2024年医药行业专题报告：靶向蛋白降解，有望弥补抑制剂耐药和难成药靶点未满足需求

全新作用机制，蛋白质降解剂具有革命性潜力

蛋白质降解剂颠覆传统药物占位驱动的作用模式

传统的小分子以及抗体等主要是通过长时间与特定蛋白质特异性结合进而抑制其活性来 发挥作用，这种作用机制被称为“占位驱动（occupancy-driven）”。 相比之下，蛋白质降解剂具备完全不同的作用模式，蛋白质降解剂可以诱导 E3 酶（或其 他可引发目的蛋白降解的酶）与目标蛋白在空间上发生邻近，进而引发目标蛋白被降解这 一事件，属于“事件驱动(event driven)”。 不同的作用模式使得蛋白质降解剂具备所需剂量低、可靶向难以成药靶点、有望克服小分 子耐药等优势： 占位驱动模式要求药物剂量必须足够使细胞内的靶点蛋白被饱和，而事件驱动模式 下药物并不需要长时间与目标蛋白结合，可循环使用，理论上所需剂量更低。 占位驱动模式要求药物与目标蛋白具有较强的亲和力，大部分靶点蛋白由于缺乏疏 水口袋或者明确的活性中心导致相应的小分子抑制剂开发困难，实际上，大约 85%已 知的疾病蛋白被认为是传统小分子药物难以靶向的。事件驱动模式对配体与目标蛋 白间亲和力的要求相对较低，因此被视为具备靶向难以成药靶点的潜力。  占位驱动模式无法抑制脚手架蛋白的功能，事件驱动可以很好地弥补这一缺陷。 传统小分子易发生突变耐药，靶向蛋白基于不同的作用模式有望为小分子耐药的患 者提供新的治疗选择。

蛋白降解剂同时兼具传统小分子抑制剂和大分子药物的优势。与小分子抑制剂相比，蛋白 降解可以用来靶向不可成药蛋白并破坏脚手架蛋白的功能，与抗体和抗体药物偶联物（ADC） 相比，蛋白质降解剂具备可以开发口服制剂，靶向细胞内靶点的优势，与小核酸药物相比， 蛋白质降解剂组织渗透性，与基因编辑药物相比，蛋白降解剂没有引发基因组改变的风险。

蛋白降解剂核心应用场景：小分子抑制剂耐药+传统抑制剂难成药靶点

小分子抑制剂在临床上有着重要的地位，限制其长期使用的一大缺点是多数抑制剂容易发 生耐药。蛋白降解剂可基于针对特定靶点的小分子抑制剂进行设计，不同的作用机制、相 对低的亲和力要求使得其可能对发生了耐药突变的患者仍然有效： BGB-16673 是百济神州开发的 BTK PROTAC，目前正在开展针对复发/难治套细胞淋巴瘤、 慢性淋巴细胞白血病的 II 期临床，I 期临床入组的患者中 94%曾接受过 BTK 抑制剂治疗， 32%存在 BTK 突变，BGB-16673 在重度经治的 B 细胞淋巴瘤患者（中位治疗线数为 4）中的 ORR 为 57%，其中 CLL/SLL 亚组的 ORR 达到 72%，证明其对于 BTK 抑制剂耐药的患者仍然 有效。

许多靶点蛋白由于功能界面平坦且缺乏用于配体相互作用的明确口袋，抑制剂开发难度大， 被归于“不可成药”靶点，常见的不可成药靶点包括：KRAS、p53，Myc、NF-κB 等，蛋白降解剂基于“事件驱动”而非“占位驱动”的独特的作用模式使其有望靶向传统抑制剂难 以靶向的靶标。例如，Arvinas 曾报告过一款靶向 KRAS G12D 的 PROTAC，体外研究显示其 对于肿瘤细胞的抑制活性是抑制剂的 20 倍。

Tau 蛋白过度磷酸化和聚集是阿尔茨海默症的重要临床特征，tau 蛋白也因此成为阿尔兹 海默症药物研发的关键靶点，由于 Tau 蛋白单体是一种无序的结构，缺乏与小分子药物结 合的口袋，因此抑制剂难以靶向，过往抑制剂的研发思路更多是通过靶向与 tau 蛋白修饰 相关的酶如磷酸酶、糖基转移酶等来间接作用于 tau 蛋白，而 PROTAC 有望为研究人员提 供一种可直接靶向 tau 蛋白的小分子药物的研发思路，Arvinas 研发团队此前已在动物模 型上验证了使用 PROTAC 降解可溶性 tau 蛋白的可能性。

蛋白质降解领域重磅交易频现

自 2019 年起蛋白降解领域每年都会达成多项交易。2019 年，靶向蛋白降解领域的明星企 业 Arvinas 旗下两款在研 PROTAC ARV-471(靶向雌激素受体 ER)、ARV-110（靶向雄激素受 体 AR）先后启动临床实验，引发了 MNC 对靶向蛋白降解领域的关注，辉瑞、罗氏、默克、 默沙东、BMS 等大型 MNC 先后进行相应布局。随着 2022 年 12 月 ARV-471 的 III 期临床研 究启动，靶向蛋白技术这一技术平台正进入概念验证的关键性阶段，关注度有望进一步提 升。

PROTAC 与分子胶领跑蛋白降解剂研发

目前蛋白降解剂进度靠前的两种技术路径是 PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）、 分子胶水，分子胶水代表药物包括来那度胺（BMS），此前已获批上市，但受限于分子胶水 从头研发难度较大，目前分子胶水靶点主要集中于 IKZF1/3（IKAROS 家族锌指转录因子 1/3）上，PROTAC 的代表药物是 Arvinas 开发的 ARV-471（靶向雌激素受体 ERα），目前正 开展治疗乳腺癌的 III 期临床研究。 PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）是一种高度模块化的药物范式。PROTAC 是一 种双功能分子，由一个可以与目标蛋白特异性结合的配体和另一个可以招募 E3 泛素连接 酶的配体借助合适的连接子（linker）连接在一起。PROTAC 进入细胞后可以诱导目标蛋白 和 E3 连接酶在空间上互相靠近，从而导致目标蛋白被多聚泛素化修饰，随后被运送至蛋 白酶体降解。

分子胶水（molecular glue）是一类可以诱导目标蛋白发生相互作用的小分子实体。从机 理上看，分子胶水可以诱导形成目标蛋白-分子胶水-E3 酶（或其他酶）的三元复合物，在 已被 FDA 批准的药物中沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）和泊马度 胺（Pomalyst）均属于分子胶水。

PROTAC 研发路径更加明确，分子胶水成药性更好。 从 PROTAC 的构造上不难看出，PROTAC 与 ADC 药物均是双功能分子，且均属于高度模 块化的药物范式，理论上仅需替换靶向目标蛋白或 E3 酶的配体即可开发出靶向不同 蛋白的 PROTAC，同时也正如 ADC 可以基于过往已获批的抗体进行开发一样，PROTAC 可以基于以外已获批的小分子药物进行开发，这大大降低了 PROTAC 的研发难度。 相比之下，分子胶水的研发十分困难，目前已获批的三款分子胶水的具体作用机制是 在其获批后才被揭示的，如何重头设计一款分子胶是业界有待解决的瓶颈问题。但是， 由于 PROTAC 包含三个部分，因此其分子量显著高于分子胶水，事实上，PROTAC 违反 了传统的“类药五原则”，这导致分子胶水具备更好的成药性。

人工智能（AI）赋能分子胶水和 PROTAC 研发

蛋白降解剂作用机制独特，形成“目标蛋白-PROTAC-E3 连接酶”三元复合物是 PROTAC 或 分子胶水发挥功能的前提，但通过实验逐个解析三元复合物结构繁琐、复杂，人工智能（AI） 可以用于对三元复合物的结构进行预测，进而加快 PROTAC 先导化合物的研发。 除此以外，PROTAC 的连接子设计缺乏普适性原则，研究人员往往需要结合过往经验构建 大量的候选分子，再借助分子实验进行筛选，晶泰科技（2228.HK）等企业通过收集多个 PROTAC 公司报道的 Linker 结构构建了相应的连接子文库，并可以基于自身的 AI 学习能 力生成数千种结构新颖的 Linker，有望简化 PROTAC 分子的研发过程。 2021 年 8 月 9 日，英矽智能与 PROTAC 龙头企业 Arvinas 达成合作协议，将基于英矽智能 的人工平台来针对现有靶点和新靶点设计新的 PROTAC 分子。

蛋白降解剂以肿瘤和自免做为切入点，多靶点全面布局

PROTAC 主要围绕肿瘤进行布局，靶点呈现多样化趋势。目前已进入临床阶段的 PROTAC 在 靶点选择上以相对成熟的肿瘤靶点为主，相关企业在 ER（雌激素受体）和 AR（雄激素受 体）两个靶点上的布局相对集中，从实验设计来看，PROTAC 现阶段的主要定位是针对传统 抑制剂耐药的后线患者。随着 PROTAC 的临床疗效逐渐获得验证，不断有新的玩家进入该 领域，PROTAC 的靶点也随之不断拓展，包括 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）、BRD4/9（溴结构 域蛋白 4/9）、IRAK4（白细胞介素-1 受体相关激酶 4）等，适应症也呈现出以肿瘤为核心， 向自免领域拓展的趋势。

ARV-471 治疗 ER+乳腺癌开启 III 期临床，PROTAC 概念验证迎来重要时刻

ARV-471 是 Arvinas 开发的靶向 ER 的 PROTAC，目前正开展治疗乳腺癌的 III 期临床研究。 临床前实验数据显示，ARV-471 在 MCF7 细胞中测得的 DC50 仅为 1.8nM，此外动物实验证 明 ARV-471 处理后小鼠细胞中的 ER 含量下降了大约 80%。 全球每年新发乳腺癌患者数量超200万人，中国每年新发乳腺癌患者数量在35万人左右， 美国每年新发乳腺癌患者数量约 25-30 万人，其中大约 70%的患者属于 HR 阳性（即雌激 素受体 ER 及孕激素受体 PR 均呈阳性）。

针对 HR+乳腺癌患者患者的主要治疗方案是 CDK4/6 抑制剂、内分泌疗法（氟维司群、芳 香化酶抑制剂、ER 抑制剂等），但其中 66%的患者在使用 CDK4/6 治疗后会发生 ER 通路相 关的耐药，尤其针对 CDK4/6 耐药的患者可选方案有限，临床数据显示氟维司群在 CDK4/6 耐药患者中的 mPFS 仅有 1.9 个月，在研选择性雌激素受体降解剂（SERD）新药艾拉司群 在早期临床中取得 mPFS 也仅有 2.8 个月，患者对新药的需求十分迫切。

ARV-471 II 期临床显示在对氟维司群治疗进展后的 ER+/HER-乳腺癌患者仍然有效，且 ESR1 突变亚组获益更加明确。ARV-471 II 期研究（VERITAC）共入组了 71 名患者，中位 治疗线数为 4，其中 100%、90%、79%和 45%的患者接受过 CDK4/6、AI、氟维司群和转移阶 段的化疗治疗，实验结果显示经 ARV-471 治疗后患者肿瘤组织中的 ER 含量平均下降 71%， 临床获益率 CBR（CR+PR+SD≥24w）为 38%，携带 ESR1 突变的患者 CBR 为 51.2%，所有患 者的 mPFS 为 3.7 个月，ESR1 突变的患者 mPFS 为 5.7 个月。安全性整体良好，3 级以上不 良事件发生率为 7%。

ARV-471 联合 CDK4/6 抑制剂 palbociclib（辉瑞）在 CDK4/6 经治患者中展现出 BIC 潜力。 根据 Arvinas 在 SABCS 2023 上公布的一项 Ib 期研究（ARV-471-mBC-101）的数据，ARV471 联合 palbociclib 治疗重度经治的转移性 HE+/HER2-乳腺癌患者的 CBR 为 63%，ORR 为 42%，mPFS 为 11.1 个月，亚组分析数据来看，无论 ESR1 突变状态患者均可从该组合疗法 中获益，其中 ESR1 突变患者 ORR 为 47%，mPFS 为 13.7 个月（95%CI：8.2-NR），野生型 ESR1（n=15）患者 ORR 为 42%，mPFS 为 11.1 个月（95%CI：2.8-19.3）,且安全性尚可， 这一数据与其他竞品非头对头对比显示出明显的优势。

ARV-471 正开展两项 III 期临床研究。 其中一项 III 期临床为评估 ARV-471 单药头对头 氟维司群治疗 2/3L ER 阳性乳腺癌患者的疗效（VERITAC-2），与 II 期相比，III 期不再 纳入接受过氟维司群治疗的患者，我们推测是因为：1.氟维司群本身同样可以诱导 ER 的 含量下调，这与 ARV-471 在机制上有所重合；2.II 期数据显示 ARV-471 在未接受氟维司 群治疗的患者中疗效更佳，因此 VERITAC-2 不再入组接受氟维司群和转移阶段化疗的患 者。还有一项 III 期临床研究 VERITAC-3 则是用于评估 ARV-471 联合 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 1L 治疗 ER+乳腺癌患者对比来曲唑联合 palbociclib 的疗效。

氟维司群是阿斯利康研发的 SERD，做为激素受体阳性的标准治疗药物，其峰值销售额超 10 亿美元，并且该药只能肌肉注射，我们预计口服药物具有更大的市场空间，CDK4/6 抑 制剂也是目前 ER+乳腺癌的 1L 标准疗法，代表药物哌柏西利峰值销售额达 54 亿美元。

ARV-766 在 LBD 突变去势抵抗性前列腺癌患者中展现潜力

前列腺癌全球每年新增人数超 140 万，该病在美国患者中更为常见，2024 年美国新增患 者约 29 万，其中大约 14 万转移去势抵抗性前列腺癌患，我国每年新增前列腺癌患者数量 约 7 万，且整体发病率呈现上升趋势。

后线转移性去势抵抗性前列腺癌患者可选疗法有限。早期前列腺癌患者主要通过雄激素剥 脱治疗，但大多数患者仍会复发并逐步进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），mCPRC 首选治 疗方案包括阿比特龙、恩扎卢胺等内分泌疗法，但对于末线患者而言可选治疗方案仍然较 为有限。

ARV-766 在 ARV-110 的基础上进行了改进，以期覆盖更多基因型的患者。ARV-110 是 Arvinas 此前研发的一款 FIC 的靶向 AR 的 PROTAC，根据针对重度经治的 mCRPC 的 II 期 临床实验数据，ARV-110 的临床获益与患者基因突变状态呈明显相关，其中携带 T878A/S 和/或 H875Y 突变的受试者的最佳 PSA 下降率≥50%（PSA50）的比例为 75%，而没有突变 的受试者的 PSA50 为 11%。为此 Arvinas 对 ARV-110 的结构进行了优化，将其 E3 酶替换 为氟取代的苯甲酰胺。

ARV-766 对携带 LBD 突变的患者显示出良好疗效，将优先启动 III 期。根据 Arvinas 公布 的数据，2023 年美国 mCRPC 患者中携带有 L702H，T878X, H875Y 突变的患者分别占新发 患者的比例为 11%、8%、5%，I/II 期数据显示，ARV-766 治疗携带任意 LBD 突变的患者（约 20-25%）的 PSA50 为 42%，非头对头比较该数据与 Pluvicto 联合标准护理方案在全人群 中取得的数据类似，同时 ARV-766 的耐受性良好，3 级以上不良事件发生率为 6%，最常见 的 3 级 TRAE 为疲劳 (3%)、AST 升高(3%)。

根据 insight 数据库，AR 抑制剂恩扎卢胺 2022 年全球销售额达 51 亿美元。此外，诺华 开发的核药 Lu-PSMA-617 最早于 2022 年 3 月获 FDA 批准上市，由于优异的疗效，2023 年 该药销售额接近 10 亿美元（+261.62%）。

蛋白质降解剂进军自免领域

全球范围内成人特应性皮炎的发病率约 3%，根据弗若斯特沙利文的数据，中国大约 7 千 万的特应性皮炎患者，其中大约 2.4%患者属于中重度患者。

诊疗指南推荐梯度治疗策略。其中，对于轻度患者，推荐使用保湿润肤剂，可联合部分其 他外用药。针对中重度患者，可以考虑采用系统治疗，传统药物包括糖皮质激素、环孢素 （免疫抑制剂）、甲氨蝶呤（免疫抑制剂）长期使用副作用大，且疗效有限，近年来更新 的创新疗法主要是度普利尤单抗（IL4,赛诺菲）以及 JAK 抑制剂（乌帕替尼、阿布昔替尼）。

KT-474（Kymera，ITAK4）治疗特应性皮炎 I 期临床数据显示 KT-474 治疗 6 周时患者 EASI 评分和峰值瘙痒数字评定量表（Peak Pruritus NRS）评分较基线相比分别下降 36.4%和 63%，与主要竞争对手相比显示出差异化竞争优势： 与度普利尤单抗治疗 4 周的数据相比 KT-474 在瘙痒改善方面占优，同时需考虑到度 普利尤单抗无法口服给药，KT-474 在依从性方面具有优势。 与 JAK 抑制剂相比，KT-474 在安全性方面优势明显，临床中观察到的不良事件多为 轻度，而乌帕替尼、阿布昔替尼都被 CDE 给与可能导致严重感染、死亡、恶性肿瘤、 主要心血管不良事件和血栓形成的黑框警告。

随给药时间延长，靶向蛋白降解类药物的疗效有望进一步提升。靶向蛋白降解药物通过事 件驱动，理论上，需要先将患者病灶部分的目标蛋白降低到一定程度后，才能转换为临床 症状的改善。I 期数据显示，KT-474 需要 2 周时间才能使健康受试者皮肤中的 IRAK4 水平 下降至最低点。

特应性皮炎市场潜力巨大，据 insight 数据库，度普利尤单抗目前获批的适应症包括哮 喘、特应性皮炎、鼻窦炎，2023 年该药的销售额达到 116 亿美元。

化脓性汗腺炎发病率差异大，欧美人群报告患病率为 0.05%-4.1%，亚洲人群的患病率为 0.04%-0.06%。 化脓性汗腺炎现有治疗手段有限，国内诊疗指南推荐的首选方案主要是各类抗生素，仅能 缓解症状，无法治愈疾病，阿达木单抗等生物制剂主要用于中重度患者的 2L 治疗。

KT-474 与阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎患者早期临床数据非头对头比较接近。早期数据 显示 KT-474 与阿达木单抗在改善患者脓肿、炎性结节、疼痛方面的效果接近，有望成为 化脓性汗腺炎患者的新选择。

据 business research insights，2028 年全球化脓性汗腺炎治疗药物的市场规模有望达 到 8.7 亿美元。

分子胶水靶点范围正逐步拓展

IKZF1/3 是分子胶研发的热门靶点。IKZF1/3 属于锌指转录因子，参与多种信号通路的调 节，对免疫细胞发育和内环境稳定尤为关键，此前已获批的分子胶水沙利度胺、来那度胺 和泊马度胺均被证明可以引发 IKZF1 和 IKZF3 的降解继而发挥抗肿瘤和免疫调节的功能， 相关药物主要应用于血液瘤患者的治疗。多数布局分子胶的企业选择 IKZF1/3 做为靶点， 致力于开发安全性更佳、活性更强以及对重度经治患者依然有效的新型降解剂。 多款靶向 IKZF1 和 IKZF3 的分子胶水在早期临床中显示出对末线多发性骨髓瘤和非霍奇 金淋巴瘤具有较大的应用潜力。既往已获批的分子胶水来那度胺是目前多发性骨髓瘤等多 种血液瘤的 1L 治疗药物，现在处于临床阶段的靶向 IKZF1 和 IKZF3 的分子胶水包括 BMS 的 Mezigdomide、Iberdomide 和 Golcadomide 等主要是在尝试覆盖来那度胺耐药的患者， 多数药物在早期临床数据中显示出不错的耐受性，CC-99282 在重度经治的患者中显示出 良好的活性。在后续可能的注册性临床研究中，预计多数药物会与对应适应症的标准护理 方案联用。

IKZF1 和 IKZF3 之外，GSPT1 正成为分子胶水下一个热门研发靶点。与 PROTAC 相比，分子 胶水的理性设计较为困难，因此靶点更加集中，尤其是 IKZF1/3，国内企业如康朴生物、 正大天晴、诺诚健华也都围绕该靶点进行布局。除此以外，我们发现近年来越来越多靶向 GSPT1 的分子胶水进入临床阶段。GSTP1 是一种翻译终止因子，研究表明敲除细胞内的 GSPT1 蛋白可导致多种肿瘤细胞中关键蛋白的异常表达，进而达到抑制细胞增殖或诱导细 胞凋亡的目的，目前 BMS 开发的靶向 GSTP1 的分子胶水 CC-90009 正处于 II 期临床。

分子胶水市场规模庞大。尽管来那度胺在上市时遭到了 FDA 给与的可能引起胚胎/胎儿毒 性，血液学毒性、静脉和动脉栓塞的黑框警告，其峰值销售额仍然达到 128 亿美元。

海外重点标的

Arvinas：全球 PROTAC 药物研发的先行者，ERα和 AR PROTAC 进度全球领先

Arvinas 引领全球 PROTAC 研发。Arvinas 是一家聚焦于 PROTAC 研发的 biotech,创始人 Craig Crews 教授于 2001 年发表了全球第一篇关于 PROTAC 概念的论文。公司于 2019 年 启动全球首个 PROTAC 临床研究，2023 年公司旗下 ER 降解剂 vepdegestrant 启动 III 期 临床，2024 年公司启动了 PROTAC 领域全球首个关于神经退行性疾病治疗的临床研究。

Arvinas 对 PROTAC 有着深刻的认知，研发能力已获临床验证：1.Arvinas 正不断拓展其 E3 酶配体库，以招募肿瘤或中枢神经系统特异性表达的 E3 酶；2. Arvinas 拥有 DNA 编码文 库（DEL）以实现配体分子的高通量筛选；3.公司在使用人工智能预测三元复合物结构、 蛋白质组学信息应用、对目标蛋白被泛素化修饰位点的预测以及 linker 设计方面都积累 了丰富的经验；4.公司对如何改善 PROTAC 药物在体内的药代动力学数据建立了独特的理解，并研发了可以口服和穿越血脑屏障的 PROTAC 药物，其中 ARV-102 已进入到临床研究 阶段。随着 vepdegestrant 和 ARV-110 II 期临床数据读出，公司的 PROTAC 技术平台已获 得基本的概念验证。 Arvinas 分别与辉瑞和诺华达成重磅合作协议。2021 年 7 月，辉瑞宣布与 Arvinas 达成一 项全球合作，双方将共同开发和商业化 ARV-471（vepdegestrant，ER PROTAC）。为此，辉 瑞需要向 Arvinas 支付 6.5 亿美元的预付款+潜在 14 亿美元的里程碑付款+3.5 亿美元的 股权投资，总金额达 24 亿美金，后续双方将平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。 2024 年 4 月，Arvinas 宣布与诺华达成合作协议，诺华将获得 ARV-766（AR PROTAC）的 全球开发和商业化权利以及一款处于临床前阶段的 AR 降解剂 AR-V7 的所有研究、开发、 制造和商业化权利，为此 Arvinas 将获得 1.5 亿美元的预付款+最高 10.1 亿美元的里程 碑付款+分级特许权使用费。 Arvinas 在研管线布局全面。根据官网，公司目前共 10 款药物在研，靶点覆盖 ER、AR、 KRAS、Myc 等热门肿瘤靶点以及 mHTT、Tau 等神经疾病的重要靶点，其中共 3 款处于临床 阶段，ARV-471 是全球进展最快的 PROTAC 药物，已启动针对 ER+乳腺癌患者的 III 期临 床，2L 治疗预计于 2024 下半年完成入组并读出顶线数据，联合哌柏西利治疗 1L 患者的 III 期临床预计于 2024 年下半年完成第一阶段。此外，ARV-766 有望于 2024 年下半年启 动治疗 2L mCRPC 的关键 III 期临床。

Kymera：差异化布局自免领域，与赛诺菲达成战略合作

Kymera 是一家处于临床阶段的致力于蛋白质降解剂等新技术开发的 biotech。Kymera 成 立于 2016 年，总部位于马萨诸塞州，2020 年在纳斯达克上市。Kymera 重点关注已验证疾 病相关通路中的未成药靶点，在研管线覆盖自免和肿瘤领域。 公司专属蛋白降解药物研发技术平台 Pegasus。Pegasus 平台由 E3 连接酶图谱、E3 连接 酶配体工具箱、三元复合物模型预测、药代动力学及药理学模型、基于 DNA 编码文库的高 通量筛选 5 个部分组成。E3 连接酶图谱展示出了多种 E3 酶的组织分布特点，研究人员可 根据具体疾病、靶标的需要选择相应的 E3 酶，进而获得特异性更强的降解剂。与 Arvinas 类似，公司同样运用到了人工智能以对三元复合物以及药物的 PK/PD 数据进行预测和分 析，同时，公司也拥有相应的高通量筛选技术，使得研究人员可以在先导化合物的基础上 进一步对配体分子的结构进行优化以获得活性、药代动力学性质更佳的蛋白质降解剂。

Kymera 与赛诺菲达成 21.5 亿美元的合作协议。2020 年 7 月，双方达成合作协议，双方将 联合开发和商业化 KT-474（IRAK4），以及另一个处于更早期研发阶段的项目。为此，Kymera 将获得 1.5 亿美元的首付款+最高 20 亿美金的里程碑付款+销售额分成。 公司在自免领域进展较快。公司总共有 5 款管线在研，其中 3 款处于临床阶段。KT-474 是 全球首创的靶向 IRAK4 的 PROTAC，正在开展治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎的 II 期临 床，I 期临床数据显示给药 4 周后受试者体内的 IRAK4 水平较基线平均降低 40-80%（前 14 天口服给药），接受 28 天剂量的治疗后，直到第 42 天时，特应性皮炎患者的瘙痒程度 平均下降达 52%（n=7），化脓性汗腺炎患者的疼痛程度平均下降达 60%，并且药物耐受性 良好，无药物相关性感染，其 II 期临床的顶线数据预计于 2025 年上半年读出。此外，公 司还有两款分别靶向 STAT3 和 MDM2 的降解剂已启动针对多种血液瘤和实体瘤的 I 期临床。

Nurix：重点关注血液瘤领域产品数据，早期管线包含抗体降解剂偶联物

Nurix 致力于为存在未满足临床需求的领域开发全新分子疗法。公司成立于 2012 年，2020 年在纳斯达克上市。公司拥有专属的 E3 酶配体高通量筛选技术平台 DELigase，其中包含 50 亿个由特定 DNA 编码的小分子，基于该平台 Nurix 已筛选出 90 多种 E3 酶配体。此外， 公司同样将人工智能与生物实验进行了有机的结合，拥有完善的一体化药物研发技术能力。

公司与辉瑞、吉利德、赛诺菲建立相应的合作协议：1.2023 年 9 月，Nurix Therapeutics 与 Seagen（被辉瑞收购）签订合作协议，共同开发抗体降解剂偶联物，为此 Nurix 将获得 6000 万美元的预付款+最高约 34 亿美元的里程碑付款+个位数到低两位数的分级特许权使 用费。2.2024 年 4 月，公司宣布与吉利德延长正在进行的战略合作，该合作始于 2019 年， 吉利德获得公司多款候选药物的选择权，Nurix 将获得 1500 万美元的延期费+最高 17 亿 7350 万美元的里程碑付款，此外，在 2019 年达成的协议中，Nurix 将获得 4500 万美元预 付款+最高 23 亿美元的里程碑付款。3.2024 年 4 月，公司宣布延长与赛诺菲关于 STAT6 药物的合作，该协议最早于 2019 年 12 月签署，赛诺菲支付了 5500 万美元的预付款+2200 万美元的后续费用以扩大合作范围，根据最新的协议，Nurix 将有资格获得最高 25 亿美 元的潜在未来里程碑付款以及特许权使用费。 公司重点布局肿瘤领域，早期管线包含抗体降解剂偶联物。公司目前拥有 3 款处于临床阶 段的管线，进度最快的两款均是靶向 BTK 的 PROTAC NX-2127 和 NX-5948,其中 5948 对于 BTK 具有更高的选择性。2023 年 11 月，由于制造工艺问题，FDA 宣布暂停 NX-2127 的部 分临床研究。NX-5948 目前处于 I 期临床阶段，早期数据显示在 29 天内接受 6 次 NX-5948 治疗的复发/难治 B 细胞淋巴瘤患者体内的 BTK 含量降低 80%左右，并且对携带不同 BTKi 耐药突变的患者均有效，亚组分析接受治疗的 CLL 患者的 ORR 可达到 70%（仍在随访）， NX-5948 整体安全性良好，预计 24H2 读出 NHL/WM 亚组的数据。尚处于临床前的早期管线 所涉及的适应症范围更广，涉及自免、炎症领域，并且公司与辉瑞合作的抗体降解剂偶联 物的后续开发进度也值得关注。

BMS：大型 MNC，全球分子胶水领域的领军者

BMS 是全球领先的大型跨国 MNC，历史可追溯至 1819 年，2023 年公司营收达到 260 亿美 元，适应症覆盖肿瘤、自免、神经、代谢四大领域。 BMS 布局分子胶、PROTAC 和抗体-降解剂偶联物。 关于三种药物范式，公司有不同的研发 策略，对于分子胶，公司建立了一个 CELMoD 候选化合物文库，公司研发团队通过先找到 候选分子，再确认与候选分子相互作用的靶标的方式进行分子胶水的研发。对于 PROTAC， 则是先确认作用靶点，再筛选配体分子。对于抗体-偶联降解剂的研发，公司则主要是基 于已获临床验证的抗体药物进行研发。

BMS 在分子胶水领域的研发进度领先。公司目前共有 10 款蛋白质降解剂类药物处于临床 阶段，其中分子胶水的研发进度更快，靶点主要是 IRAK1/3、GSTP1，公司的分子胶水候选 药物主要是基于已获批药物沙利度胺及其衍生物进行优化筛选出的，其中 iberdomide、 mezigdomide 已进入 III 期临床，用于治疗多发性骨髓瘤，前期临床数据其对于末线多发 性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者具有一定的应用潜力。AR LDD 是公司开发的针对 AR 的 PROTAC，目前尚处于 I 期，早期数据显示针对 AR LBD 突变的患者，AR LDD 治疗的 PSA50 值为 40%，并且患者耐受性良好。

国内重点标的

百济神州：BTK PROTAC 具备 BIC 潜力，致力于填补 BTK 抑制剂耐药未满足需求

百济神州是一家立足于全球的创新药企业，公司成立于 2010 年，目前已分别在纳斯达克、 香港交易所、科创板三地上市。公司共有 17 款商业化产品，2023 年全年营业收入达到 25 亿美元，公司在美国和中国拥有生产中心，是国内少有的拥有海外生产基地的创新药企业。 BTK PROTAC 有望覆盖 BTK 抑制剂耐药后的广阔市场，BGB-16673 具备 BIC 潜力。 BTK 抑制剂是目前多种淋巴瘤经治患者的主要疗法，根据弗若斯特沙利文的预测， 2030 年全球 BTK 抑制剂的市场规模将达到 251 亿美元。2023 年百济神州旗下的 BTK 抑制剂泽布替尼销售额达 13 亿美元，艾伯维、强生的 BTK 抑制剂伊布替尼于 2021 年 达到峰值，销售额 98 亿美元。 目前对于 BTK 抑制剂耐药的患者尚缺乏有效的治疗手段，在研的新一代 BTK 抑制剂 如 Pirtobrutinib 主要是针对 BTK C481 突变的患者（约占 70%的 CLL 患者）。BGB16673 是百济神州研发的一款靶向 BTK 的 PROTAC，目前正在开展针对复发/难治套细 胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的 II 期临床，该药在 I 期临床中取得的早期数据显 示，其治疗经治 B 细胞淋巴瘤患者（中位治疗线数为 4）的 ORR 为 57%，其中 CLL/SLL 亚组的 ORR 达到 72%，并且入组的临床患者中 94%曾接受过 BTK 抑制剂治疗，证明其 对于 BTK 抑制剂耐药的患者仍然有效。

BGB-16673 已启动治疗复发、难治 MCL、CLL 的 II 期临床研究，国内研发进度领先

恒瑞医药：国内创新药龙头企业，靶点布局采取 fast-follow 策略

恒瑞医药是国内领先的综合性药企，创立于 1970 年，于 2000 年在上海证券交易所上市， 近年来致力于由仿制药向创新药企业转型，并且创新转型已初获成效，2023 年随着创新 药业务收入进一步增长以及集采对仿制药业务的边际影响逐渐降低，公司全年实现营业收 入达 228.20 亿元，同比增长 7.26%。 公司积极布局多种不同的创新药研发技术平台。截至目前公司已经产生了一批具有自主知 识产权、国际一流的新技术平台，在靶向蛋白降解领域，公司主要采取 fast follow 策略， 目前已有三款处于临床阶段的药物，分别是 HRS-5041(AR PROTAC)、HRS-1358（ER PROTAC） 和 HRS-3738（CRBN）,目前均已在国内启动 I 期临床研究。

海思科：差异化布局 EGFR、AR-V7 等靶点

海思科是一家正经历由仿制药向创新药转型的综合性药企。公司产品原先以仿制药为主， 近些年公司以麻醉产品为突破口，开启创新转型，2023 年公司营业收入达 33.6 亿元，公 司已已搭建起一套完整的从药物早期发现到商业化的全流程技术体系，重点搭建了 Protac、PDC 和 AI 辅助设计等药物化学平台。 公司旗下三款 PROTAC 药物 HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118 （EGFR-PROTAC）、HSK38008 （AR-V7）正在国内开展 I 期临床，三款药物竞争格局相对温和，且公司产品进度领先。 其中 HSK38008 是公司自主研发的全球首创类的口服 AR-V7 降解剂，有望应用于临床 AR 抑制剂耐药的前列腺癌患者的治疗，临床前研究数据显示该药与临床常用 AR 抑制剂恩杂 鲁胺具有协同效应，同时动物实验显示该药的抑瘤活性强于 ARV-110 和恩杂鲁胺。 HSK29116 是国内首款、全球第二款进入临床研究的 BTK-PROTAC，正在国内和美国开展 I 期临床，有望覆盖广阔的BTK抑制剂耐药群体。HSK40118是公司自主研发的EGFR-PROTAC，有望为 EGFR 抑制剂耐药患者提供新的治疗选择，根据医药魔方数据库，截止 6 月 11 日， 仅 HSK40118 和贝达药业引进的 CFT8919 的 IND 获批。

诺诚健华：聚焦于血液瘤领域

公司创始团队学术底蕴深厚，奥布替尼带动公司业绩迅速增长。诺诚健华成立于 2015 年， 已在香港交易所和科创板上市，创始人崔霁松博士曾担任保诺科技（北京）有限公司的总 经理及美国默克（Merck & Co.）的早期开发团队的负责人，施一公博士是知名的结构生 物学家，现为中国科学院院士。公司现阶段的核心产品是 BTK 抑制剂奥布替尼，已在中国 获批多个血液瘤相关适应症，并且其治疗系统性红斑狼疮、多发性硬化症等多项自免疾病 均已启动 II 期临床，2023 年奥布替尼收入达 6.7 亿元，同比增长 18.5%。 公司靶向 IKZF1/3 的分子胶 ICP-490 正开展联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的 I 期临床 实验。临床前实验数据显示 ICP-490 具有更好的抑瘤活性，有望为来那度胺耐药的患者提 供一种新的治疗选择，此外 ICP-490 处理还可促进 IL-2 等免疫因子的释放，表明该药与 其他免疫调节疗法如抗体、CAR-T 可能有较好的协同效应。

海创药业：布局 AR、ER PROTAC

海创药业是一家创新驱动型的创新药企业，以靶向蛋白降解 PROTAC 技术和氘代技术等平台为基础，专注于癌症、代谢性疾病等具有重大市场潜力的治疗领域的创新药物研发。公 司旗下的 HC-1119（氘恩扎鲁胺，AR 抑制剂）已经递交 NDA，有望成为公司收款获批上市 的产品。2024 年 10 月 16 日，公司发布公告称收到中国国家药品监督管理局药品审评中 心核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意 HP568 片（ER PROTAC）开展用于治疗雌 激素受体（Estrogen Receptor, ER）阳性和人表皮生长因子受体 2（Human Epidermal Growth Factor Receptor, HER2）阴性的晚期乳腺癌的临床试验。 公司于 2016 年起就开始布局 PROTAC 药物，在改善候选药物药代动力学性质方面积累了丰 富的经验，公司旗下的 HP518 是一款靶向 AR 的 PROTAC，临床前研究显示其具有良好的稳 定性和口服利用度，且活性极高，DC50 可达 pmol 级，目前正在澳大利亚和中国开展 I 期 临床，根据公司在 2024 年 ASCO 会议上披露的数据，截至 2024 年 4 月 22 日，HP518 治疗 重度经治的转移去势抵抗前列腺癌患者（中位治疗线数为 3.5）取得的 PSA50 为 13.6%， HP518 安全性良好，暂时未观察到剂量限制性毒性。

开拓药业：开发外用型 PROTAC，治疗雄激素性脱发、痤疮等

开拓药业在 AR 靶点进行全面的布局。开拓药业成立于 2009 年，目前尚无品种获批，共有 7 款处于临床阶段的创新药产品，主要围绕 AR 相关适应症如雄激素性脱发、痤疮、前列 腺癌等进行布局，其中二代 AR 抑制剂普克鲁胺治疗新冠已递交上市申请。公司于 2018 年 建立专属的蛋白降解技术平台，集 AI 预测、合成、筛选、优化于一体。 GT20029 是公司自主研发的 AR PROTAC，这是全球首款进入 II 期临床试验阶段的外用 PROTAC 化合物，并且尽管 AR 是 PROTAC 布局相对集中的靶点，但公司并未将研发重心放 在前列腺癌适应症上，而是用于治疗雄激素脱发和痤疮。根据公司公布的在中国开展的针 对健康志愿者的 I 期临床顶线数据，GT20029 安全性良好，试验期间发生的与研究药物相 关的不良事件（TRAE）均为 1 级，2024 年 4 月，公司宣布 GT20029 治疗男性脱发中国 II 期临床试验达到主要终点，治疗 12 周后，GT20029 0.5% QD 组的 TAHC 较基线增加 16.80 根/cm2，较安慰剂增加 6.69 根/cm2，结果均有统计学意义（P<0.05）。GT20029 1.0% BIW 组的 TAHC 较基线增加 11.94 根/cm2，较安慰剂增加 7.36 根/cm2，结果均有统计学意义 （P<0.05）。

晶泰科技：AI 平台助力 PROTAC 研发

晶泰科技（QuantumPharm Inc.）于 2024 年 6 月在港交所上市，是一家基于量子物理、人 工智能（AI）、云计算及大规模实验机器人集群等前沿技术与能力，为制药等行业的全球 企业提供药物研发解决方案及服务的企业。 2023 年 5 月，公司与礼来签署合作协议，由晶泰科技利用其特有的小分子药物发现平台 ID4Inno™ 研发首创新药，填补未满足的临床用药需求。根据协议规定，礼来将支付最高 可达 2.5 亿美元的预付款及里程碑费用。 X-Degrader™ PROTAC 是公司在小分子发现平台 ID4Inno 的基础上针对 PROTAC 开发的全 流程计算平台。该平台包括公司专属的人工智能模型、PROTAC 连接子库及高效连接子筛 选技术三个部分。其中的 PROTAC 连接子库已收集多达 6200 余种(持续更新中)的连接子， 为目前开源数据库的 4 倍，此外，公司的 AI 模型还具备良好的三元复合物构建能力。

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