2025年医药行业分析报告：从IL-2双抗，看TAA、细胞及趋化因子的PD-1升级新方向

大势：创新升级，全球肿瘤免疫进入 PD-1 叠加 TAA 与细胞因子的新纪元

背景：MNC，左手重磅逼近专利悬崖，右手创新火速买齐管线

早在 2024 年初，我们的前瞻深度报告中就预判指出，全球跨国药企（MNC）在其支柱 收入来源的重磅药纷纷面临即将到来的专利悬崖之际，并购创新资产相关公司或授权引 进创新管线，是最快速有效支撑公司未来成长空间的选择。我们看到，全球创新资产的 BD（授权交易的商务合作）交易在近年来如火如荼。中国的医药板块上市公司也从 2025 年初至今，走出强劲上涨态势，缘于创新药企开始兑现创新药收入和大量重磅 BD 授权接踵而至。

仅从大分子生物药来看，根据 IQVIA 官网 2025 年 2 月 3 日发布，未来十年（2025- 2034 年），预计将有 118 种生物制剂失去专利保护。这些生物制剂的独占权 (LoE) 机会损失总额将达到 2340 亿美元。未来十年，生物制剂的平均年销售额为 230 亿 美元，平均每年将有 12 种生物制剂失去专利保护，而过去十年的年销售额为 90 亿美元，只有 5 种生物制剂专利到期，这突显了生物制剂专利到期速度的加快。

如果将小分子原研药物专利到期相关的销售体量考虑进来，根据药时代 2025 年 2 月 17 日发布的数据，未来几年将有 200 中药物专利到期，至少 69 种年销售额超过 10 亿美元的重磅药，累计销售额风险超 3000 亿美元。

因此，纵观过去的 40 年，仅在近 7 年出现了创新药 BD 授权交易的全球年首付款总 额超过百亿美元量级的爆发增长态势。

BD 大浪，中国崛起：全球创新药 BD首付进入十亿美元量级时代，中国总首付占比 4成

目前，全球药价承压；一方面来自各国政府缩减医保支出压力，另一方面来自 34 个原研 品牌药在专利到期后将面临诸多仿制药低价竞争的压力。面对前述困境，要继续保持高 成长的方法，唯有创新；而创新管线，一方面将来自药企持续的研发投入，另一方面则 会来自更多更快的并购与 BD 交易,或让高成长的子板块分拆出去以获得更好估值与融资 助力。2021 年，中国创新药企对外授权卖出项目总额超越授权引进总额，标志着我国创 新药实力崛起的新时代开始。

不仅上述三生制药和三生国健的个例，过去 3 年间，中国创新药企 BD 授权交易首 付款总额已经占据全球总交易首发款的 40%，我国创新药行业的整体实力得到确认。

下一个“三生”在哪里？肿瘤、慢病、CNS ：肿瘤免疫，步入 PD-1 加 TAA与因子类新 纪元

创新药 BD 成为市场焦点，如何据此寻找优质投资标的，成为市场关注最热点。（1）催 化不断发生。2025 年 7 月 28 日，恒瑞医药官宣布，公司与葛兰素史克公司（GSK）达 成合作协议，双方将共同开发至多 12 款创新药物。此次合作将为恒瑞医药全球化进程注 入强劲动能，同时为 GSK 创造 2031 年后重大增长机遇。这些项目经严格筛选，旨在扩 充 GSK 在呼吸、自免和炎症、肿瘤等治疗领域已建立的研发管线，且所有项目经评估均 具有成为"同类最优"或"同类第一"的潜力。根据协议条款，GSK 将向恒瑞医药支付总计 5 亿美元的首付款。（2）根据医药魔方统计，这是2025年中国创新药企已经达成第100笔 对外授权交易。随着中国创新药资产对外授权 BD 交易的爆发增长，下一个如三生制药这样首付额高达 12.5 亿美元的重磅 BD 会花落谁家，成为市场关注焦点。（3）我们认为， 中国药企对外授权的下一个重磅交易大概率会发生在肿瘤、慢病及 CNS（中枢神经系统） 领域，会落在处于全球热点细分赛道且临床进展全球领先的中国创新资产。

肿瘤创新持续，慢病销售爆发，CNS下一个即将爆发的蓝海。根据 insight数据库显 示，2024 年全球重磅药年销售额前十大品种皆超百亿美元量级。

慢病领域，增长最快的是礼来的替尔泊肽，2024年销售翻两倍暴增至近 165亿 美元。除了这款降糖减重的代谢领域重磅双靶点创新药之外，同样疗效的单靶 点司美格鲁肽也继续获得 40%的高增速；心脑血管代谢领域的阿哌沙班，还依 然以 133亿美元盘踞全球第六的年销售额。2024年全球销售前十大重磅药中， 慢病领域占据 59%的销售额。

肿瘤领域，默克的帕博利珠单抗（K 药）在其专利到期之前，依然保持着高双 位数近 18%的年度同比增长；强生的达雷妥尤单抗则是实现了 20%的强劲增长。过去10年中国创新药企对外授权交易的适应症分布来看，肿瘤领域也是 持续热点。 肿瘤领域的创新，已经从 PD-1（程序性细胞死亡因子受体 1）单抗与其他 化疗或免疫药物的联用组合，进入到直接构建 PD-1 与 TAA（肿瘤相关抗 原）或 PD-1 与细胞因子组合出双抗、多抗等新分子的历史新纪元。

CNS 领域，因其药物机制不明确、血脑屏障难穿透等重重困难，导致该领域创 新门槛高、全球销售爆款尚未诞生。但从全球创新药领域授权交易可以看到， 跨国巨头们对该领域重金 BD 交易频发。该领域覆盖人口众多而未被满足治疗 需求大，或将是下一个数百亿美元重磅药诞生的重要领域。根据医药魔方整 理，近 4 年，就有从数十亿到 146 亿美元巨额的 4 项 CNS 领域创新重大资产 并购发生。 2021 年 3 月，大冢制药与 Sumitomo 达成协议，合作开发多个 CNS 产 品，涉及精分和双相适应症，涉及总金额近 10 亿美金。 2024 年 3 月，BMS（百事美施贵宝）花费 140 亿美元完成对 Karuna Therapeutics 的收购，重点开发抗精分新药 KarXT。 2024 年 8 月，艾伯维宣布以 87 亿美金的对价完成对 Cerevel 的收购，囊 括 emraclidine 及多个在临床开发中的资产。 2025 年年初，强生斥资 146 亿美元完成对 Intra-cellular 的收购，将抗精 分新药 Caplyta 收入麾下。

落点：从 PD-1 到 PD-1/VEGF 或 IL-2 双抗，再到 PD-1/VEGF/IL-2 三抗, 增 效减毒是根本

PD-1 到 PD-1/VEGF，头对头 300 亿美元重磅 K 药，康方生物先下一城

综上所述，随着全球 BD 授权合作提速创新研发竞赛，在现有药王（前述默克的 PD-1 单 抗帕博利珠单抗，因其商品名 Keytruda 而俗称 K 药，2024 年销售额近 300 亿美元，位 居全球年销售第一的位置）PD-1 单抗的基础上，结合已知肿瘤相关靶点抗体或细胞因子 来构建 TCE（T 细胞衔接器）、其他双抗或多抗等新分子，成为近年来下一代免疫新药王 争夺重地。正如第一三共在 ADC（抗体偶联药物）赛道掀开历史新篇章，康方生物，则 是在双抗赛道上验证其迭代单抗 K 药获得更好疗效的、全球首个获批上市 PD-1/VEGF （血管内皮生长因子）双抗的龙头药企。

康方生物的依沃西，是全球首个在与 K 药头对头的临床试验中显示出患者获得更好 疗效且首个获批上市的 PD-1/VEGF 双抗；此后，中国已有众多药企公开其在 PD1/VEGF 双抗的布局及临床进展，亦有诸多相关 BD 交易发生。  2025 年初，康方生物在国际期刊 iScience 上发布了该双抗优于 PD-1 单抗的作 用机制。依沃西的 PD-1 和 VEGF 特异性四价结构，使其能够同时提高对 PD-1 和 VEGF 的亲和力，并增强了其功能效价和效力。①与 PD-1 单抗、VEGF 单 抗以及此二者单药共同给药相比，依沃西都因其双靶而更容易与PD-1（亲和力 增强 18 倍）和 VEGF（亲和力增强 4 倍）结合。②在 VEGF 存在下 ，依沃西 可快速内化，而无论有无 VEGF 存在，派安普利（PD-1 单抗）均表现出中度 内化。VEGF 在肿瘤微环境（TME）中富集，因此依沃西相较 PD-1 单药或单 药与 VEGF 单抗联用，都有更好疗效。

从肿瘤抗原 TAA到 IL-2 因子类加持 PD-1 升级分子，信达生物首闯新天地

（1） IL-2 是什么？T 细胞扩增的首要双刃剑， αβγ三受体功效各不同

如果说，康方生物的依沃西，通过构建PD-1与TAA（肿瘤相关抗原）的创新双抗分子， 在全球范围，首先跃上了 IO 2.0（Immune Oncology 肿瘤免疫疗法）的新台阶；那么， 信达生物的 IBI363（公司项目编号），则通过构建 PD-1 与免疫增强细胞因子 IL-2（白介 素 2）的创新双特异性融合蛋白分子，从肿瘤微环境与免疫增强的路径，探索了 PD-1 plus 时代的另一个新世界。

IL-2 是什么？（1）作用：能激活免疫效应 T 细胞，还能刺激调节性 T 细胞。（2）分 子本质及其来源：这是一种分子量为 15 kDa 的细胞因子，主要由 CD4+ （细胞分 化簇 4 阳性）T 细胞、NK（自然杀伤）细胞和激活的 DC（树突状）细胞产生。对 免疫系统具有多效性作用。（3）成药历史：高剂量 IL-2，是人类首个获批用于治疗 癌症的免疫疗法。1976 年，IL-2 被发现为“T 细胞生长因子”。因此，IL-2 成为肿瘤 免疫疗法早期的候选药物，并于 1992 和 1998 年分别被 FDA 批准用于转移性肾细 胞癌和黑色素瘤。

低剂量 IL-2 ，优先与三聚体 IL-2 受体 (IL-2R) 结合，该受体由 IL-2Rα (CD25)、 IL-2Rβ (CD122) 和共同 γ 链 (CD132) 组成，主要表达于免疫抑制性调节性 T (Treg) 细胞。三聚体 IL-2R 也被称为高亲和力 IL-2R，因为它们对 IL-2 的亲和 力比二聚体 IL-2R 高约 10 到 100 倍。

高剂量 IL-2，在与上述细胞上有限量的三聚体 IL-2R 达到饱和后，也会非常有 效地与由 CD122 和 CD132 组成的二聚体 IL-2R 结合并刺激它们，这些二聚体 IL-2R 主要存在于静息抗原经验（记忆）效应 T 细胞 (Teff) 和自然杀伤 (NK) 细 胞中。因此， IL- 2 对 Teff 和 NK 细胞的刺激作用促使人们尝试 使用高剂量 IL-2 治疗癌症，重组人 IL-2（阿地白介素）分别于 1992 年和 1998 年成为美国食品和药物管理局批准的第一个用于治疗转移性肾细胞癌 (RCC) 和 转移性黑色素瘤的免疫疗法。 但是，高剂量 IL-2 对 Treg 细胞的刺激作用也会抑制针对自身抗原（包括 某些肿瘤抗原）的免疫反应，而且由于血管渗漏综合征，高剂量 IL-2 会产 生相当大的不良副作用，这些都限制了其在癌症治疗中的疗效。 IL-2 在体内的半衰期很短，仅为几分钟，需要频繁使用。只有 9.3% 的 RCC 肾细胞癌患者和 4.0 % 的转移性黑色素瘤患者在接受高剂量 IL-2 单 药治疗后达到完全缓解 (CR)。 高剂量 IL-2 治疗的这些缺点，促使人们开发改进的基于 IL-2 的生物制剂， 以对效应免疫细胞亚群具有更高的选择性、降低毒性并延长半衰期。

由于免疫检查点抑制剂，包括针对 PD-1 和 CTLA-4(细胞毒性 T 淋巴细胞相关 蛋白 4 ) 等，在非免疫原性和免疫细胞浸润较弱的肿瘤中疗效有限；而 IL-2 可 能使这些肿瘤具有免疫原性，由于树突状细胞的间接刺激和浸润而易于接受检 查点抑制剂治疗。因此，这两者联合的策略变得有价值。

（2） IL-2 α -bias策略为什么？增效减毒，肿瘤微环境中更多激活 TST

由此可见，IL-2R（白介素 2 受体）的 3 个亚基α、β和γ所构成的 3 聚体与 2 聚体在不 同微环境中，扩增调节性 Treg 和效应 Teff 中的效用不同。根据权威期刊 nature cancer 的研究数据显示，保留 IL-2Rα (CD25) 活性的野生型 (IL-2 wt ) 和 IL-2Rβγ 减弱 (IL-2 α-bias) 激动剂，均可有效扩增肿瘤特异性 CD8 + T 细胞 (TST)，并且比“非 α”对应物 (IL-2 na) 表 现出更好的抗肿瘤功效和安全性。从作用机制来看，TST 共表达升高的 CD25 和 PD-1， 并且更容易受到 IL-2Rα 强化的激动剂的刺激。此外，抗 PD-1 的抗肿瘤疗效依赖于通过 自分泌 IL-2–CD25 信号传导激活 PD-1 + CD25 + TST。

增效减毒：肿瘤微环境（TME）中，更高效激活效应 T 细胞。IL-2Rα偏向性激动剂 可以提高肿瘤中 CD8+Teff 细胞相对于 Treg 细胞的比例（即，提高效应 T 细胞占比）， 从而实现更好的抗肿瘤功效。

增效：从小鼠实验数据可以看到， IL-2 a-bias（红色线）相比 IL-2 na 有更好的缩 瘤效果。原因是，IL-2 a-bias（红色柱）能刺激更 多效应 T 细胞的扩增，而非抗肿瘤抑制性的调节性 T 细胞（Treg）。

（3）PD-1/IL-2 融合蛋白做了什么？免疫耐药及冷肿瘤大癌种，信达生物牛刀小试

在后 PD-1 时代，康方生物的依沃西，是全球首个以 PD-1 加 TAA（肿瘤相关抗原）首 战靠捷的的重磅双抗；信达生物的 IBI363，则是潜在的全球首个以 PD-1 加细胞因子 （IL-2）首开先河的另一类重磅双特异性融合蛋白。前者，通过肿瘤靶向提效降毒；后 者，则通过细胞因子类增强而实现效应 T 细胞火力增强，并通过结构优化，实现火力提 升聚集于 TME（肿瘤微环境）而减毒。2025 年 5 月 28 日，信达生物 IBI363 的 3 项临 床数据在 ASCO（美国临床肿瘤学会年会）发布，可谓牛刀小试，数据靓丽。3 类患者 是：①在标准疗法失败或不耐受的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），②接受过免疫疗法治 疗的晚期肢端和粘膜黑色素瘤患者，③标准化疗失败的微卫星稳定/高效错配修复 (MSS/pMMR) 结直肠癌 (CRC) 患者。

机制逻辑：PD-1 抗体实现抗肿瘤疗效，是通过解除 PD-1 介导的免疫抑制。而这种 免疫抑制，也与 IL-2 在效应 T 细胞产生的抑制相关。由于在免疫抑制性 TME 中， 散在的 CD25 和 CD8 的肿瘤浸润 T 细胞（TIL）的数量通常少于此类表达的调节性 T 细胞（Treg），因此与 Treg 细胞竞争旁分泌 IL-2 可能非常困难。相反，CD25 的 上调使 PD-1 单抗重新激活的 CD8+ TIL 能够接收自分泌 IL-2，因为它们在空间上非 常接近。因此，可以推测， CD8+ Teff 细胞中的自分泌 IL-2–CD25 信号转导，可能是介导 PD-1 抗体抗肿瘤功效所必需的。

临床前数据：自分泌 IL-2–CD25 信号介导抗 PD-1 的抗肿瘤活性的机制，在临床前 试验中也获得验证。

机制：PD-1 单抗刺激 PD-1 + TST 细胞分泌 IL-2，致使高亲和力受 体激活自分泌 IL-2–STAT5 （信号转导和转录激活因子 5）信号通路。这导致 分泌细胞毒性细胞因子，例如 IFNγ（干扰素γ）、TNF-α （肿瘤坏死因子α） 和 GZMB（颗粒酶 B），从而裂解肿瘤细胞。

验证：通过 transwell （多孔膜分隔）PBMC （外周血单核细胞） 活化测定试验，可以评估使用或不使用抗 PD-1 治疗时的 IL-2 自分泌（底部 室）和旁分泌（顶部室）信号传导的差异。 这些数据强烈表明，在激活的 CD8 +T 细胞中，存在 CD25 促进的 IL-2自 分泌信号环路，并且这种自分泌信号可以通过 PD-1 阻断进一步增强。

临床验证：2025 年 5 月 28 日，信达生物 IBI363 的 3 项临床数据在 ASCO（美国临 床肿瘤学会年会）发布，这些数据验证了PD-1/IL-2 α-bias双特异性融合蛋白在免疫耐 药及冷肿瘤中的初步疗效与安全性。

IBI363 为全球首创 PD-1/IL-2 α-bias 双特异性融合蛋白。该分子，能显著激活 T 细胞功能并扩增肿瘤特异性 T 细胞（TSTs）。最新临床数据显示其“双免疫激 活”，展现出强劲、持久的免疫拖尾效应。

免疫耐药非小细胞肺癌（鳞癌+腺癌）：显著提高的肿瘤响应率和无进展生存期， 提示免疫激活效力；1.5mg 剂量组中位生存期（mOS）达 17.5 个月，3mg 剂量组 12 个月 OS 率超 70%，且疗效不依赖 PD-L1 表达。

末线结直肠癌：单药 mOS 为 16.1 个月；与贝伐珠单抗联合疗法随访时间 9.4 个 月发生 OS 事件仅 17.8% 。

免疫耐药黑色素瘤亚型（黏膜/肢端型）：确认的客观缓解率（cORR）达 23%， 中位缓解持续时间（mDoR）14 个月，中位 OS14.7 个月。

IBI363 已获得 NMPA（中国药监局）药审中心两项突破性疗法认定（BTD）、FDA （美国食药监局）两项快速通道资格（FTD）。目前，IBI363 已启动头对头帕博 利珠单抗治疗 IO 初治黑色素瘤的关键临床研究，并准备陆续开出免疫经治肺鳞 癌和三线 MSS 肠癌两项注册临床，并拓展至一线瘤种治疗及其他实体瘤领域的 临床 PoC（概念验证）验证。

在巨人的肩膀上装翅膀，PD-1/VEGF/IL-2 或 TGFβ等三抗，八仙过海各抢布局

如果说，康方生物的 PD-1/VEGF 双抗，用清晰的头对头数据显著超越了上一代 PD-1 单 抗，掀开了后 PD-1 时代的序幕；那么，信达生物等药企的 PD-1 与细胞因子类新组合分 子的进入临床阶段，甚至 PD-1/VEGF/IL-2 等三抗分子的出现，则犹如在巨人的肩膀上 装上翅膀，或许能给人类免疫治疗带来更大的跃升。目前，各大药企对免疫疗法的探 索，已经从单抗单药到联用、再到双抗多抗等多靶点分子不断推进。在新分子构建上， 也从 ICI（免疫监测点抑制剂）与 TAA（肿瘤相关抗原）或 CD3 等 T 细胞受体或共刺激 结构的组合，又演进到 ICI（免疫监测点抑制剂）与 IL-2 等细胞因子类或再叠加 TAA 的 组合。

根据 2025 年 8 月 Nature 最新关于抗体疗法的综述，自 2009 年首个双抗卡妥索获 EMA（欧洲药品管理局）批准至今，已有 20 多种双抗在全球获批；其结构设计也 超过 100 种。但是迄今尚无三抗药物获批。已获批的双抗药物中，仅康方生物的依 沃西和卡度尼利是 PD-1 结合肿瘤相关靶点，此外并无在 PD-1 基础上叠加其他靶点 的双抗获批。中国创新药企业，在“PD-1 加”策略上的双抗及多抗开发上走在全球 前沿。

根据 insight 数据库的最新统计，截至 2025 年 8 月 11 日，全球正在展开的 PD-1 相 关的双靶点及多靶点的新分子（TCE 及其他双/多抗或融合蛋白）或细胞（双/多特 异性 CAR-T、溶瘤病毒）的单药及联用临床试验，已有 870 个。其中，展开临床数 超过10个以上的共8款，中国药 企占 6 款。

预判：后 PD-1 时代，细胞因子类 IO 升级刚开序幕，IL-2 只是开始

细胞因子兴起，数十家药企布局 PD-1 加 IL-2、TGFβ等细胞因子及结构创新的策略

根据 insight 数据库的最新统计，截至 2025 年 8 月 11 日，仅 PD-1 这一个 ICI（免 疫监测点抑制剂）与细胞因子类组合构建的新分子/细胞进入临床阶段的国内外企业 就有 23 家。

目前全球在 PD-1 基础上结合细胞因子类增强的免疫新分子，多集中在 IL-2、IL12、IL-15 以及 TGFβ（转化生长因子）。

值得关注是，十几家中国药企不仅布局了 PD-1 加各种细胞因子类的创新生物大分 子，还在溶瘤病毒等细胞基因治疗领域也领先布局了细胞因子增强策略。

首先，信达生物、恒瑞医药、君实生物、石药集团、致博生物、维立志博、盛 禾生物、奥赛康、神州细胞、三生制药、汇宇医药、科弈药业、菲鹏制药等公 司，都在各种实体瘤领域布局了临床阶段的 PD-1加细胞因子组合的双抗或三抗 或融合蛋白。 上述创新分子，不但在分子构件上添加细胞因子以增效减毒，还在分子结 构上展现出前沿创新布局。例如，致博生物、奥赛康、维立志博等，在细 胞因子上采用前药策略和遮蔽肽或空间位阻的遮蔽效应，这样在未进入肿 瘤微环境时，可以起到很好的减毒效应。

此外，作为全球溶瘤病毒领先企业，亦诺微在其港股招股书披露，公司早在 2019年就进入临床阶段的溶瘤病毒 MVR-T3011 的基因改造中，加载了 PD-1和 IL-12(白介素 12)的基因序列。不仅可以实现同类双抗、多抗等创新生物大分子 药物能够实现的细胞因子对 PD-1等抗肿瘤效应的增强，还因为加载的是基因序 列，会随着溶瘤病毒的不断复制而扩增。

趋化因子受体，或成下一热点；礼新医药，靶向高表达于 TME 内 Treg 的 CCR8，创新 单抗蓄势待发

近年来，PD-1 等第一代单抗免疫治疗手段日趋成熟，2024 年 K 药已达近 300 亿美元销 售额。新一代免疫疗法的开拓，除了 PD-1 等免疫检测点抑制剂与抗 TAA（肿瘤相关抗 原）的组合，或者对白介素、TGFβ等细胞因子的组合发力，对 TME（肿瘤微环境）相 关因子的开发或成为肿瘤免疫治疗领域下一个重镇。

根据美国自然杂志诸多分析显示，肿瘤浸润性 Treg 细胞表达特别高水平的 CCR4 和 CCR8（C-C 趋化因子受体 4 和 8），这些受体已被视为选择性消耗 TME 中的 免 疫抑制 T reg 细胞的靶点，同时保留健康组织中的对应 Treg 细胞，以维持免疫稳 态。

2025 年 7 月 15 日，中国生物制药公告，将以 9.5 亿美元全资收购礼新医药。7 月 30 日，公司公告，礼新此前与默沙东达成授权合作的 LM-299，近期将收到 3 亿美 元技术转移里程碑付款。在礼新医药在研管线中，CCR8 单抗 LM108，尤为值得关 注。在 2024 年的 ASCO（美国临床肿瘤学会年会）大会上，礼新发布了 LM-108 与 PD-1 单抗联用的早期数据，显示了较强成药潜力。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）