2025年四季度，德国默克/和誉将提交匹米替尼胶囊（ABSK021，Pimicotinib）美国上市申请。在海外地区，匹 米替尼获得美国FDA授予的突破性疗法认定（BTD），和欧洲药品管理局（EMA）授予优先药品（PRIME）认定。

中国上市审评情况：

2025年1月15日，中国CDE官网显示，第一三共盐酸吡昔替尼胶囊（PLX3397，Pexidartinib）申报上市，适应 症为治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤(TGCT)成年患者，此前已正式纳 入优先审评。吡昔替尼获批后将为国内 TGCT 患者带来全新的疗法选择。

2025年6月10日，默克递交由和誉研发的盐酸匹米替尼胶囊（ABSK021，Pimicotinib）上市申请并获受理。

2025年9月，《骨与软组织肿瘤诊疗指南2025》在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间正式发布。本次指南更 新中，针对腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的系统治疗迎来重要突破，基于最新高质量循证医学证据， CSF1R抑制剂 Pimicotinib为难以手术或手术风险高的TGCT患者系统治疗提供了新选择。

CSF-1R靶向药物：匹米替尼的临床数据在安全性和疗效上皆占优

和誉旗下的Pimicotinib (ABSK021) 三期MANEUVER试验，在不可手术成人腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者中有效 性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究。该试验的首要终点为客观缓解率（ORR）：研究 结果显示，与对照组相比，Pimicotinib显著提高了TGCT患者的ORR，第25周时，Pimicotinib组的ORR为54%， 而安慰剂组仅为3.2%（p < 0.0001）。

在安全性方面，匹米替尼展现出良好的耐受性，安全性数据与先前报告的数据一致，未观察到胆汁淤积性肝毒 性发生。

第25周时Pimicotinib客观缓解率（ORR）达到54.0%，显著优于安慰剂组的3.2%，同时肩对肩数据表明其有效 性具备超过同类产品的潜力（Pexidartinib、Vimseltinib在III期临床中的ORR 为39%、40%）。次要终点同样表现 出具有统计学和临床意义的显著改善，包括数字评分量表（NRS）评估的僵硬程度和简明疼痛量表（BPI）评估 的疼痛度，而第一三共旗下的Pexidartinib在其III期临床中并未实现改善疼痛方面相对于安慰剂的显著性。

第二个适应症：2024年12月的美国ASH年会上，公司向全球学界展示了匹米替尼治疗cGvHD（慢性移植物抗宿主病 患者）的初步II期积极研究结果。数据显示，20mg剂量组ORR达64%，并覆盖多器官缓解。截至数据发布日，大多 数患者尚未完成6个月的治疗周期，随着治疗时间的延长，最终数据还会有很大程度的提升。我们针对该适应症，在 预测上，基于80%的PoS（Possibility of success），来计算未来能计入到和誉匹米替尼的销售收入。 整体而言，和誉从匹米替尼的海外授权上，已经通过2023年和2025年的首付款和行权，累计获得1.55亿美元的付款。 随着默克未来将该产品在中国/美国/欧盟不同区域的上市推进，我们预计 2025-2028年该资产依然能对和誉有里程碑 付款入账，同时叠加部分销售分成。

FGFR抑制剂：ABSK011激烈竞争中后来居上，该FGFR4有望成为肝癌领域FIC产品

成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor, FGFR）家族，由关键的四个成员组成，即FGFR1- 4，它们之间高度同源保守并具有相似的结构，对新药开发而言过去很难做出高选择性。以上不同亚 型分子通过与18种不同的成纤维细胞生长因子（FGF）形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径，参 与调节生物体内的生理过程，如：胚胎发育（embryonic and fetal development），伤口愈合（wound healing） 和血管生成（angiogenesis）等。

FGFR家族基因在多种实体瘤中突变率较高，占所有实体瘤患者约7.1%。最常见FGFR异常影响的癌症，有肝癌 （HCC，30%）、尿路上皮癌（UC，约32%）、胆管癌（iCGA，约25%）、胃癌（GC，6.7%）、子宫内膜癌等。 其基因突变的主要形式包括特定基因扩增/特定位点突变/基因融合重排等。

安全性和耐药问题造成泛FGFR抑制剂市场空间存在瓶颈

早期的FGFR小分子抑制剂开发以泛FGFR1-4抑制剂为主，第一代非选择性FGFR TKI与受体催化位点的ATP结合域 结合，但不是激酶选择性的，有些分子也会靶向其他RTK，如VEGFRs和PDGFRs。这些抑制剂具有同时靶向肿瘤血 管生成和增殖的优点，但是它们显示出对FGFR信号通路的适度作用，同时具有多种副作用，这限制了它们在临床实 践中的应用。尽管如此，这些治疗药物中的一些已被批准用于治疗几种肿瘤类型，通常与化疗联合使用或在一线治疗 失败后使用。 以下是全球批准的泛FGFR抑制，如泛FGFR1-4抑制剂或者泛FGFR1-3抑制剂。以下是5款由FDA或日本厚生省审批 的泛FGFR抑制剂（其中一款经加速审批上市后撤回）。

pan-FGFR抑制剂

1. 强生：FGFR1~4 抑制剂厄达替尼（Erdafitinib ，商品名Balversa，JNJ-42756493）

最早针对该信号通路的全球首款泛FGFR抑制剂为强生的厄达替尼（Erdafitinib ，商品名Balversa）。2019年4月 首次FDA批准用于转移性膀胱癌，2024年1月，厄达替尼再度获得美国FDA批准，用于治疗局部晚期或转移性尿 路上皮癌成人患者，这些患者存在易感的FGFR2/3变异，且在含铂化疗后病情出现进展。

BLC2001（NCT02365597）2期临床试验结果显示：在99例伴有FGFR2/FGFR3改变的尿路上皮癌患者中， ORR：40%（其中CR: 3%, PR: 37%），中位PFS为5.5月，中位OS为13.8月。厄达替尼的常见不良反应包括磷 酸盐升高（78.5%的患者报告了高磷酸血症不良事件）、指甲疾病、口腔炎以及眼部不良反应（视网膜病变及干 眼症）。

2. 日本Taiho制药：福巴替尼（Futibatinib，商品名Lytgobi，TAS-120）

这是一款共价结合的不可逆抑制剂，比佩米替尼等竞争性抑制剂更为牢固。用于治疗经一代FGFR抑制剂治疗后 耐药的胆管癌患者，于2022年9月30日在美国获批上市。 FGFR1/2/3抑制剂。

3. Incyte/信达生物：FGFR1/2/3抑制剂培米替尼（Pemigatinib，商品名Pemazyre）

2020年4月获得FDA批准上市，用于治疗既往接受过治疗的FGFR2融合或重排的不可手术切除的局部晚期或转 移性胆管癌(CCA) 成人患者，这是针对CGA的首款靶向药物。

在关键性的多中2期临床试验 FIGHT-202 （NCT02924376）中，培米替尼在 107 例有 FGFR2 融合或重排的患 者中，二线治疗客观缓解率（objective response rate，ORR）达到35.5%，疾病控制率（disease control rate， DCR）达82.2%，中位无进展生存期（mPFS） 为 6.9 个月，mOS 达21.1 个月；对比临床一线标准治疗（吉西 他滨 + 顺铂联合用药，CisGem）的mOS 仅11.7个月。

培米替尼最常见的副作用为与靶点相关的高磷酸盐血症和低磷血症，以及脱发、腹泻，指甲毒性，疲劳，消化 不良，恶心，便秘，口腔炎，干眼，口干，食欲下降，呕吐，关节痛，腹痛，背痛和皮肤干燥。培美替尼也会 对眼睛造成毒性。说明书建议服药前及服药过程中进行全面的眼科检查。同时培米替尼可引起胎儿伤害，育龄 患者需谨慎。

4. BridgeBio/QED Therapeutics：英菲格拉替尼（Infigratinib，商品名Truseltiq）

该分子是一种选择性口服FGFR1~3 抑制剂，由BridgeBio旗下QED Therapeutics从瑞士诺华公司获得其开发权。 2021年5月，FDA批准infigratinib用于胆管癌(cholangiocarcinoma，CGA)。该癌症具有成纤维生长因子受体2 （FGFR2）融合或其他重排。由于FGFR2基因突变的罕见性，该试验原计划招募100多名患者，最终进入组48 例患者。

QED Therapeutics所支持的临床II期试验 （NCT02150967）数据显示，infigratinib在一线治疗失败的FGFR2融 合或其他变异的晚期或转移性CCA 患者中，对 FGFR2 融合患者的ORR为18.8%，DCR 为 83.3%，对所有患者 的预估 mPFS 为5.8个月，药效持续时间有限。至少20%的患者在试验中报告了高磷血症、肌酐升高等不良反应。

2024年5月16日，在QED公司自愿申请下，美国FDA宣布撤销infigratinib（Truseltiq）的加速批准。主要原因是 在infigratinib获得加速批准之后，难以招募患者参加所需要的验证性研究。

5. 日本卫材制药：舒格替尼（Tasurgratinib ，商品名Tasfygo）

2024年9月24日在日本获得上市许可，并于2024年11月20日被列入日本国家医疗保险药品价格名录。该药物是 首个在日本上市的针对FGFR2基因融合或重排的胆道癌靶向治疗药物。选择性抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3 的信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。在临床试验中，其客观缓解率（ORR）达到30.2%。 除了以上小分子激酶抑制剂，安进FGFR2b抗体贝玛妥珠单抗（bemarituzumab，FPA144/AMG 552）是全球首创的 靶向FGFR2b的单克隆抗体，最初由Five Prime Therapeutics开发。该大分子在FGFR2b过表达的胃癌/胃食管交界部 癌中取得了三期临床(FORTITUDE-101研究)成功，在预设中期分析中达到主要终点-总生存期（OS）。 泛FGFR抑制剂存在较差的家族间特异性，如抑制FGFR2活性的小分子通常也会抑制FGFR1和其它FGFR家族成员 （FGFR3/4等）的活性，这种脱靶效应导致很多毒副作用（FGFR1抑制引起高磷血症，FGFR4抑制引起腹泻）。大 多数获批泛FGFR抑制剂，特异性有限且具备安全性上的不足。由于腹泻率过高和血磷酸盐水平升高，早期获批的泛 FGFR抑制剂的停药率很高。因此我们看到以上获批的几款泛FGFR小分子抑制剂，单款产品的销售预期并不高。 获得性耐药是FGFR抑制剂在临床上应用出现的严重问题。FGFR基因改变是FGFR在临床治疗过程中发生耐药的主 要机制。

结论：我们认为泛FGFR抑制剂的开发热情将逐渐下降，之前不同公司的pan-FGFR抑制剂的临床开发过程，进一步 提升了制药行业对该靶点复杂性及肿瘤特异性的理解。未来更多具备高度选择性的特异性FGFR抑制剂将成为是主流。 为了克服由于非选择性抑制剂的脱靶效应引起的并发症，已经开发了第二代选择性 FGFR TKI，由于该受体家族不同 成员的结构同源性，大多数TKI能够靶向一种以上的FGFR。但目前只有少数进入临床试验。与非选择性TKIs相比， 这些选择性治疗剂的副作用减少了，最显著的副作用表现为FGF23途径的调节，随之发生钙和磷代谢的改变，如高 磷血症和组织钙化。

高选择性FGFR抑制剂的开发

FGFR4选择性抑制剂 在四种FGFR亚型中，FGFR4的结构最为特殊，同源性相对而言最低。FGFR4蛋白中的802个氨基酸核心区域包含4 个部分: 信号肽(1~21 aa)、细胞外区域(22~369 aa)、跨膜区域(70~390 aa) 和细胞内区域(391~802 aa)，它在552位 点的氨基酸（半胱氨酸）上最为特异。FGFR1~3可被剪接为IIIb和IIIc两种亚型, 而在FGFR4中目前只发现 IIIc一种亚型。因此, FGFR4的单配体结合域使其与特定配体的高亲和结合成为可能, 这意味着有可能开发高度特异性 的FGFR4抑制剂。 之前基石药业从Blueprint公司引进的FGFR4抑制剂Fisogatinib (BLU554)，诺华Roblitinib (FGF-401)，诺诚健华ICP105，均作为FGFR4选择性抑制剂，进行过肝细胞癌的临床研究。诺华的FGFR4分子止步于Ph1/2。

BLU554是Blueprint Medicines公司研究的一种高选择性的不可逆共价FGFR4抑制剂，其IC50值为5 nmol·L-1。它 是一种不可逆的FGFR4抑制剂，共价结合到该受体的ATP结合位点。从2015年开始进行肝细胞癌的I期临床研究 (NCT02508467)， 目前该研究仍在进行，但进展缓慢。另外关于胆管癌CGA的的研究已经终止。

FGF401是诺华研发的针对HCC患者的可逆共价FGFR4抑制剂，对FGFR4的IC50值是~1 nmol·L-1。其初期临床 未达到显著疗效，该分子临床开发终止。

FGFR2选择性抑制剂

Relay Therapeutics开发的RLY-4008（Lirafugratinib）是全球首个进入临床的选择性FGFR2抑制剂。该分子曾在早期 Ph1/2阶段中，招募了患有FGFR2融合/重排的CCA患者，报告了88%的ORR，100%的DCR，治疗中位时间为6个月。

泛FGFR抑制剂中常观察到的高比例的高磷血症或腹泻，RLY-4008治疗中很少出现，并且没有特别严重的副作用。 2023年10月，由于IRA（通胀削减法案）的影响以及临床管线优化的原因，Relay决定暂停RLY-4008分子在罕见肿瘤 （iCCA）中临床研究。其后将该分子权益转让给韩国Elevar Therapeutics。Relay在这笔交易中获得7,500万美元的 预付款+4.25亿美元的潜在商业里程碑+10%的分层特许权使用费。

FGFR4选择性抑制剂：依帕戈替尼（ABSK011）是肝细胞癌全球首款进入关键临床阶段靶向药

依帕戈替尼（ABSK011）是和誉医药自主研发的高选择性小分子FGFR4抑制剂，该分子于2019年12月申报临床，比 国内其他公司的同靶点（FGFR4选择性）管线产品早一年半以上。该分子的临床试验针对免疫检查点抑制剂（ICI） 及多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）治疗无效的FGF19过表达晚期肝细胞癌患者而设计。 FGF19通常在肝细胞中过表达，FGF19+过表达HCC患者，比FGF19-的更容易发生进展。在不同癌症种类中，只有 肝癌表现出特有的FGFR4突变特点。FGFR4结合其配体FGF19，可以调节肝细胞中的胆汁酸代谢及损伤后的肝再生。 FGFR4抑制剂可以通过与FGFR4的激酶结构域结合，阻断其催化活性，防止下游通路活化，进一步抑制肿瘤生长。

肝细胞癌为全球第六大常见癌症，尤其以中国高发，中国占据全球发病人群一半。五年生存率较短，不到20%。《健 康中国2030规划纲要》中，对恶性肿瘤总体5年生存率，提到了提高15%的目标。

肝癌是高发病率、高致死率的恶性肿瘤，2022年中国的每年新发病例为36.77万，年新增致死病例高达31.65万。基 于较高的发病人群和死亡率，中国是肝癌的主要市场。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是肝癌的主要类 型，占原发性肝癌总数的75.0%～90.0%，另一类是肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）。 免疫治疗联合靶向药物（ICI+AATD）逐渐取代靶向单药、免疫治疗，成为晚期HCC 1L治疗首选： 目前在我国，免疫治疗联合靶向药物（ICI+AATD）转化序贯外科治疗模式已由早期个案探索演进成系统转化模式， 转化效率显著提高，有可能成为晚期肝癌根治治疗的主流范式。但针对ICI+AATD治疗失败后的肝癌患者，其后续临 床需求依然急迫。 一线标准治疗为免疫治疗联合靶向药物，这一类方案整体由于免疫+免疫联合。目前国内获批的靶免联合疗法方案有： 罗氏的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）基于IMbrave 150国际多中心III期临床研究，在中国亚组人群更具 疗效优势，联合治疗组OS达到24.0个月，且与索拉非尼相比死亡风险降低 47%，疾病进展风险降低40%。FDA 和NMPA分别于2020年5月/10月批准，之后进入各类指南（证据等级 1，推荐 A）。 信达生物的信迪利单抗+贝伐珠单抗（“双达方案”），基于国内开展的多中心III期ORIENT-32研究，mPFS达到 4.6个月，ORR为21%，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降43%，疾病进展风险下降 44%。NMPA 于 2021年6月批准信迪利单抗联合 IBI305 一线治疗不可切除或转移性 HCC。（证据等级1，推荐A） 恒瑞医药的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾方案”），基于国际多中心III期研究SHR-1210-III-310，中位无进展生 存期（PFS）为 5.6 个月，中位总生存期（OS）达到 22.1个月。 一线治疗的TKI疗法： 仑伐替尼适用于不可切除的肝功能Child-Pugh A 级的晚期肝癌患者（证据等级1，推荐A）。 索拉非尼是第一个被批准用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。但目前逐渐被ICI+AATD取代。

HCC治疗二线及后线方案： 目前获批的二线治疗大多是基于之前索拉非尼治疗失败的方案开发的，针对免疫疗法联合靶向药物（ICI+AATD）治 疗失败的肝癌患者的二线治疗方案国内外尚未提供高级别循证医学证据，我国《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》指 出针对二线治疗，可选择已获批的二线药物，或选择未曾使用过的一线治疗药物。 目前，国内外已获批的肝癌二线靶向药物有： VEGF-TKI或靶向VEGF单抗：瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼、雷莫西尤单抗。 IO：帕博利珠单体。2022年10 月基于Keynote 394 研究结果，NMPA 批准了帕博利珠单抗单药用于既往接受过 索拉非尼或含奥沙利铂化疗的HCC患者的治疗。其它国产PD-1如卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗也已获批2L。 IO+IO：CheckMate 040研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗亚组数据显示：该联合方案为肝癌患者带来明显 的生存获益，FDA附条件批准该联合治疗方案用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌患者。 虽然国内外批准了不少靶向或者IO联合药物治疗2L肝细胞癌的方案，但在实际临床应用中，考虑到中国的国情，也 需要结合患者可支付能力，身体健康状况以及可及性，来做合理的二线用药推荐。此外，考虑到更多临床试验的推进 和不断迭代，肝细胞癌中治疗线数的排序也是一个非常复杂且特异的问题。

针对晚期2L+HCC患者，过去的免疫单药治疗或者IO+TKI或者IO+IO，不同的二线方案达到的中位无进展生存期仅为 2-6.5月之间，ORR不超过30%。而且从目前的临床研究现状来看，并未有小分子TKI抗血管生成药物（瑞戈菲尼、卡 博替尼）单用的ORR仍较低，但是具有相对与化疗更长的疾病控制时间，ORR/PFS可作为探索性试验的主要疗效终 点。

依帕戈替尼最新ASCO-GI结果显示较高应答率和mPFS： 和誉认为，FGF19过表达可能是HCC复发和预后较差的生物标记物，且在接受一线靶免综合治疗的患者中，相较阴 性患者，FGF19过表达患者的治疗结局不佳。因此，FGF19过表达检测可能成为针对肝癌特异性的重要生物标记物。 2025年ASCO-GI中披露了ABSK-011-201 trial (NCT05441475)，关于依帕戈替尼（FGFR4抑制剂ABSK011）联合阿 替利珠单抗（PD-L1）在FGF19高表达的HCC患者中，展示出来更高的应答率（50%以上）和mPFS（>7m），有望 改善2L HCC治疗。

第一部分，剂量探索，总共9名患者。第二部分，扩展研究，最多24名，然后采用Simon两阶段设计评估初步疗效和 安全性。

以下PPT来自华中科技大学附属同济医院的程琪教授：在ABSK011-201研究中看到了可观的ORR和DOR，本次口头 汇报主要为Part B阶段（Dose Expansion）数据，共33例患者纳入分析，其中15例为初治患者，18例系统治疗经治 患者。在依帕戈替尼的目标剂量上联合阿替利珠单抗看到了良好的疗效。超过50%的患者对于联合治疗方案有应答， 中位无进展生存期（PFS）超过7个月，大多数患者一旦应答，应答的持续时间很长。该研究结果支持依帕戈替尼在 晚期HCC一线、中期HCC联合TACE以及辅助治疗中进行免疫联合方案的研发。

未来展望：和誉依帕戈替尼（ABSK011）资产后续开发计划： （1）ABSK011单药在2L+ FGF19+肝癌患者的中国关键性注册临床研究（CTR20251382），预计入组约141人，主 要临床终点为ORR，次要临床终点为PFS/OS等；中国超过40家具备肝细胞癌（HCC）研究经验的优质临床研究中 心将参与其中，首例患者已在25年6月入组。公司预计26年年底能完成注册性临床，27年提交NDA，预计28年上市。 （2）ABSK011联合阿替利珠单抗，基于之前已经完成的220mg BID dose expansion，公司应该于25年四 季度或26年一季度完成后续联合疗法临床开发方案，设计ABSK011与某一标准疗法联合，针对1L/2L FGF19+的肝细 胞癌临床设计。我们也观察到公司于2025年6月8日，ABSK011在clinicaltrials.gov上登记一项新的名为IAPETUS的前 瞻性临床研究（NCT07010497），由韩国峨山医疗中心（Asan Medical Center）发起，该临床研究具体目标是：评 估ABSK011联合阿替利珠和贝伐珠治疗FGF19过表达的晚期或不可切除HCC患者的安全性和疗效。该临床将在11月 份开始患者入组工作，这是ABSK011针对1L HCC的第一个临床试验。

FGFR2/3选择性抑制剂：ABSK061针对胃癌和软骨发育不全症两个适应症展开

ABSK061是和誉医药独立自主研发的一款新一代口服、高活性、高选择性小分子FGFR2/3抑制剂。通过高选择性地 抑制FGFR2/3信号通路，阻断肿瘤细胞增殖与迁移的信号传导，从而达到抑制肿瘤生长的目的。相较于第一代泛 FGFR 抑制剂，ABSK061 通过降低对 FGFR1的抑制，同时保持对 FGFR2/3 的高选择性，有望在更大程度上提高疗 效并减少副作用。 ABSK121是一种高度选择性、强效的第二代小分子FGFR抑制剂，其最大特点是能够克服多种FGFR耐药突变。专门 针对原发性FGFR2及FGFR3突变以及那些预测会导致对当前FGFR靶向疗法产生获得性耐药性的突变。这包括在胆 管癌、膀胱癌及其他类型癌症中观察到的门控开关、分子刹车及激活环突变。

软骨发育不全（Achondroplasia，简称ACH）患者大多存在FGFR3基因突变

ACH是一种罕见骨骼发育障碍性疾病，最常见的侏儒症形式是由于过度活跃的FGFR3抑制骨骼生长所致，软骨发育 不全导致四肢缩短，特别是上臂和大腿，这影响了这些人群的日常生活。补充重组C型利钠肽（CNP）已被证明可以 提高患有软骨发育不全儿童的年生长速度，因为CNP间接降低了FGFR3的活性，从而允许正常的骨骼生长。 BioMarin是一家全球性的生物技术公司，致力于为患有严重和危及生命的罕见和超罕见基因疾病的患者开发和商业化 创新疗法。2021年8月，该公司旗下Vosoritide（伏索利肽，BMN111）在欧盟上市；2021年11月，美国FDA批准用 于治疗儿童软骨发育不全症（achondroplasia），商品名为Voxzogo。这是一种每日皮下注射一次的C型利钠肽（CNP） 类似物，也是ACH领域第一个治疗软骨发育不全症的药物。

全球约有25万人受ACH影响。2025上半年，伏索利肽销售额达4.04亿美元，BioMarin预计其2025年销售额将在9亿 至9.35亿美元之间。

2025年9月5日，据国家药品监督管理局药品审评中心CDE显示，BioMarin公司的注射用伏索利肽在中国上市申请获 受理，受理号为JXSS2500119、JXSS2500120以及JXSS2500121。

针对ACH疾病方面，全球还有多款在研产品：BioMarin的BMN-333、Ascendis Pharma/维昇药业的那韦培肽 （Navepegritide）、RIBOMIC制药的umedaptanib pegol（RBM-007）、Kyowa Kirin /BridgeBio的infigratinib、和誉医 药的ABSK061。目前ABSK061已开展针对ACH的I/II期临床，于2025年6月实现首例患者入组，有望成为第一款本土 研发的ACH靶向药。 2024年9月，BridgeBio公告其infigratinib的PROPEL2临床试验成功，且拿到FDA突破性疗法认定。这也是FDA为治 疗软骨发育不全的在研疗法颁发的首个突破性疗法认定。我们在前文提到了infigratinib是一款泛FGFR1-3抑制剂。如 果未来获批，这是伏索利肽之后的第一款小分子口服治疗药物。BridgeBio公司预期该市场空间在20亿美元以上。

除了软骨发育不全症，ABSK061也在肿瘤中布局，开展联合化疗/免疫治疗针对1线FGFR2b突变胃癌的临床二期研究。 该二期试验已于2024年11月实现首例患者入组，预计2026年能有针对GC的初步数据读出。 考虑到ABSK061这一款FGFR2/3小分子在ACH的差异化定位，我们对该资产未来商业化的预测目前主要来自于ACH 适应症，胃癌部分的商业化预测目前较为保守，我们等后续临床二期结果披露。

ABSK043：口服PD-L1小分子已进临床，等待与EGFR小分子联合治疗的注册性临床结果

截至2025年9月，中国一共有23款PD-(L)1上市，全部是注射剂。其中包括15款PD-1大分子（其中2个为双抗 （CTLA4/PD-1和1个VEGF-A/PD-1），8款PD-L1大分子。从适应症来看，一共涉及10多个瘤种和相关的泛瘤种。 从全球来看，Keytruda，Opdivo，Tecentriq三款产品大致2024年一共贡献400亿美元。 但目前，纯口服小分子PD-(L)1依然是空白。

如果看全球PD-(L)1市场，目前整体体量在500亿美元以上，其中默沙东K药，施贵宝O药和罗氏T药占据整体市场约 90%。紧随其后的是阿斯利康Imfinzi，再生元Libtayo。辉瑞的Bavencio和GSK的Jemperli销售体量相对较小。其中 Keytruda 2024年全球销售额已达295亿美元，Opdivo达93亿美元。但K药和O药在美国的核心专利将分别于2028年和 2027年到期。

目前从产品的市场患者份额来看，总体和2024年下半年相仿，2025年上半年国产品牌仍占据主导地位，国产品牌总 计占PD-(L)1市场85%的患者份额。其中前四大品牌都是国产PD-1头部公司，来自信达/百济/恒瑞/君实。我国PD-1目 前的市场规模大致在200-300亿元人民币之间。 在所有PD-(L)1药物治疗的瘤种中， 2025年上半年非小细胞肺癌仍是免疫治疗的主要肿瘤领域，占PD-(L)1类用药患 者量的27%，消化道肿瘤领域占相当的比重，其中胃癌占比小幅上升，目前肝癌约占13%，胃癌占和食管癌约占20%。

目前全球在下一代IO的开发中，如火如荼。抗体药物的确取得了诸多癌症类别的治疗性突破，但依然存在生产成本高、 仅能注射给药等问题。相比单抗，小分子药物具有结构简单、易于改造和修饰、口服给药等优点，从临床需求出发， 研发PD-(L)1小分子有着广阔前景，截至目前全球尚无一款 PD-(L)1小分子抑制剂上市。 不同的肿瘤对于PD-1/L1单抗的响应率差别很大。其原因可能在于过于复杂的肿瘤微环境，有研究显示：在肿瘤组织 中，血管渗漏性强、胶原蛋白固化、透明质酸增多等情况都将影响以PD-1/L1单抗为代表的大分子药物在组织中的穿 透与分布。尤其是实体瘤，PD-1/L1单抗穿透能力差，能够起效的部分可能仅仅限于紧邻血管的部分癌细胞，导致肿 瘤治疗的客观缓解率（ORR）偏低。相较于分子量超过14万Da的PD-1/L1抗体，小分子抑制剂在这方面就体现出了 先天的优势。 PD-1/L1单抗的免疫原性问题也很突出，生物大分子进入人体内后容易引发细胞因子风暴，出现强烈的免疫反应，并 产生多种严重不良反应。而PD-L1小分子抑制剂由于分子量较小，免疫原性可以忽略不记。 但同样，口服PD小分子开发也存在较大挑战：PD-1/PD-L1受体-配体相互作用是蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的经 典案例；因此，为这些PPI相互作用设计小分子抑制剂是极具挑战性的。主要是因为：相互作用的大范围接触面积 （1500–3000Å）；二者蛋白之间存在平坦的界面，没有深而明确的结合口袋，适合以高亲和力结合配体；缺乏内源 性小分子配体作为参考标准。 目前PD-L1小分子抑制剂阻止PD-1与PD-L1蛋白结合的原理有两种方式：目前，主要有两类不同的靶向PD-L1的小分 子抑制剂，即（a）基于联苯支架的化合物；以及（b）在功能测定中鉴定的模仿受体-配体界面的氨基酸启发的小分 子。 第一种方式，PD-L1小分子抑制剂与肿瘤细胞表面两个PD-L1蛋白结合形成二聚体，且小分子与PD-L1的结合位 点与PD-1的结合位点高度重叠，PD-L1二聚体的构象相较于单体构象发生变化从而大幅降低其与PD-1蛋白的结 合力。 第二种方式，结合了小分子的PD-L1二聚体被肿瘤细胞内吞，从而失去与免疫细胞表面PD-1蛋白结合的可能。

已经取得临床进展的企业不多，之前较为瞩目的是已经进入临床阶段的Incyte（INCB086550）和Gilead（GS-4224） 两家，其它在研产品均在临床I期。 BMS公司陆续公开12份 PD-1/PD-L1小分子抑制剂专利，扩展了联苯类化合物的类型，如以 BMS-1058 为代表的众多 长链结构。然而直到最新公开的专利为止，BMS 公司仍未将任何一款 PD-1/PD-L1 小分子抑制剂推向临床。

Incyte 公司的 INCB086550 最先进入临床研究，随后该公司还推出 INCB099280 和 INCB099318。从结果来看， Incyte于2024年7月终止了INCB99280和INCB99318的临床开发，重新调整研发策略专注于其它管线项目。

Gilead公司也曾经开发了GS-4224，这是第二款进入I期临床试验的PD-1/PD-L1小分子候选药物。于2019年8月开展 临床，但后续一期终止。具体原理不详，且尚无临床试验数据。

公司口服PD-L1的小分子ABSK043未来将主推联合其它小分子TKI的双口服联合疗法，尝试在KRAS和EGFR突变非 小细胞肺癌（NSCLC）中，针对不同阶段和治疗线数的NSCLC进行临床研究。 目前进展最快的双口服为ABSK043+EGFR TKI（艾力斯伏美替尼），目前处在计量爬坡阶段。我们等待之后的数据。

未来：进军Pan-RAS抑制剂

公司最新的投资者关系PPT中，首次提到了未来在RAS领域的尝试，布局了ABSK141 KRAS G12D和ABSK211 panKRAS两款小分子。前者有可能在年底拿到IND批准，进入临床。后者今年5月已完成PCC实验，预计2026年进入临 床研究阶段。

RAS（KRAS、NRAS和HRAS）家族蛋白是一类小分子GTP酶，编码该类酶的RAS基因突变，会导致RAS蛋白 锁定在活化GTP结合状态，从而持续激活下游信号，导致细胞过度增殖，从而引发癌变。和前文提到的FGFR靶 点类似，RAS也是以家族的不同亚型Subtype存在于人体。包括KRAS，NRAS，HRAS等。全球约20-30%不等 的癌症患者体内存在不同形式的RAS基因突变。但存在中西方不同人群的差别，在西方人群中的发生率大约为 20%至30%，而在亚洲人群中这一比例稍低，大约为7%至10%。

大约在32%的非小细胞肺癌（腺癌）中有KRAS突变发生。KRAS蛋白常见突变位点包括G12 （83%）、G13（14%） 和Q61（2%），不同的突变体对蛋白生理功能的影响和主要肿瘤疾病类型具有差异性。 主要突变类型有G12D（33%）、G12V（23%）、G12C（11%） 和 G13D（12%） 。

RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态 之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破 坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋 白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。

KRAS G12C小分子抑制剂： 截至目前，全球已经有5款KRAS G12C突变抑制剂在不同区域上市。其中美国2款，中国3款。 美国：2021年5月安进研发的Sotorasib（AMG510，商品名Lumakras）在美国批准上市，2022年12月Mirati公司研 发的Adagrasib（Mirati/MRTX1133）获得FDA批准上市，二者均为KRAS G12C突变型NSCLC病人提供了治疗机会。 此外，Adagrasib还显示了能穿透血脑屏障，对脑转移的患者同样有效。Mirati公司在2023年10月被施贵宝以48亿美 元收购。NSCLC之后，两款分子也各自在2024/2025获批用于KRAS G12C的转移性CRC患者。目前这两款药在中国 仍处于临床三期开发中。 中国： 劲方医药的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞（GFH925，fulzerasib，商品名达伯特）：24年8月在中国实现商业化， 用于治疗NSCLC和CRC患者，是中国首款/全球第三的KRAS抑制剂，中国权益已授予信达。 中国生物制药和益方生物联合研发的格索雷塞（D-1553，Garsorasib，商品名安方宁）：24年11月在中国获批。 加科思戈来雷塞（JAB-21822，Glecirasib，艾瑞凯）：2025年5月在中国获批。 考虑到G12C在NSCLC的突变比例相对不高，这也限制了以上分子未来在肺癌中的商业化市场空间。 早年上市的两款Sotorasib和Adagrasib，均处于稳定爬坡的阶段。 同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C 抑制，导致产生耐药性。泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。

KRAS G12D抑制剂： G12D是腺癌类别在KRAS突变中比例最高的突变类别，指KRAS蛋白中的12 位甘氨酸Gly突变为天冬氨酸Asp。在所 有KRAS G12D突变案例中，胰腺癌的突变发生率最高，其次是结直肠癌和非小细胞肺癌。靶向KRAS-G12D的药物 在肿瘤治疗中有巨大的潜力。截至目前，全球尚无获批准的KRAS G12D抑制剂药物。大约有18款该类型的靶向药在 临床研发中。KRAS G12D与KRAS G12C在12号位的氨基酸残基上有不同，前者为天冬氨酸，后者为半胱氨酸。 KRAS G12C突变体上有一个半胱氨酸可以实现与小分子的共价结合，而KRAS G12D却没有这一结构。

MRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年 3月宣布放弃该项目。BMS发言人透露，重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”，可能的原因是 口服生物利用度较低。 在MRTX1133之后，全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入 II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375(II期)、恒瑞医药的HRS-4642(I期)、阿斯利康的AZD0022(I期)、海博 为药业的HBW-012336(I期)、艾力斯的AST2169(I期)、安斯泰来的ASP3082(I期)等等。 恒瑞医药的HRS-4642：采用脂质体注射液剂型 (NCT05533463)，于24年8月开启临床二期研究。 劲方医药的GFH375(II期)：25年2月在中国启动针对晚期实体瘤的I/II期临床的II期部分，并将在4Q25启动针对 PDAC的注册临床，海外权益已授予Verastem。

Pan-KRAS抑制剂： Revolution Medicines 公司的 RAS(ON)分子胶是目前 KRAS 抑制剂研发领域中最关键的临床项目。RMC- 6236 是一 种可口服的三复合分子胶，可诱导细胞内分子伴侣环丝氨酸蛋白酶 A (CypA) 与多种 RAS(ON) 亚型突变体 之间形成 复合物，包括三个具有最常见突变位点(G12X、G13X 和 Q61X)的致癌突变蛋白，从而抑制肿瘤生长。该分子是 Revolution公司的核心管线资产，我们可以看到daraxonrasib针对 PDAC(胰腺导管腺癌) 适应症已经取得正面的二线 治疗数据，在先前一线治疗失败的患者中，该药物实现了13.1至15.6个月的中位总生存期和8.1至8.5个月的无进展生 存期，客观缓解率达到29%至35%。目前针对1L胰腺癌已进入三期注册临床阶段，此外也正在和不同的靶向抑制剂 小分子药联用在其它实体瘤。

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