2024年医药行业专题报告：眼科疗法超长效时代即将来临

一、AMD：巨大的未满足临床需求

（一）AMD 患者规模大，是导致老年人失明的主要原因

年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration，AMD）是引起严重、不可逆性 视力损伤的主要原因，是视网膜中心的黄斑区域发生进展性病变，可导致患者视物变形、 中心视力下降甚至丧失。 根据《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023 年）》，全球 AMD 的总患病率在 45- 85 岁的人群中约为 8.69%，2020 年全球患者规模约 1.9 亿例。AMD 患病率随年龄增长而 增加，我国 AMD 的患病率从 45~49 岁人群的 2.44%提升至 85~89 岁人群的 18.98%，2015 年国内约有 2665 万例 AMD 患者。AMD 是老年人群低视力乃至失明的主要原因，2020 年，全球 50 岁及以上人群因 AMD 致盲人数约为 180 万，导致中度及重度视力损伤的人 数约为 620 万。 AMD 根据病变形式可分为两种类型：干性（萎缩性或非渗出性）和湿性（新生血管性或 渗出性）。所有新发患者均为干性 AMD，随着病程进展，炎症等反应不断放大，进展为 晚期的风险大幅提高。晚期 AMD 可表现为累及黄斑中心的干性地图样萎缩（GA），或以 脉络膜新生血管形成、出血、渗出为特征的湿性新生血管性 AMD（wAMD）。约有 10% 患者最终会进展至 wAMD，虽然患者人群较小，但默沙东诊疗手册指出，wAMD 导致的 严重视力损伤占所有 AMD 导致严重视力损伤的 80%至 90%。根据《中国年龄相关性黄 斑变性临床诊疗指南（2023 年）》，我国 GA 的患病率为 0.15%（45~49 岁人群）~1.09% （85~89 岁人群），wAMD 的患病率为 0.24%~2.79%。

目前 AMD 的发病机制仍不清楚，一般认为由遗传、环境和生活方式等多种因素决定。随 着年龄的增长，氧化应激增加，补体失调，在遗传和环境因素的共同作用下导致促炎和 损伤途径持续激活，诱导玻璃膜疣（Drusen）的形成以及外层血液-视网膜屏障（oBRB） 的破坏。而 oBRB 的破坏会导致免疫细胞侵入视网膜，进而推动血管内皮生长因子（VEGF） 依赖性新生血管——包括脉络膜新生血管（CNV）——的形成，并最终导致 Bruch 膜受 损、视网膜色素上皮（RPE）细胞脱离以及黄斑区的水肿、渗出、出血。

（二）抗 VEGF 市场规模近 140 亿美元，面临生物类似物激烈竞争

年龄相关性黄斑变性治疗的首要目标是改善视功能或最大限度地减少患者视功能的丧失 或延缓进展。此外，还包括提高疗效、减轻患者治疗负担及增加依从性等。 目前尚无能够延缓 AMD 进展或者用于地图样萎缩的治疗手段。新生血管性 AMD 的治 疗包括光动力疗法（PhotoDynamic Therapy, PDT）、激光光凝术、玻璃体腔内注射抗血管 内皮生长因子（VEGF）药物、手术（如视网膜下膜取出新生血管膜、黄斑转位术等）等。 其中光动力疗法和激光治疗仅可作为保留视力的治疗手段。抗 VEGF 药物可以稳定并一 定程度提高新生血管性 AMD 患者的视功能，并恢复黄斑区解剖结构。 VEGF 是一类调节血管生成的的细胞因子，主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌 机制作用于内皮细胞，在促进血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性等方面 发挥重要作用。哺乳动物的 VEGF 家族已知 5 个成员，包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGFC、VEGF-D 以及胎盘生长因子 PLGF。由于新血管生成是 wAMD 的重要诱因，因此靶 向 VEGF 通路是 wAMD 治疗的主要手段和重点研究方向。 血管生成素-2（Ang-2）是继 VEGF 之后发现的又一重要血管生成因子。Ang-2 通过与受 体 Tie2 结合并传导下游信号，参与调控生理和病理性的血管生成，在 AMD 发病过程中 发挥重要作用，已成为 AMD 治疗的新靶点。

已获批的用于治疗 wAMD 的抗 VEGF 药物包括雷珠单抗（Ranibizumab）、阿柏西普 （Aflibercept）、布西珠单抗（Brolucizumab）、法瑞西单抗（Faricimab）以及康柏西普 （Conbercept）等。这些药物主要通过玻璃体腔注射，维持期给药频次每 4 周一次到每 16 周一次，每年给药 3-12 次。在中国年费用约为 0.35-2.7 万元，在美国年费用约为 0.64- 1.49 万美元。

2023 年，已上市的 wAMD 药物市场规模已近 140 亿美元，国内康柏西普销售额达到 19.36 亿元。

雷珠单抗和阿柏西普是最早上市的两款治疗 wAMD 的药物，分别于 2006 年以及 2011 年 获 FDA 批准上市，销售峰值曾达到 42.9 亿美元（2014 年）和 96.5 亿美元（2022 年）。 两款药物在中国的专利已于 2020 年过期，生物类似物逐渐开始申请上市，同时有多款处 于临床 III 期阶段，竞争激烈。其中齐鲁制药进度领先，阿柏西普类似物于 2023 年 12 月 在国内首仿上市，而雷珠单抗类似物的上市申请也已于 2023 年 1 月获得 CDE 受理。

（三）传统抗 VEGF 药物注射频次高，依从性差疗效有限

根据年龄相关性黄斑变性的病理生理学、临床症状等特点，其治疗药物的疗效评价指标 通常包括功能学指标、形态学指标以及视力相关的生活质量的评估。 患者视力改善是评判眼科药物疗效的金标准，通过功能学指标如患者最佳矫正视力患者 视力（Best-Corrected Visual Acuity，BCVA）较基线的变化进行评估。BCVA 评分是指一 个人在阅读视力表上的字母时，包括使用佩戴眼镜等矫正方式后所能达到的最佳远距离 视力，多国监管机构在眼科试验中建议采用根据 ETDRS 视力表评估的“BCVA 较基线改 善的平均字母数变化”作为主要疗效终点。ETDRS 视力表每行由 5 个大小一致的字母组 成，较基线改善 15 个字母被认为是具有显著临床意义的改善，因此也可选择“最佳矫正 视力较基线改善 15 个字母的受试者百分比”作为关键次要疗效终点或联合疗效终点之 一，以充分评估疗效平均改善情况及疗效改善的程度。 除了功能学指标 BCVA，形态学指标中央视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）变 化也是重要的评估指标，可通过光学相干断层扫描仪（OCT）进行测量，通常作为次要 疗效终点指标，或探索性临床试验疗效指标。

雷珠单抗作为 AMD 领域首款上市的抗 VEGF 药物，选取假性注射作为对照。阿柏西普 的注册临床研究则以雷珠单抗作为阳性对照，后续上市的布西珠单抗和法瑞西单抗均选 择阿柏西普作为阳性对照，以试验药物相较于阳性对照药物达到视力改善的非劣效性作 为临床终点。在注册临床研究中，这些抗 VEGF 药物均实现了对 AMD 患者 BCVA 评分 的改善，取得积极的疗效。

然而，这些药物真实世界的疗效与临床试验结果存在差距。对不同抗 VEGF 药物的多项 研究表明，临床试验中患者进行 1 年治疗后，BCVA 较基线改善可以达到 7-11 个字母， 而在实际使用中，患者 1 年的 BCVA 较基线变化却普遍在-1 到 3 个字母之间。一项随访 期 4 年的真实世界研究中，接受抗 VEGF 治疗的患者的视力从治疗第 6 个月开始随时间 推移逐渐下降，与此同时，患者平均年注射针数也逐年下降，第 1-4 年分别为 7.5、6.7、 6.6 以及 6.4。这些数据表明，高频次的玻璃体内抗 VEGF 注射对患者而言治疗负担重， 依从性逐渐降低，最终导致真实世界中治疗效果不及预期，长期视力维持效果与临床研 究结果存在差距。

据调查，患者及医师报告的最常见的导致依从性不佳的原因涉及药物耐受性、患者经济 因素、就诊流程等多个方面。但在最常见的原因中，大部分可通过降低治疗频次得到改 善或减缓，包括治疗相关交通问题、包括疼痛在内的副作用以及对注射给药方式的恐惧 等。

二、双靶药物降低注射频次，展现竞争优势

此前获批的单靶点抗 VEGF 药物半衰期短，为达到治疗目的或维持视力需多次进行玻璃 体腔注射，患者每 1-2 个月就需要进行复查和注射，依从性较差。此外，高频次的注射还 会增加眼内炎及其他眼部并发症的风险，并导致中央视网膜厚度水平随每次给药产生周 期性波动。延长药物玻璃体腔注射时间间隔、减少给药频次能极大的提升患者依从性， 避免反复注射带来的副作用，因此 AMD 领域最主要的研发方向是长效疗法。

（一）首款 VEGF/Ang2 双抗注射频次显著降低，上市后放量迅速

法瑞西单抗（商品名 Vabysmo®）是罗氏研发的超长效 VEGF/Ang2 双抗，能够同时抑制 VEGF 和 Ang2 两条不同的信号通路，一方面通过抑制 VEGF 有效控制新生血管形成，另 一方面通过抑制 Ang-2 信号来改善血管稳定性和减轻视网膜炎症。相比单靶点抗 VEGF 药物，法瑞西单抗用于治疗 wAMD 时注射频次显著减少，只需每 4 个月注射一次，每年 仅需注射 3 次，极大提升了患者用药的便捷性。

2022 年 1 月，法瑞西单抗获得 FDA 批准用于治疗 wAMD 以及糖尿病黄斑水肿（DME）， 是首个获准用于眼部的双特异性抗体；2023 年 10 月，法瑞西单抗获批第三个适应症视 网膜静脉阻塞（RVO）。凭借显著降低的给药频次，法瑞西单抗上市后迅速放量，2023 年 销售额达到 23.57 亿瑞士法郎（约 26 亿美元），上市仅第二年就成为罗氏销售额第六的 重磅品种。至 2024 年 1 月，法瑞西单抗在 wAMD 和 DME 的美国市占率已分别由达到 22%和 15%，而阿柏西普由于受到法瑞西单抗的冲击，销售额自 2022 年达到峰值后，于 2023 年开始下滑。

法瑞西单抗治疗 wAMD 适应症的获批是基于两项相同的、随机、多中心、双盲的全球 III 期研究 TENAYA 和 LUCERNE 的数据。患者分别被纳入两个治疗组：（1）法瑞西单抗 6.0mg 组，最初 4 剂每 4 周给药一次，根据第 20 和 24 周的疾病活动客观评估结果，后 续选择每 8 周、每 12 周或每 16 周给药一次；（2）阿柏西普 2.0mg 组，最初 3 剂每 4 周 一次，随后每 8 周一次。研究的主要终点是第 40、44 和 48 周的 BCVA 与基线相比的平 均变化。 TENAYA 和 LUCERNE 的结果显示，法瑞西单抗组的视力提高效果非劣于阿柏西普组。 在治疗 1 年后，法瑞西单抗组患者的平均视力较基线分别增加了 5.8 和 6.6 个字母，而阿 柏西普组患者则分别增加了 5.1 和 6.6 个字母。安全性方面，法瑞西单抗耐受性良好，最 常见的不良反应（≥3%的患者）包括结膜出血、玻璃体漂浮物、视网膜色素上皮撕裂、 眼压升高和眼痛。 治疗 2 年后，法瑞西单抗组患者平均视力较基线增加 4.4 个字母，阿柏西普组患者则较基线增加 4.3 个字母。值得注意的是，随着时间推移，更多患者实现了每 16 周一次给药。

Genentech 正在开展一项非干预性、前瞻性的全球多中心研究 VOYAGER，旨在探索真实 世界中不同患者群体的长期有效性和安全性、评估驱动临床医生治疗决策的因素以及确 定影响治疗结果的关键解剖特征。VOYAGER 主要终点为法瑞西单抗治疗 wAMD 一年时 的疗效，以每只眼与基线相比的的视力变化为衡量标准。次要终点包括在第 5 年时，评 估视力与治疗次数/治疗模式、研究者确定的疾病活动性、积液的存在/位置以及其他 wAMD 特有的解剖变化的相关性。 VOYAGER 目前纳入了 174 位患者，共 220 只 wAMD 研究眼，97.7%的研究眼接受过包 括法瑞西单抗在内的抗 VEGF 治疗，中位治疗时间 46.4 个月。根据 2024 年 2 月最新公 布的初步结果，改用法瑞西单抗的患者在进行 3 个月治疗后，视力改善，CST 迅速降低， 未发现新的安全问题。

（二）多款 VEGF 双靶向药物正在开展临床研究

除了法瑞西单抗，多种 VEGF 与其他通路的双靶向药物也正处于临床研发阶段。其中信 达生物的 VEGFR/C1 双靶向融合蛋白 IBI302 和荣昌生物 VEGFR/FGFR 双靶点融合蛋白 RC28 已进入临床 III 期阶段。

IBI302（efdamrofusp alfa）是信达生物自主研发的全球 First-in-Class VEGF/补体融合蛋白， 能够同时抑制 VEGF 通路及补体通路，在 wAMD 治疗上产生协同效应。 两项 II 期临床研究共入组 360 例受试者，结果显示，IBI302 可在长间隔给药（3 个月及 以上）时带来稳定的视力获益和解剖学改善，并观察到对黄斑萎缩的潜在改善作用。2023 年 10 月，信达生物启动 IBI302 8mg 用于治疗 wAMD 的 III 期临床研究 STAR，并完成首 例患者给药。 2024 年 3 月 19 日，信达生物宣布在 wAMD 受试者中开展的第二项 IBI302 高剂量 II 期 临床研究达到主要终点。该研究共纳入 132 例受试者，以 1:1:1 的比例随机分配至 IBI302 6.4mg 组、IBI302 8.0mg 组或阿柏西普 2.0mg 组。两个 IBI302 组将在负荷治疗阶段后根 据治疗效果调整至每 8 周或每 12 周给药一次。阿柏西普 2.0mg 组则在负荷治疗后按照每 8 周一次给药。该试验的研究总周期为 52 周，主要终点指标为在第 40 周时，研究眼的 BCVA 较基线变化。

研究结果显示，第 40 周时 IBI302 6.4 mg 组与 8.0 mg 组研究眼的 BCVA 较基线改善非劣 效于阿柏西普组。三组 BCVA 较基线提高的均值分别为 10.5、11.0 和 9.8 个字母。在解 剖学疗效终点上，三组 CST 较基线改善均值分别为-163.19、-184.46 和-108.23 μm。 高、低 IBI302 剂量组维持每 12 周给药间隔的受试者比例分别为 88%以及 81%。根据非 头对头比较，与阿柏西普 8.0 mg（PULSAR 试验为 83%）和法瑞西单抗（TENAYA 试验 &LUCERNE 试验分别为 79.7%，77.8%）临床研究中接受每 12 周或更久一次给药间隔的 受试者比例相似。基于 II 期试验中优异的长间隔给药效果，信达生物在 III 期临床研究 STAR 中增加了 IBI302 维持每 16 周一次给药间隔的治疗队列。 研究期间 IBI302 整体安全性良好，与阿柏西普组相似。IBI302 安全性特征与既往研究一 致，未发现新的安全性信号。

三、超长效策略：植入型缓释制剂

利用新型递送系统，抗 VEGF 药物的给药频次有望进一步降低，其中通过长效缓释植入 物递送小分子 VEGFR 抑制剂已成为重要的研发方向之一。

（一）EYP-1901：相较阿柏西普治疗负担降低 83%

EYP-1901 是一款玻璃体内植入剂，通过结合活性成份伏罗尼布与 EyePoint Pharmaceutical 的 Durasert®技术，形成了一种新型长效眼科治疗方案。伏罗尼布是新一代多靶点 VEGFR/PDGFR 抑制剂，可抑制肿瘤血管生成及生长，用于治疗病理性血管生成性疾病。 贝达药业拥有伏罗尼布全球范围内的自主知识产权，伏罗尼布片剂已于 2023 年 6 月 8 日 获 NMPA 批准上市，用于二线治疗晚期肾细胞癌。EyePoint Pharmaceutical 的 Durasert® 技术是一种可生物降解的、已批准上市的玻璃体内给药系统，EYP-1901 采用的 Durasert E™在 9 个月内使伏罗尼布以一种可控和可耐受的方式持续地在眼部释放，有望通过延长 注射治疗周期从而提高患者治疗依从性，并最终达到改善患者临床效果、减轻医疗负担 的作用。 2020 年 2 月，贝达药业控股子公司 Equinox Sciences 与 EyePoint 签订了《独占许可协议》， 独家授权 EyePoint 在中国（包括香港、澳门和台湾）区域外以局部给药方式开发伏罗尼 布用于治疗 wAMD、糖尿病视网膜病变（DR）和视网膜静脉阻塞（RVO）。EyePoint 引 入伏罗尼布后，通过结合 EyePoint 的独家技术开发了 EYP-1901。2022 年 5 月，贝达药 业与 EyePoint 签署《扩大许可协议》，贝达药业将在大中华地区（包括香港、澳门和台湾）独家开发和销售 EYP-1901，而 EyePoint 负责 EYP-1901 全球其他地区的商业开发。 2023 年 7 月，贝达药业宣布 NMPA 已批准 EYP-1901 玻璃体内植入剂用于治疗病理性近 视脉络膜新生血管（pmCNV）适应症的临床试验申请。在 pmCNV 患者接受短效抗 VEGF 治疗的疗效稳定后，将使用 EYP-1901 进行治疗。2024 年 4 月，贝达药业宣布 EYP-1901 治疗 wAMD 适应症的临床试验申请获 NMPA 受理。

在临床 I 期研究 DAVIO 中，EYP-1901 表现出良好的安全性和耐受性，未发生眼部严重 不良事件（SAE）、药物相关全身性 SAE 以及药物相关的眼部或全身毒性，未发生 Durasert 相关的毒性或耐受性问题、剂量限制毒性或需要关注的眼部 AE 等。观察到的眼部不良 反应包括一只眼睛的轻度无症状前房细胞光斑，以及一只眼睛注射后无症状的玻璃体出 血。疗效方面，患者 6 个月内平均 BCVA 和 OCT 稳定，53%的患者长至 6 个月无需补充 抗 VEGF 药物。 2023 年 7 月 27 日，Eyepoint 公司公布了临床 II 期研究 DAVIO2 的中期分析结果。DAVIO2 是一项评估 EYP-1901 在既往接受过 wAMD 治疗的患者中的疗效和安全性的随机对照 II 期临床试验。患者被随机分配到两种剂量的 EYP-1901（2mg 或 3mg）治疗组或阿柏西普 对照组，EYP-1901 组患者将接受单次玻璃体内注射。所有入组患者之前都接受过标准的 抗 VEGF 治疗，筛查前 12 个月标准化平均注射次数分别为 10.2、10.0 以及 9.5 次。2023 年 12 日，EyePoint 宣布 DAVIO2 获得积极的顶线中期结果。在 FDA 定义非劣效性下限 为-4.5 个字母的情况下，2mg 及 3mg EYP-1901 治疗组的 BCVA 较阿柏西普组变化仅为0.3 及-0.4 个字母，达到统计学非劣效性。

此外，EYP-1901 组达到所有次要疗效终点：2mg 及 3mg 治疗组中，治疗负担分别降低 89%及 85%，治疗负担较阿柏西普组分别降低 83%及 79%。 试验设定的需进行挽救注射的标准包括（1）BCVA 降低达 5 个字母且有 75 微升的新积 液；（2）因 wAMD 导致 BCVA 降低达 10 个字母；（3）在两次就诊时出现 100 微升新积 液；（4）wAMD 导致新的视网膜出血，以及（5）研究者酌情决定的其他情况。试验结果 显示，6 个月内无需补充 VEGF 治疗的研究眼比例达到 65%及 64%。 EYP-1901 安全性及耐受性良好。97%以上的 AEs 为 1 级或 2 级，未出现 EYP-1901 相关 的眼部或全身 SAE，未出现与 EYP-1901 治疗相关的停药事件。治疗过程中，没有出现 植入物移入眼球前房或视网膜闭塞性血管炎。

DAVIO 2 试验的 12 个月的试验结果将于 2024 年下半年读出，Eyepoint 计划随后启动 EYP-1901 治疗 wAMD 的 III 期试验，包括主要在美国中心开展的 LUGANO 试验和同时 于美国和美国外中心开展的 LUCIA 试验。临床 III 期试验设计为第 8 周第 1 次进行 EYP1901 给药，此后每 6 个月重新给药一次，共 4 次。试验将以第 52 周和第 56 周平均 BCVA 变化作为主要疗效终点，公司计划根据 12 个月安全性数据和疗效数据提交上市申请，并 将进行长达 24 个月的安全性监测。

（二）AXPAXLI：12 个月治疗负担降低 89%

AXPAXLI 是 Ocular Therapeutix 公司研发的玻璃体内长效缓释植入物，利用公司专有的 Elutyx 技术封装活性物质阿昔替尼，能够靶向缓释达 6 个月以上。阿昔替尼是一种强效 的 VEGFR/PDGFR TKI，口服剂型已获批用于治疗肾细胞癌。Ocular Therapeutix 公司正 在开展 AXPAXLI 用于治疗 wAMD、DR 及其他视网膜疾病的临床研究。 Elutyx 技术是一种具有生物相容性并且生物可吸收的水凝胶基质，具有能够捕获药物颗 粒的网状结构，且不含防腐剂。在植入体内后，水凝胶基质与水发生水合，药物颗粒开 始溶解，从水凝胶基质向外扩散到周围的局部组织中，递送完成后水凝胶基质会生物降 解并从体内清除。利用 Elutyx 技术能够包裹药物进行持久的局部递送，持续时间可达数 天至数月，同时尽量减少药物的全身暴露。Elutyx 技术可用于递送小分子和蛋白质等不 同分子量的活性成分，利用其研发的地塞米松泪小管植入药物 Dextenza 已获得 FDA 批 准，用于治疗术后眼部炎症和疼痛，以及与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒。

Ocular Therapeutix 公司在澳大利亚和美国开展了两项 AXPAXLI 治疗 wAMD 的临床 I 期 研究。美国的临床 I 期试验（NCT04989699）是一项多中心随机对照研究，针对接受过抗 VEGF 药物的 wAMD 患者，评估单次 AXPAXLI 注射与每 8 周一次阿柏西普注射的疗效 和安全性。 该研究共招募 21 例受试者，按照 3:1 的比例随机分配至 AXPAXLI 或阿柏西普治疗组。 截至 2023 年 4 月 14 日，在 AXPAXLI 组中未观察到与药物相关的眼部或全身性 SAEs， 未观察到视网膜脱落、视网膜血管炎或植入物迁移到前房的不良事件，两组中均无受试 者退出。 疗效方面，第 12 个月时，AXPAXLI 治疗组的受试者表现出持续的 BCVA（相比基线平 均变化-1.0 个字母）和 CSFT（相比基线平均变化+20.2μm）改善，与阿柏西普获益相当 （分别为+2.0 个字母和-2.2μm）。

需进行挽救注射的情况包括：（1）BCVA 较治疗后最佳 BCVA 减少≥10 个字母，且差于 基线 BCVA；（2）CSFT 较治疗后最佳值增加≥75µm，且 BCVA 较治疗后最佳 BCVA 减 少≥5 个字母，或（3）出现新的黄斑出血。 AXPAXLI 植入物将会在注射后第 8-9 个月后被生物吸收，但数据显示，高达 60%的受试 者在 12 个月内无需进行挽救注射，第 12 个月时另有 4 名受试者接受了挽救注射。总体 而言，AXPAXLI 组中的受试者 12 个月的治疗负担降低了 89%。

AXPAXLI 治疗 wAMD 的关键临床 III 期研究 SOL-1 已获得 FDA 批准。这是一项多中 心、随机对照、优效性设计的临床研究，预计招募 300 名初治患者，患者将首先接受 2 次 阿柏西普注射，每 4 周一次，再被随机分配接受单次 AXPAXLI 或阿柏西普治疗，后续 根据预先设定的标准补充必需的抗 VEGF 药物注射，主要终点为第 36 周时保持视力的受 试者比例，定义为 BCVA 减少＜15 个字母。2024 年 2 月，公司宣布已完成前三例患者筛 选及首次阿柏西普注射。

四、一次治愈潜力：基因疗法

基因疗法通过病毒载体将编码抗 VEGF 药物的基因片段递送至眼球，使视网膜上皮细胞 获得表达抗 VEGF 药物的能力，有望达到更长久的治疗效果。当前进度最快的基因疗法 ABBV-RGX-314 已进入临床 III 期阶段。

（一）ABBV-RGX-314：全球进度最快的 wAMD 基因疗法

ABBV-RGX-314 是 Regenxbio 公司研发的眼科基因疗法，利用 AAV8 病毒载体包裹编码 抗 VEGF 抗体 Fab 抗原结合片段的基因，能将其高效递送至视网膜色素上皮细胞，赋予 细胞产生抗 VEGF Fab 片段的能力，从而减少渗出性血管的形成，有望达到一次注射、 长期起效的治疗目标。目前，RGX-314 正在两项关键性试验 ATMOSPHERE 和 ASCENT 中评估视网膜下给药（subretinal）治疗 wAMD 的效果，并在两项单独的 II 期临床试验中 评估脉络膜上腔（suprachoroidal）给药治疗 wAMD（AAVIATE）和 DR（ALTITUDE）的 效果。 2021 年 9 月 13 日，AbbVie 和 Regenxbio 达成关于 ABBV-RGX-314 的合作协议。AbbVie 将向 Regenxbio 支付 3.7 亿美元的预付款，以及获得最高可达 13.8 亿美元的额外开发、 监管和商业潜在里程碑付款。两家公司将平分该产品在美国的净销售利润，AbbVie 将就 在美国以外的净销售额向 Regenxbio 支付分成。此外，Regenxbio 将负责 RGX-314 的制 造，用于临床开发和美国商业供应，AbbVie 将负责制造 RGX-314，用于美国以外的商业 供应。

AAVIATE 是一项 II 期、多中心、开放标签、随机、活性对照、剂量递增试验，旨在评估 ABBV-RGX-314 经脉络膜上腔给药在 wAMD 患者中的疗效、安全性和耐受性。该试验 的主要终点是与每月注射雷珠单抗的患者相比，使用 ABBV-RGX-314 的患者在第 40 周 时的平均 BCVA 变化。患者接受三个剂量水平的 ABBV-RGX-314 治疗：2.5×1011、5× 1011 和 1×1012 基因组拷贝（GC）/眼。三个剂量组的基线年化抗 VEGF 注射分别为 9.7、 8.8 以及 8.9 次。 结果显示，接受ABBV-RGX-314 治疗的患者在 6 个月后继续表现出稳定的BCVA 和CRT， 并且抗 VEGF 治疗负担明显减轻，其中剂量 3 的减轻幅度最大，年化注射率降低 80%，50%的患者不再需要进行补充注射。（补充注射的标准包括：发生任何与 CNV 相关的积 液增加、新增或持续存在；与积液相关的视力损失≥5 个字母；新发眼部出血。） 截至 2023 年 11 月 6 日，接受三种剂量水平的 106 名患者对 ABBV-RGX-314 脉络膜上腔 给药的耐受性良好。未报告与药物相关的 SAE。研究用眼 6 个月内发生的所有 TEAEs 均 为轻度或中度，包括结膜出血、眼压升高、上巩膜炎和结膜充血。轻度眼内炎在第 1 及 第 2 剂量水平的发生率相似，而在第 3 剂量水平出现了轻度至中度眼内炎，所有眼内炎 症均可在局部使用皮质类固醇后缓解。在第 3 剂量组队列 6（n=21）中，患者在注射 ABBVRGX-314 前接受了短期预防性局部类固醇治疗，眼内炎病例为零。

此前一项临床 I/IIa 期试验评估了不同剂量的 RGX-314 视网膜下给药的治疗效果。其中 队列 3 中接受 6×10 10GC/眼剂量 RGX-314 治疗的 6 例患者在第 4 年时年化注射频次下 降 67%，队列 4 中接受 1.6×10 11GC/眼剂量的 12 例患者在第 3 年时下降 58%，队列 5 中 接受 2.5×10 11GC/眼剂量的 12 例患者在第 2 年时年化注射频次下降 78%。

根据这项研究的结果，剂量 3 和 4 被选定为关键临床推荐剂量。目前，两项关键临床 ATMOSPHERE 及 ASCENT 已启动，计划招募 1200 例 wAMD 患者，预计将于 2025 年 末至 2026 年上半年递交上市申请。

（二）ADVM-022：年化注射频次降低达 94%

ADVM-022（Ixoberogene soroparvovec，Ixo-vec）是 Adverum 开发的用于治疗 wAMD 的 基因疗法。ADVM-022 采用能够高效感染视网膜上皮细胞的专有载体 AAV.7m8，通过专 有启动子启动编码阿柏西普的基因序列表达。

在一项多中心、双盲、随机的 II 期临床研究 LUNA 中，60 名患者按 1:1 随机分配，在试 验第 1 天接受 1 剂 6×10 10 vg/眼或 2×10 11 vg/眼剂量的 ADVM-022 治疗。患者此前的年 化抗 VEGF 注射平均值分别为 10.0 次以及 9.7 次，平均 BCVA 为 72.9 以及 71.8 个字母。

在第 26 周中期分析时，两个剂量组的平均年化抗 VEGF 注射分别下降 90%（n=19）以及 94%（n=20），其中，分别有 68%以及 85%的患者实现了 26 周内无需补充抗 VEGF 注射。 （补充注射的标准包括：因视网膜内积液或视网膜下积液导致 BCVA 较基线减少≥10 个 字母；CST 比基线增加>75µm；或因 AMD 导致新的危及视力的出血）。两个剂量组的平 均 BCVA 较基线变化分别为+0.5 及-1.7 个字母，平均 CST 变化分别为-7.9 及-16.4 µm。

安全性方面，在一项治疗期 2 年、随访期长达 3 年的 I 期临床试验 OPTIC 中，经过 3 年 的随访，ADVM-022 的耐受性良好。在任何剂量下均未观察到血管炎、视网膜炎、脉络 膜炎、血管闭塞或眼压过低现象，最常见的不良反应是对局部皮质类固醇有反应的剂量 依赖性轻度至中度前部炎症。

（三）4D-150：63%的患者无需抗 VEGF 补充治疗

4D-150 是 4D Molecular Therapeutics 研发的眼科基因疗法，由专有的玻璃体内递送载体 R100 和转基因盒组成，转基因盒同时表达阿柏西普基因片段和 VEGF-C RNAi，可抑制 导致 wAMD 和 DME 的四个 VEGF 家族成员 VEGF-A/B/C 及 PIGF。

临床 II 期试验 PRISM 共招募了 110 名 wAMD 患者接受 4D-150 治疗，分别纳入 PRISM 剂量探索（n=15）、剂量扩展（n=41，不包括对照组）、人群扩展（n=32）和 SPECTRA 剂 量确认（n=22）组。 PRISM 剂量扩展阶段共招募了 51 名具有严重疾病活动和治疗负担的患者，平均 CST 为 442μm，平均确诊时间为 3.1 年。入组患者按 2:2:1 随机分配，分别有 20 名及 21 名患者 接受玻璃体内单次注射高剂量（3×10 10 vg/眼）或低剂量（1×10 10 vg/眼）的 4D-150，10 名患者接受每 8 周一次 2mg 阿柏西普的治疗。三个组别的患者在筛查前 12 个月平均抗 VEGF 实际注射次数分别为 9.9、9.4 和 9.3 次，全人群平均实际注射次数为 9.6 次。

24 周顶线中期结果（数据截止 2024 年 1 月 19 日）显示，4D-150 治疗能显著减轻治疗负 担，高、低剂量组的年化抗 VEGF 注射率分别降低了 89%和 85%。 PRISM 试验中的补充治疗标准包括：（1）由于视网膜内或视网膜下积液导致 BCVA 与第7 天和第 1 天的平均测量值相比减少≥10 个字母；（2）CST 比第 7 天和第 1 天测量的平 均值增加≥75μm；（3）因 wAMD 导致新的危及视力的出血。根据这些标准，治疗 6 个 月内，高、低剂量组分别有 63%和 50%的患者无需进行补充注射，两组分别有 84%和 90% 的患者无需进行补充注射或仅补充注射过一次。4D-150 高、低剂量组患者在第 20 周和 第 24 周的 BCVA 较阿柏西普的改善均值分别为-1.8 和+1.8 个字母；CST 较阿柏西普组 的变化分别为-8.3 和+29.9μm。值得注意的是，4D-150 治疗组在所有时间点上，CST 水 平的波动显著降低。

安全性方面，治疗组未报告有临床意义的眼内炎症，未报告与 4D-150 相关的 SAE 或研 究眼 SAE，未出现低血压、眼底病、视网膜血管炎、脉络膜渗出或视网膜动脉闭塞。 4DMT 正在与 FDA 和 EMA 沟通关键性研究设计，计划的第一项 III 期研究是 4D-150 与 阿柏西普头对头的非劣效性研究，以 3×10 10 vg/眼作为研究剂量，预计将于 2025 第一季 度启动。 在 PRISM 剂量扩展研究中，分别有 16 名 4D-150 高剂量组患者以及 6 名阿柏西普组患者 符合 III 期研究的初步筛选标准。4D-150 组较阿柏西普组平均第 20 周和第 24 周 BCVA 平均变化相差+3.3 个字母，CST 平均变化相差-99.0 微米，展现出潜在更优疗效。此外， 4D-150 显著降低了患者治疗负担，年化注射频次降低 90%，63%的患者无需补充注射， 88%的患者一年内只接受过 0-1 次注射。这一结果支持了 III 期临床的开展。

（四）LX102：完成 6 个月随访的患者 91%无需补充注射

LX102 注射液是由朗信生物自主研发及生产制造的 wAMD 基因疗法，通过 AAV 载体将 表达抗 VEGF 融合蛋白的 DNA 导入视网膜细胞，从而维持患者眼内抗 VEGF 蛋白的长 期表达。LX102 于 2022 年 12 月 23 日获得中国 CDE 临床许可；于 2023 年 12 月 22 日获 得美国 FDA 临床许可。2023 年 12 月 20 日，朗信生物宣布 LX102 注射液启动 II 期临床 试验，是国内首个 wAMD 基因治疗的多中心、随机对照研究。 朗信生物在 Angiogenesis, Exudation, and Degeneration 2024 会议上公布了 LX102 基因治 疗 wAMD 的 IIT（由上海市第一人民医院研究者合作发起的临床研究）1-2 年期和中国 I 期临床试验结果。LX102 已经积累 20 余例临床数据，展现良好的安全性和有效性。

LX102 首例受试者最长已随访至给药后 18 个月，无需任何补充治疗而保持视力稳定改 善；在 I 期研究中，LX102 全部中、高剂量受试者（9/9）无需进行抗 VEGF 制剂的补充 治疗；研究眼视力改善与已有抗体或融合蛋白药物类似，所有研究眼病灶活动性得到稳 定控制。本组患者平均年龄为 71 岁，在接受 LX102 治疗前，平均年化抗 VEGF 治疗次 数为 8~9 次，与国外同类在研产品入组的受试者可比，接受 LX102 治疗后，需要接受补 充治疗的受试者比例显著低于国外同类在研产品，全部观察到病灶改善。已完成给药后 6 个月随访的患者，仅个例（1/11）需要抗体补充治疗，有效剂量更低，展现出优效趋势。 会议同时报告了朗信生物此前一项针对 wAMD 玻璃体注射 IIT 18-24 个月研究结果，显 示了类似的疗效数据，患者最长已获得超过两年的临床改善，且没有患者需要补充治疗 （0/6）。

（五）KH631&KH658：中美两地同时开展临床研究

KH631 是康弘药业子公司弘基生物开发的一款具有自主知识产权的眼科基因疗法，通过 AAV8 病毒载体递送一种靶向并阻断 VEGF 蛋白质的基因用于治疗 wAMD。KH631 携带 的基因可表达由 VEGFR1 的结构域 2、VEGFR2 的结构域 3 和 4 以及人 IgG1 的 Fc 结构域组成的人 VEGFR 融合蛋白，可有效结合 VEGF-A、VEGF-B 和 PlGF。通过视网膜下 注射，KH631 可有效转导至光敏受体细胞和视网膜色素上皮（RPE）细胞。 在非人类灵长类动物的药代动力学和生物分布研究中，大部分 KH631 蛋白保留在视网膜 中，只有少量向外扩散，视网膜中 KH631 蛋白的表达量比玻璃体中高 10.9 到 141.1 倍。 由于KH631在视网膜中的显著保留作用，在激光诱导的非人类灵长类动物CNV模型中， 3×108 vg/眼低剂量的 KH631 能显著抑制 IV 级病变。此外，在对非人类灵长类动物进行 的长期转基因表达试验中，KH631 蛋白在眼房水中能持续表达 96 周之久。 2022 年 11 月，KH631 眼用注射液获 NMPA《药物临床试验批准通知书》以及美国 FDA 准许在美国开展临床试验的通知。

2024 年 4 月，康弘药业宣布子公司弘基生物申报的 KH658 眼用注射液分别获得 CDE 及 FDA 临床试验批准通知书，同意开展 I/II 期临床试验。 KH658 眼用注射液是弘基生物第二款同时获批进入中国和美国临床试验的产品，以具有 自主知识产权、基于细胞特异性受体设计的新型腺相关病毒作为递送载体，具有给药方 式简便、安全、转导细胞效率高的特点。KH658 通过在人体内持续表达抗 VEGF 蛋白， 从而抑制新生血管病变的生长，减缓疾病的进展，有望以单次给药实现患者长期获益。

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