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医药行业创新药前沿专题：三期临床首获突破，百亿美元NASH市场新药可期。接连临床突破带领 NASH 新药重回风口，NASH 领域进展值得关注。近期 NASH 领域接连发生的热点事件将 NASH 新药研发重新带回风口：（1）12 月甲状腺 激素受体β（THR-β）选择性激动剂 Resmetirom 治疗 NASH 的 III 期临床达到 主要终点和关键次要终点，成为 NASH 领域首个成功的 III 期临床。据 Madrigal 披露，公司计划在 2023 年下半年向 FDA 提交 NDA 申请，寻求 Resmetirom 的 加速批准。（2）9 月 Akero 公布的 FGF21 类似物 Efruxifermin IIb 期临床结果 显示，该药物可以改善 41%受试者肝纤维化程度，刷新 NASH 新药有效性数据； （3）9 月正大天晴引进 Inventiva 潜在 NASH 口服新药 PPAR 激动剂拉尼兰诺。

NASH 治疗临床需求巨大，百亿美元市场静待花开。NASH 是多因素造成的代 谢紊乱疾病，也是非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞 癌等终末期肝病的关键阶段，因此 NASH 的早发现和早治疗对于控制疾病进程 尤为重要。目前 NASH 的全球发病率超过 5%，弗若斯特沙利文（转引自派格生 物招股书）预计，到 2030 年，全球将有 4.9 亿 NASH 患者，全球 NASH 药物 市场将增长至 322 亿美元。迄今 FDA 暂未批准任何 NASH 新药，百亿美元市场 虚席以待。

在研 NASH 新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长。NASH 发病机制复杂，在 研新药主要针对糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化 5 类靶点。 国内 NASH 临床阶段在研新药 30 余款，歌礼、正大天晴、东阳光、众生等药企 针对多种靶点展开全面布局。但是 NASH 在研新药临床试验失败比例较高，吉 利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。NASH 新药研发的难点主要在于： （1）发病机制复杂；（2）疗效和安全性难以平衡；（3）肝穿病理诊断存在偏 差；（4）动物模型不能完全模拟人类 NASH 病理特征；（5）疾病进程受生活 方式影响较大。

Resmetirom 三期临床取得重大突破，热门靶点陆续有项目步入临床后期。（1） 代表性 THR-β 激动剂 Resmetirom 最新公布的 III 期临床达到主要终点和次要终 点，能同时改善炎症和纤维化，降低患者 LDL-C 水平 12-16%；VK2809 和歌礼 制药 ASC41 研究进度紧随其后；（2）法尼酯 X 受体（FXR）激动剂奥贝胆酸 首战受挫，Intercept 公司经过对 III 期数据重新分析后表示近期将再次提交上市 申请，瘙痒副作用依然明显，但疗效有所提升；国内雅创医药、东阳光、歌礼制 药、正大天晴等均有项目布局；（3）GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽 NASH 临床 一波三折，III 期临床仍在持续探索；（4）FGF21 类似物 Efruxifermin 改善 NASH 患者肝脏纤维化水平为对照组 2 倍，并且显著改善 NAS 评分，具有同类最优 （Best-in-class）潜力；（5）正大天晴引进的 PPAR 激动剂拉尼兰诺为首个同 时能改善纤维化和炎症的口服 NASH 新药，微芯生物西格列他钠正处于临床 II 期；（6）吉利德、诺华、辉瑞、歌礼制药等积极探索 NASH 联合用药。