2023年医药生物行业GLP~1专题报告 GLP-1市场规模迅速扩容，降糖与减肥领域不断挖潜

一、前言

本篇报告是继2019年3月我们发布的《糖尿病用药专题研究之GLP-1受体激动剂： 最具市场潜力降糖药》后第二篇GLP-1专题报告。回顾过去四年，伴随着GLP-1重 磅产品陆续上市以及在减肥领域的拓展，2022年相关产品销售额已超过200亿美元， 其强大的商业化价值已经得到市场验证，符合我们此前的判断。 本篇更新报告亮点在于回顾过去几年全球GLP-1市场发展和趋势，梳理了当前 临床中涌现亮眼数据的重磅潜在品种以及全球GLP-1长效与多靶点制剂的研发趋势， 并探讨了减肥药市场前景与潜在重磅品种，最后总结分析了全球与国内相关药物研 发进展。此外，我们对全球口服小分子GLP-1产品的开发也进行了简单的介绍与梳 理。

国内GLP-1受体激动剂药物以及长效与多靶点制剂研发如火如荼，多家企业均 有重点布局，逐渐到了收获期。重点关注拥有重磅品种即将上市的华东医药（利拉 鲁肽的减肥与T2D双适应症已提交上市申请）以及拥有潜在最佳减肥候选药之一的 信达生物（Mazdutide减肥与T2D适应症均已进入临床3期）。

二、GLP-1市场发展回顾

（一）GLP-1市场规模迅速扩容，降糖与减肥领域不断挖潜

GLP-1受体激动剂作为新一代降糖药，具有降糖、减重、心血管获益以及无低 血糖风险等多重优势，近年来在国内外多个2型糖尿病防治指南与共识中，其临床治 疗中的地位与重要性不断得到提升。与此同时，GLP-1受体激动剂在长期临床中验 证了良好的减重效果且展现出良好的耐受性与安全性，利拉鲁肽与司美格鲁肽相继 于2014年、2021年获批减肥适应症。因此，GLP-1受体激动剂在降糖与减肥两大领 域均有广大的应用场景和临床价值，市场前景广阔。

GLP-1与SGLT-2i为当前全球降糖药市场增长的主要驱动力。根据诺和诺德批露， 全球糖尿病患者数量从2018年1.92亿人增长至2.18亿人，降糖药市场规模从470亿 美元增长至550亿美元，其中GLP-1与SGLT-2i近几年增长率大幅超过行业平均增速， 为当前全球降糖药市场增长的主要驱动力。

纵观GLP-1受体激动剂研发历程，为了提高疗效与患者依从性并降低用药频次， GLP-1逐渐向长效剂型发展。截止目前，美国已上市的GLP-1相关产品主要共有8款 通用名产品，3款短效剂型（艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽）、4款长效剂型（艾 塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）以及1款GLP-1/GIP双靶点长效剂 型替尔泊肽，用于治疗2型糖尿病。2019年，诺和诺德基于SNAC技术开发出司美格 鲁肽口服剂型Rybelsus。此外，利拉鲁肽与司美格鲁肽相继于2014年、2021年获批 减肥适应症。

伴随着重磅产品陆续推出以及在减肥适应症上的拓展，GLP-1市场规模迅速扩 容。根据Bloomberg披露，2022年全球主流GLP-1产品销售总额已超过200亿美元， 其中诺和诺德的利拉鲁肽Victoza（T2D）和Saxenda（Obesity）分别实现销售额17.25亿美元、14.95亿美元，司美格鲁肽Ozempic（T2D）、Rybelsus（T2D）、Wegovy （Obesity）分别实现销售额83.65亿美元、15.82亿美元、8.66亿美元；礼来的度拉 糖肽Trulicity（T2D）和替尔泊肽Mounjaro（T2D）分别实现销售额74.4亿美元、4.83 亿美元。国内GLP-1上市品种主要包括司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽为代表的进口 药物以及以聚乙二醇洛塞那肽、贝那鲁肽、艾塞那肽为主的国产产品，获批适应症 均为治疗2型糖尿病，目前大部分品种已纳入国家医保目录。

根据wind医药数据库披露，2022年GLP-1在国内样本医院销售额前三位的品种 分别为司美格鲁肽、利拉鲁肽以及度拉糖肽，国产产品聚乙二醇洛塞那肽紧随其后。 根据诺和诺德年报披露，2022年其司美格鲁肽、利拉鲁肽分别在中国销售额分别为 3.07亿美元（+625%）、2.07亿美元（-4%），司美格鲁肽在21年国内上市后迅速 放量。

（二）诺和诺德：司美格鲁肽成为GLP-1王者，销售快速攀升至百亿美元

诺和诺德为全球GLP-1龙头企业，拥有重磅品种利拉鲁肽与司美格鲁肽，截止 2022年底于北美GLP-1处方量占比约50.3%，其中Ozempic占比最高、处方量占比 达到37.2%。

根据诺和诺德2022年报披露，公司治疗2型糖尿病的GLP-1产品（Rybelsus®、 Ozempic®和Victoza®）的销售额以丹麦克朗计算增长了56%，合计销售额达到 116.72亿美元，其市场份额提升至54.9%，在GLP-1领域保持全球市场领先地位。 截止2022年底，Ozempic已在75个国家上市、口服GLP-1药物Rybelsus已在43个国 家上市，全年销售分别达到83.65亿美元（+77%）、15.82美元（+134%），这些产 品的强劲增长抵消了Victoza销售的下降。此外，2022年公司减肥产品Saxenda®和 Wegovy®的销售额以丹麦克朗计算增长了101%，达到23.61亿美元，其销售增长主 要由北美业务和国际业务共同推动。Saxenda®现已在71个国家上市，Wegovy®已 在美国、丹麦和挪威上市。

新冠疫情和乌克兰战争对全球供应链产生了不利影响，同时市场对司美格鲁肽 超预期的需求以及一些生产基地的临时产能限制，导致诺和诺德产品包括Ozempic 和Wegovy出现定期供应紧张。根据FDA披露，Wegovy和Ozempic分别于2022年3 月31日和8月23日在美国出现供应紧张的情况。尽管供应限制影响了Wegovy销售， 但产品在减肥细分市场的增长一直保持强劲，越来越明显的是Wegovy的疗效已经改 变了临床医生和患者对肥胖治疗的看法，反映在美国对该产品的需求高于预期，预 计公司在2023年解决Wegovy供应限制后将实现显著增长。公司正持续加大司美格鲁肽API产能建设以及外部寻求CMO制剂灌装服务，供 应能力正在逐步扩大。2022年公司支出120亿丹麦法郎进行产能扩建，预计2023年 将大幅提升CAPEX用于部分上市产品以及在研产品未来产能建设。

（三）礼来：替尔泊肽强势崛起，减肥适应症上市已提交滚动申请

礼来拥有GLP-1长效制剂度拉糖肽Trulicity以及GLP-1/GIP双靶点长效制剂替尔 泊肽Mounjaro，2022年销售额分别为74.4亿美元、4.83亿美元。Trulicity作为全球上 市较早的GLP-1周制剂，销售额一直处于在全球市场拥有领先位置，2022年才被司 美格鲁肽赶超，目前仍占据美国30+%的GLP-1处方量。替尔泊肽强势崛起，未来有望赶超司美格鲁肽。2022年5月，礼来GLP-1/GIP 双靶点长效制剂替尔泊肽Mounjaro获得FDA批准上市，上市后其处方量提升节奏远 超度拉糖肽与司美格鲁肽，2022年实现销售额4.83亿美元。

替尔泊肽展现出卓著的降糖、减重的临床数据，为当前全球同类中最佳产品之 一。2018年礼来启动了替尔泊肽全球临床3期开发项目，包括5个全球注册试验和2 个日本区域试验，这些研究评估了40周到52周内Mounjaro 5 mg、10 mg和15 mg作 为单一疗法和作为多种标准护理药物的附加治疗2型糖尿病的有效性和安全性，头对 头对比了司美格鲁肽1mg、甘精胰岛素和德谷胰岛素，五项全球注册临床试验一致 证明在2型糖尿病病程的多个阶段使用Mounjaro的患者较对照组的糖化血红蛋白降 低效果更为显著。替尔泊肽多个全球注册临床正在推进，目前已上市获批适应症为治疗2型糖尿病， 减肥适应症正在提交滚动上市申请，NASH适应症预计23年内完成临床2期，其他适 应症正在推进中。

三、减肥药市场潜力巨大，GLP-1展现出多重临床优势

（一）减肥药市场存在较大未满足需求，市场前景广阔

控制多余的身体脂肪是我们这个时代最大的健康挑战之一。自1975年以来，全 球肥胖流行率几乎翻了三倍，在美国超过三分之二的人口体重超标，超过三分之一 的成年人和20%的青少年患有肥胖症，目前全球共有超过6.5亿人患有肥胖症。同时， 肥胖促进了2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）等疾病的发病率，并增加了食 道癌、结肠癌和直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌和肾癌的死亡风险，共病的发生进 一步增加了疾病的负担。

在过去20年中，抗肥胖药物（AOMs）的研发一直存在较大的挑战，从历史上 看一些AOMs在获得监管机构批准出现了一系列失败，其中大多数涉及对心血管的 不利影响（西布曲明、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、彩虹丸）、自杀风险增加（利莫 那班）或药物依赖和滥用（甲基苯丙胺）可能性增加，某些药物由于成瘾性或出现 快速休克，仅建议短期使用（芬特明，安非他明，盐酸卡辛）。

后续临床中研发肥胖症的药物，包括线粒体解偶联剂、拟交感神经抑制剂、5 - 羟色胺能激动剂、脂肪酶抑制剂、大麻素受体拮抗剂和不断增加的胃肠道衍生多肽 家族，这些多肽经过化学优化用于制药用途。然而，在这些方法中，大多数在长期 以可容忍的剂量使用时，都无法达到安慰剂调整后的平均体重减轻超过初始体重的 10%。尽管AOMs存在显著的失败，但最近批准的肥胖管理药物除了可以用于行为 改变之外，还可以用于治疗。在美国和欧洲，奥利司他、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁 肽3mg和司美格鲁肽2.4 mg已经注册并推广，此外在美国芬特明/托吡酯甚至可以长 期使用。

然而，抗肥胖药物（AOMs）在长期治疗过程中达到适当的耐受性和安全性的 同时达到体重的正常化仍然是一个不可克服的挑战。理想的AOM应该在一定程度上 持续纠正超重，同时降低心血管疾病和其他合并症的风险，避免潜在的滥用以及一些不良反应。显然，GLP-1减肥药物的出现在一定程度上满足了以上条件。

2014年，利拉鲁肽3mg成为第一个以GLP-1为基础的AOM被引入美国市场用于 治疗成人肥胖，并于2020年被批准用于12岁及以上肥胖青少年的体重管理。在此之 前利拉鲁肽被用于皮下注射T2D治疗，每日剂量高达1.8 mg，与LEADER试验中最 佳护理标准相比，主要不良心血管事件的发生率更低。1.8 mg皮下利拉鲁肽治疗的 患者最常见的不良反应是胃肠道副作用，包括恶心、腹泻、呕吐和便秘。2017年司 美格鲁肽1mg获批T2D适应症，随后2021年司美格鲁肽 2.4 mg获批减肥适应症，在 治疗68周后平均体重降低到~15%（相对于安慰剂对照组的~2.4%）。尽管GLP1相 关的典型副作用主要是恶心、腹泻、呕吐和便秘仍普遍存在，但该药总体耐受性良 好。

（二）潜在重磅减肥药

2022 年 4 月，礼来公布了 Tirzepatide（替尔泊肽注射液）治疗肥胖症或超重 群体的全球3期临床试验 SURMOUNT-1 的关键数据。结果显示，Tirzepatide（5 mg、 10 mg、15 mg）治疗组患者第 72 周时减重效果均显著优于安慰剂对照组，同时接 受最高剂量（15 mg）Tirzepatide 治疗的亚组平均体重降低 22.5%（约24公斤）， 其中63%的受试者体重降低至少20%，其他减肥适应症注册临床SURMOUNT2-4预 计于2023年完成。目前，礼来已向FDA滚动提交了Tirzepatide减肥适应症的上市申 请。

Mazdutide（IBI362）是信达生物制药与礼来制药（Eli Lilly）共同推进的一款与 哺乳动物OXM类似的长效合成肽（OXM3），为GLP-1R和GCGR双重激动剂分子。 胰高血糖素可通过刺激外周组织的生热来增加能量消耗以及加强肝脏和脂肪组织中 的脂解作用起到减肥的效果，长期使用低剂量的GLP-1/ Glucagon联合激动剂与 GLP-1单激动剂相比，可在更大程度上减轻体重和改善糖耐量，同时二者联用中 GLP-1可以抵消胰高血糖素所带来的血糖升高。 2022年6月信达生物宣布Mazdutide在中国超重或肥胖受试者中的一项随机、双 盲、安慰剂对照的II期临床研究达到了主要临床终点和所有的关键次要临床终点，各 剂量在中国超重或肥胖受试者中展现出显著的减重疗效，且呈现剂量依赖性。

持续给药24周后：体重相对基线百分比变化的最小二乘均值分别为−7.21% （−6.35 kg, 3.0 mg组）、−10.56%（−9.07 kg，4.5 mg组）、−11.57%（−9.85 kg， 6.0 mg组）和1.05%（1.08 kg，安慰剂组）。与安慰剂组相比，体重相对基线百分 比变化的差异的最小二乘均值分别为 −8.26% （95%CI：−10.12, −6.40，3.0 mg 组），−11.60% （95%CI：−13.43, −9.77，4.5 mg组），−12.62% （95%CI：−14.47, −10.76，6.0 mg组），p值均小于0.0001。体重较基线下降≥5%的受试者比例分别 为58.1%（3.0 mg组），82.5%（4.5 mg组），80.3%（6.0 mg组），4.8%（安慰 剂组）。体重较基线下降≥10%的受试者比例分别为19.4%（3.0 mg组），49.2% （4.5 mg组），50.8%（6.0 mg组），0%（安慰剂组）。安全性方面，mazdutide耐受性良好。

目前，Mazdutide针对T2D以及肥胖适应症的临床3期正在推进中，高剂量组针 对肥胖适应症的临床2期正在开展、预计临床3期于2023年开始启动。AMG 133是安进开发的一种新型双特异性葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 拮抗剂和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂分子。2022年12月1日，安 进公布了AMG 133最新临床1期数据，该研究旨在评估AMG 133在肥胖和非糖尿病 人群中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征（登记号：NCT04478708）。 该试验中参与者被随机分配 (3:1) 以单次递增剂量 (SAD) 或多次递增剂量 (MAD) 的形式接受皮下注射 AMG 133 或安慰剂。

临床1期结果显示，第 85 天时，MAD 队列显示，与基线相比，最低剂量（140 mg，每四周给药一次）受试者体重（BW）的平均降低 7.2%，而最高剂量组（420 mg，每四周给药一次）降低 14.5%。在治疗期之后，受试者体重仍保持相当程度的 减轻。安全性方面，大多数治疗引起的不良事件 (TEAE) 是轻微且短暂的，大多数 TEAE与胃肠道相关，最常见的是恶心和呕吐。

四、海外多靶点GLP-1研发为主流趋势，国内即将迎来收获期

伴随着单靶点GLP-1重磅产品陆续上市后，海外多靶点长效制剂研发为主流趋 势，礼来、诺和诺德、安进、BI、阿斯利康等公司均有所布局。礼来除了现有的 GLP-1/GIP双靶点的Tirzepatide之外，还布局了GIP/GLP-1/Glucagon三靶点的 Retatrutide、Amylin/Calcitonin新型双靶点的DACRA QW II等；诺和诺德除了开发 多个适应症的司美格鲁肽之外，还布局了GLP-1/Amylin新型双靶点的CagriSema、 Oral Amycretin等；BI、阿斯利康、礼来/信达生物等公司还布局了GLP-1/Glucagon 双靶点制剂。

国内GLP-1产品即将步入收获期，多个品种已提交上市申请。（1）艾塞那肽： 2022年7月，青海晨菲制药的艾塞那肽获批上市，成为国内第一个国产艾塞那肽上 市产品，目前翰宇药业、成都圣诺生物、无锡和邦生物的产品也已报产，苏州派格 生物的聚乙二醇化艾塞那肽长效制剂也处于临床3期中；（2）利拉鲁肽：目前翰宇 药业、健翔生物、成都圣诺生物3家公司以化药形式申报上市，中美华东、通化东宝、正大天晴3家公司以生物制品形式申报上市，其中中美华东的T2D、减肥双适应症均 已报产，除此之外东阳光、联邦制药等多个产品处于临床3期，利拉鲁肽国内专利已 在2017年到期，预计国内即将迎来利拉鲁肽上市密集期；（3）司美格鲁肽：诺和 诺德的口服司美格鲁肽已申报上市，减肥适应症国内临床3期已经完成，九源基因、 丽珠集团等产品已处于临床3期。

目前，国内已有多个GLP-1长效制剂以及多靶点制剂处于报产与临床后期阶段。 礼来的Tirzepatide在国内已于22年9月申报上市（受理号：JXHS2200075/6/7/8）， 有望在今年下半年获批上市；信达生物的GLP-1/Glucagon双靶点长效制剂已处于临 床3期。此外，先为达生物、派格生物、华东医药等公司多靶点制剂也已陆续步入临 床阶段。

除了GLP-1多肽制剂外，海内外多家公司也在布局口服小分子GLP-1产品。海 外辉瑞与礼来均有所布局，辉瑞的Danuglipron和PF-07081532两款产品均步入临床 阶段，礼来的Orforglipron（LY-3502970）用于T2D以及肥胖症患者的研究也步入了 临床2期阶段。 其中，2022年9月21日辉瑞在EASD会议上宣布其在研产品Danuglipron与 PF-07081532最新临床试验结果积极：与安慰剂相比，两款产品均有显著的降糖减 重效果。

首先是一项Danuglipron治疗2型糖尿病成人患者的随机、双盲、安慰剂对照 IIb 期临床试验（登记号：NCT03985293），旨在评估 Danuglipron安全性和有效性。 该研究共纳入 411 名受试者，其中 77% 的患者完成双盲治疗。该研究 Danuglipron 共分为 5 个剂量：2.5mg BID、10mg BID、40mg BID、80mg BID 以 及120mg BID。结果显示，治疗16周后，与安慰剂相比，Danuglipron可降低患者的 糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）水平以及体重。特别是80mg BID、120mg BID这两个高剂量组数据亮眼，与基线相比，该两组受试者 HbA1c水平分别降低 0.96%与1.18%；FPG水平降低分别降低25.71%与31.93%；且在体重方面，可显著 降低受试者体重2.48%和4.60%。

此外，辉瑞也披露了 Danuglipron另一项IIa期临床研究数据，该研究采 Danuglipron剂量为200mg BID，患者为曾接受过二甲双胍治疗的2型糖尿病患者。 结果显示，在接受治疗12周后， Danuglipron组受试者 HbA1c水平显著降低1.57% （安慰剂组0.32%），体重降低5.4 kg（安慰剂组0.4 kg）。在安全性方面，Danuglipron 的耐受性和安全性与已有 GLP-1 受体激动剂相似。而针对肥胖患者，目前也已处 于 II 期临床阶段，辉瑞表示 Danuglipron 治疗肥胖患者的2b期临床试验预计将于 2023 年下半年完成。

由于Danuglipron需要每天两次口服给药，由此辉瑞也在加速推进其迭代产品只 需每日一次口服给药的PF-07081532的开发进度，目前处于临床1期阶段。在2型糖 尿病和肥胖症患者中进行的Ib期临床最新试验数据显示， 在治疗6周后，接受每日一次PF-07081532治疗的2型糖尿病的FPG水平显著降低， 已接近正常水平阈值，2型糖尿病和肥胖患者体重降低且呈剂量依赖性。此前获批上市的 GLP-1类似物均为注射剂，与注射用相比，口服药物有着天然 的优势，给药方式更便捷，患者依从性也更高，国内华东医药、信立泰、恒瑞医药、 先为达生物等公司通过海外引入或者自主研发等形式进行积极布局。

编辑：荣耀2020