2024年疫苗行业专题分析：RSV上市首年便为十亿美元重磅单品，市场空间广阔

01 RSV疫苗十亿美元重磅单品上市，未来市场开阔

RSV病毒两种亚型均可造成疾病流行，致病机理复杂

呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus, RSV）属肺炎病毒科正肺病毒属。该病毒的基因组结构为非节段性单股负链RNA，主要编码2种跨 膜蛋白在内的11种蛋白，其中粘附蛋白G与融合蛋白F为病毒的关键保护性抗原。G蛋白介导RSV粘附到宿主细胞，F蛋白使宿主和病毒质膜融 合，从而允许病毒进入宿主细胞。F蛋白还通过融合多核细胞的质膜促进多核细胞聚集，产生合胞体。

RSV病毒具有两种亚型，均可造成疾病流行。RSV仅有1个血清型，有A、B两个亚型。A型和B型的主要区别在于它们的G蛋白在病毒外膜上的 多糖构造不同。在某国家或地区，RSV的A型和B型亚型可能表现出单一亚型的主导流行，或者两个亚型同时流行。通常情况下，当一个亚型流 行一段时间后，另一亚型会取代而继续流行。

RSV感染致病机理复杂，涉及多因素相互作用。受到病原体、气道上皮细胞因子、免疫反应、神经反应、宿主及环境多方面因素的相互作用。 RSV感染最易累及呼吸系统，其主要机制为气道阻塞、支气管平滑肌痉挛及随后的气道高反应性。炎症引发的气道阻塞是RSV下呼吸道感染的 主要病理过程，主要影响气管、细支气管和肺泡上皮细胞。还会导致支气管平滑肌痉挛，炎症反应可使气管和支气管上皮细胞受损并脱落，暴 露出感觉神经末梢并释放引起痉挛的活性物质。此外，这些物质还可以促进神经源性因子的产生，增加气道平滑肌细胞的收缩能力。感染后， 婴幼儿易出现气道高反应性状态，与后续的反复喘息和哮喘发作密切关联，其发生与机体的免疫应答、神经调节机制和病毒的持续存在有关。

RSV感染好发于婴幼儿和老年人群体，会造成较大医疗和社会负担

在婴幼儿和老年人群体中，RSV感染率高。呼吸道合胞病毒是世界范围内5岁以下儿童呼吸道感染最常见病原体之一。根据2022年在Lancet发表 的一项研究，2019年全球共有3300万起RSV相关急性下呼吸道感染病例，多发于5岁以下儿童；但35岁后，RSV感染的患病风险随着年龄的增加 逐步提高。据NatureCommunications的《Etiological and epidemiological features of acute respiratory infections in China》，2009年至2019年的急性呼 吸道感染（ARI）患者监测数据显示，5岁以下儿童患者的主要病原体是RSV，占比达到25.7%。

RSV感染带来较大的医疗系统和社会负担。American Lung Association数据显示，RSV感染在美国每年导致约58000-80000名5岁以下儿童和60000- 160000名65岁及以上成人住院。据《中国儿童呼吸道合胞病毒感染诊疗及预防指南计划书》，2019年在中国，5岁以下儿童因RSV导致的急性下 呼吸道感染的发病人数约为350万例，占全球10%以上。同时，因RSV急性下呼吸道感染而住院的5岁以下儿童人数在62万至95万之间，占全球 该类住院人数的17%至24%，在全球范围内排名第二。每50名5岁以下RSV相关呼吸系统疾病住院患儿中就有1名死亡。

新冠疫情打乱RSV季节性流行模式

新冠疫情打乱RSV季节性流行模式，未来季节性模式尚不明确。RSV通常能在全世界引起季节性暴发。据UpToDate数据显示，在北半球，RSV 感染暴发一般出现在10至11月至次年4或5月，1月或2月为高峰期。在南半球，冬季RSV感染流行出现在5月至9月，高峰期在5、6或7月。在热带 和亚热带气候地区，RSV感染的季节性暴发通常和雨季有关。但2020至2022年的COVID-19大流行打乱了RSV的季节性规律，在北半球和南半球 都出现非季节性的RSV活动。例如在北半球，2020-2021年的典型冬季流行季几乎没有RSV感染发生，但之后又在2021年5月出现，7月达到高峰， 1月结束。同2022-23季节开始（6月）和高峰（11月）的时间都比2021-22季节晚，但比大流行前的季节早。因此，3年内发生了两次RSV暴发， 间隔16-18个月。未来的季节性模式尚不明确。

RSV感染的治疗药物有限，疫苗市场空间广阔

原有RSV感染治疗药物各有不足，预防疫苗有广阔市场空间。由于自然感染RSV无法诱导针对保守免疫原的长期免疫记忆反应，因此预防RSV 感染需通过被动预防（如使用抗体药物）或主动预防（接种预防疫苗）来实现。而在RSV疫苗上市前，原有的防治手段具有有效性不足、副作 用大及成本高昂的缺陷，患者人群没有有效且安全的药物或疫苗来治疗和预防RSV感染。1998年，FDA批准了用于治疗RSV感染的抗体疗法 Synagis（palivizumab，帕利珠单抗），成为当年全球唯一获批用于呼吸道合胞病毒预防的药物。但palivizumab的缺陷明显，半衰期短，要求婴 儿在整个冬季每月接受5次注射。并且价格昂贵，导致患者治疗负担沉重。仅适用于预防少部分高危婴幼儿的感染，如早产、支气管发育不良、 先天性心脏病等重症风险婴儿。

RSV疫苗研发道路坎坷，基于Pre- F抗原开发取得突破

灭活RSV疫苗的安全性问题阻碍疫苗开发，使其长期缺乏有效预防手段。在1956年，人们首次从黑猩猩的呼吸道中分离出RSV病毒，并于1957 年从一名患有严重下呼吸道疾病的婴儿中分离出来。辉瑞是首先踏足RSV疫苗研发领域的公司，在上世纪60年代初开发了一种福尔马林灭活 RSV疫苗（FI-RSV），利用Vero细胞扩增病毒样本+甲醛灭活。但在临床试验中，婴儿接种FI-RSV疫苗后，在自然感染RSV后呼吸道疾病加重， 引发了严重的肺部炎症反应，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。对FI-RSV疫苗的担忧阻碍了其他RSV疫苗的研发。

因Post-F的蛋白抗原性较差，基于Post-F抗原研发的疫苗研发频频失败。由于RSV病毒的post-F蛋白更稳定，所以第一代RSV疫苗基本都选择postF蛋白作为抗原。但临床试验失败事件频发。主要制约因素有：1）缺乏合适动物模型，鼠对人型RSV敏感，但感染后缺少儿童RSV临床特征； 棉鼠用于疗法研究，但预测RSV药物和疫苗有效性不可靠；2）使用福尔马林灭活疫苗可能会增强疾病，预防儿童RSV需谨慎；3）缺乏对RSV感 染有保护作用的血清学标志物。粘膜IgA抗体和RSV融合蛋白的中和抗体显示保护性，并不能证明能预防RSV感染。因此确立保护性标志物前， 难以进行进一步试验。例如Novavax最早研发的ResVax疫苗，预防60岁以上老年人RSV相关下呼吸道感染率为-7.9%，未能到达预防RSV反而加重 了。在另一项针对孕妇的临床试验中，ResVax预防下呼吸道感染率为39.4%，预防住院率为44%，均低于WHO推荐的50%有效率。对使用post-F 作为抗原的RSV疫苗进行的五项三期试验中，效果均未达预期。最终研究人员发现，Post-F构象的蛋白抗原性较差，不足以激发足够强的保护 效果。

Pre-F成为RSV疫苗研发重点，获得突破。2013年，美国结构生物学家Mclellan对F蛋白进行优化改造，获得了稳定的融合前F蛋白（Pre-F），并 发现了新的中和抗体表位ø，Pre-F特有的抗原表位ø产生中和抗体的活性最强，成为RSV疫苗研发的新抗原。美国食品和药物管理局（FDA）目 前已经批准的GSK的RSV疫苗AREXVY，辉瑞的RSV疫苗ABRYSVO，以及已递交BLA的ModernaRSV疫苗mRNA-1345均基于Pre-F抗原开发。

RSV疫苗上市首年便成10亿美元重磅单品，彰显下游需求强劲

RSV疫苗上市后表现亮眼。据GSK的财报，AREXVY上市后首个季度2023Q3的销售额达7.09亿英镑（约8.5亿美元）全年销售额达12.38亿英镑 （约14.8亿美元）。目前该疫苗主要销售地在美国（占98.7%），其强劲的销售主要因为：1）其优异的保护效力；2）在美国龙头零售药房CVS 中独占销售；3）第二、三季度正值流感高发季节；4）前期铺货贡献较多销售额。此外，Arexvy已在日本获批，成为该国首个针对老年人的呼 吸道合胞病毒（RSV）疫苗。

辉瑞的Abrysvo疫苗自2023年5月底上市后，批用于预防60岁及以上人群由RSV引起的急性呼吸道疾病和下呼吸道疾病，并在同年8月扩大了适应 症范围至孕期女性，以为新生儿提供保护。其上市后首个季度便实现了3.75亿美元销售额。辉瑞在三季报中表示，其相信Abrysvo将成为公司 未来重要的收入增长贡献者之一。仅在美国，就有大约8000万60岁以上的成年人有资格接种RSV疫苗，预计在2023年9月至2024年1月期间，将 会有150万孕妇有资格接种该疫苗。两款上市的RSV疫苗现仍处于销售起步阶段，未来将快速放量，市场潜力十足。

02 2023Q4及2023年疫苗批签发数据更新

肺炎球菌疫苗：国产替代正在进行，覆盖率有待提高

由肺炎球菌引发的细菌性肺炎是全球儿童和老年人面临的严重甚 至致死疾病之一。肺炎球菌疫苗的产品类型包括13价肺炎球菌多 糖结合疫苗(PCV13)和23价肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)。PCV13适 用于2岁以下的儿童，而PPSV23适用于65岁及以上以及处于高危状 态的个体。

肺炎球菌疫苗国产替代趋势显著。自2020年以来，沃森生物和康 泰生物相继推出PCV13产品，打破了辉瑞长期以来的垄断。目前已 上市的3种PCV13产品中，2种来自中国疫苗企业；5种PPSV23产品 中，4种来自中国疫苗企业。从批签发的批次比例看，国产替代趋 势明显。

辉瑞PCV13扩龄使竞争格局有所改变。根据中检院批签发数据， 2023Q4，13价肺炎结合疫苗批签发14批次（yoy -39.1%）; 23价肺炎 多糖疫苗批签发5批次（yoy -66.7%)。2023年4月辉瑞的PCV13成功 获批扩龄，从6周龄-15月龄扩展至6周龄-5岁（6岁生日前），与沃 森生物的同类产品覆盖年龄相同；比康泰生物的PCV13适应症年龄 （2月龄-5周岁婴幼儿和儿童）区间更广，使辉瑞PCV13市场竞争 力有一定提升。从2023H2批签发的批次看，PCV13康泰生物批签 发数为0，沃森生物批签发数量同比下降59.4%至15批次，辉瑞批 签发数从去年同期0批次显著提升至8批次。

肺炎球菌疫苗覆盖率仍有待提高。对肺炎球菌疫苗，公众相关知 识匮乏，认知度低。近年来，国内多地开展为儿童免费接种 1 剂 次国产 PCV13 疫苗，但目前 PCV 13疫苗尚未有 65 岁以上老年人 群的上市许可，老年人仅能接种 PPSV23，疫苗覆盖率仍有待提高。

人用狂犬病疫苗：疫苗为预防狂犬病有效途径，需求或随疫情管控放开增加

疫苗为预防狂犬病有效途径，我国狂犬病暴露后接种率仍有待提高。目前临床尚无治疗狂犬病的有效方法，狂犬病预后极差，病死率几乎100 ％，而疫苗为有效的预防方式。我国为狂犬病流行国家，根据中国疾病预防控制中心的数据，中国每年约有4000万狂犬病暴露人群，近年来 宠物猫狗数量的增加也将使猫狗咬伤新发例数呈上升趋势；而我国暴露后人群的狂犬病疫苗接种率仅为35%左右，接种率仍有提高的空间。

预计疫情管控放松后狂犬疫苗需求量将提升。受2018年国内疫苗厂商质量问题影响，2018-2019年我国狂犬疫苗批签发量呈下降趋势。新冠疫 情期间由于居家时间增加，居民外出减少会导致狂犬疫苗需求量减少。随着疫情管控逐步放开，预计狂犬疫苗需求量将有所提升。

报告节选：

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