2026年加科思_B深度研究报告：pan_KRAS抑制剂价值重估空间大

pan-KRAS：Revolution 制造变革，加科思带来新的机会

KRAS 与 HRAS、NRAS 同属 Ras 蛋白超家族。生理状态下，GEFs 驱动 KRAS 结合 GTP 而激活，进而启动 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等通路，协调细胞增殖与代谢。 作为人类癌症中突变率最高的致癌基因，KRAS 在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中尤为常见。 其突变具有两个关键特征：1）功能上，多为获得性错义突变，导致 KRAS 丧失 GTP 酶 活性并抵抗 GAP 介导的失活，使蛋白持续锁定于激活状态，下游致癌信号通路持续活化； 2）分布上，98%的突变集中于 G12、G13、Q61 三个密码子，其中 G12 为热点突变区域， 主要产生 G12D、G12V、G12C 三种突变亚型。

因此，开发 pan-KRAS 药物有望治疗各类型基因突变的多种实体瘤。目前，pan-KRAS 药 物主要分为 2 大类： 1）泛 RAS 抑制剂靶向 KRAS、NRAS 和 HRAS，不受突变类型限制，该类型以分子胶为 主要疗法类型。进度最快的 Revolution Medicines 的 daraxonrasib（RMC-6236）已进入 III 期。 2）泛 KRAS 小分子抑制剂具备高度选择性，靶向所有 KRAS，不受突变类型限制，同时 避免对 HRAS 和 NRAS 的抑制。进度最快的是加科思的 JAB-23E73，该化合物在多种携 带不同 KRAS 驱动突变或扩增的肿瘤类型中均表现出优异的抗肿瘤活性。

（一）Revolution Medicine：泛 KRAS 抑制剂 RMC-6236 疗效优异

Revolution Medicines 是一家临床阶段肿瘤学公司，致力于开发针对 RAS 突变肿瘤的新型 靶向疗法，其中 RAS（ON）抑制剂 RMC-6236（daraxonrasib）在泛 KRAS 抑制剂领域进 展最快。过去两年中，关键临床数据的陆续读出推动 Revolution 市值大幅上行；2026 年 催化事件密集，板块关注度有望迎来新一轮提升。

RMC-6236 在 PDAC、NSCLC 适应症的早期临床试验中已展现出积极疗效信号，并正加 速向前线治疗拓展。目前 Revolution 已经在 PDAC 适应症中启动一线治疗和辅助治疗两 项注册性临床，并计划于 2026 年启动 1L NSCLC 的注册性临床。

（二）JAB-23E73（pan-KRAS）：与阿斯利康合作加速释放全球价值

尽管 KRAS G12C 小分子抑制剂已在多种实体瘤中展现出临床疗效，并获得治疗 NSCLC 的监管批准，但仍存在未满足的需求：一方面需开发能克服 KRAS G12C“off”耐药性的 新靶向 KRAS 策略；另一方面需针对不同恶性肿瘤中常见的其他 KRAS 突变目前尚无获 批的 KRAS 抑制剂。因此下一代泛 KRAS 抑制剂的研发成为新的研究热点。

JAB-23E73 是一种新型首创口服生物活性的 pan-KRAS 抑制剂，能在个位数纳摩尔和亚 纳摩尔水平有效抑制 on/off 状态下的多种 KRAS 突变活性，包括 KRAS G12X（G12D、 G12V、G12R、G12S 及 G12A）、G13D 及 Q61H，对 HRAS 及 NRAS 具有高度的选择性， 可避免对 HRAS 和 NRAS 的抑制。 2025 年 12 月，阿斯利康以首付款 1 亿美元、高至 19.15 亿美元的里程碑付款以及分层净 销售提成获得 JAB-23E73 的中国大陆地区外全球权益。中国大陆开发与商业化成本由双 方共同承担，加科思牵头及主导中国大陆地区的临床。 此次授权体现了 MNC 对公司原研创新力的高度认可，也彰显公司在全球 KRAS 靶向治 疗领域的技术领先地位。此外，阿斯利康拥有强势的多元化的肿瘤产品组合，有望通过 联合治疗方案（一代 IO、二代 IO、ADC 等），加速加科思的全球管线布局，进一步提升 公司在全球肿瘤创新生态体系中的影响力。 JAB-23E73 首次人体研究（JAB-23E73-1001）在中国和美国进行中，2024 年 11 月实现中 国 FPI，目前已进入有效剂量；2025 年 6 月完成美国 FPI。

目前临床数据显示，JAB-23E73 具有安全性优势。爬坡剂量下，皮肤毒性发生率 10%， 且均为 1 级（RMC -6236 为 90%，3 级 8%），未观察到 3 级以上的肝脏毒性。JAB-23E73 的 PK 符合公司预期，并已观察到受试者 PR。公司预计 I 期研究结果将于剂量递增完成 后于 2026 年上半年公布。 我们预计，2026 年内，公司有望完成 JAB-23E73 的剂量爬坡试验、选定 RP2D，有较高 概率确定注册研究方案。同时，我们认为，JAB-23E73 在推荐剂量下有望达到或者超过 RMC-6236（2L 胰腺癌，G12X 患者 35% ORR，RAS mut 患者 29% ORR；2/3L RAS G12X 肺癌 38% ORR）的有效性数据，叠加明显的安全性优势，公司有望迎来价值跃迁。

全面布局 KRAS 通路

加科思全面布局 KRAS 等难成药靶点的差异化创新药研发体系。首款商业化产品 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞已获批上市；二代产品 pan-KRAS 抑制剂 JAB-23E73 已与阿斯利 康达成合作，研发实力获国际认可。 此外，公司在 ADC 领域实现从 tADC（高活性 KRAS 小分子抑制剂为载荷）到 iADC（免 疫激动剂—STING 激动剂为载荷）的技术创新，有望突破传统 ADC 的治疗效果瓶颈。

公司基于先进的变构抑制剂平台，已开发出 KRAS 信号通路多元化组合以直接靶向不同 形式的 KRAS，包括戈来雷塞（KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822）、JAB-23E73（pan-KRAS 抑制剂）及 JAB-22000（KRAS G12D 抑制剂）。此外，公司还开发 JAB-3312 以靶向 KRAS 上游的 SHP2，具有和 KRAS 抑制剂联用以增强疗效的潜力。

（一）KRAS-G12Ci 戈来雷塞上市：适应症不断扩展，开始贡献现金流

KRAS 长期以来被认为是不可成药靶点，原因包括其结构和分子特征，包括缺乏用于药 物结合的大口袋、GTP 核苷酸结合位点的高亲和力、细胞内 GTP 水平升高、核苷酸交换周期加速阻碍竞争拮抗剂，以及由于对野生型 KRAS 的无差别结合导致的非靶向毒性。 G12C 突变是 NSCLC 中的主要 KRAS 突变形式，临床开发价值大，成为 KRAS 抑制剂 开发的首个突破口。FDA 已批准两款 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 上市，二 者都被属于“off”抑制剂，通过不可逆地结合 KRAS-GDP 失活状态，并在较小程度上降 低其对 GTP 的亲和力，将 KRAS 蛋白锁定于非活性构象，从而阻断下游致癌信号传导。 2025 年合计销售额已超 5 亿美元（+19.3%），随着新适应症拓展，销售额有望继续抬升。

国内已有三款国产 KRAS G12C 抑制剂在国内获批上市，首发适应症均为二线 NSCLC。 公司原研产品戈来雷塞用于 2L KRAS G12C 突变型晚期 NSCLC 适应症已于 2025 年 5 月 在国内获批上市。 2024 年 8 月，公司与艾力斯达成合作，将戈来雷塞和 SHP2 抑制剂 JAB-3312 的中国大 陆权益授权给艾力斯。根据协议条款，公司已经收到约 1.5 亿元首付款，以及约 5,000 万 元的里程碑付款（首个适应症获批上市）。此外，公司还将收到高至 7 亿元开发及销售里 程碑付款，以及分级两位数比例的销售提成，其中 JAB-3312 净销售提成最高至 20%。

1、2L+ NSCLC

戈来雷塞的批准是基于一项在中国进行的关键 II 期单臂临床试验，研究结果已发表于 Nature Medicine 杂志。 截至 2024 年 9 月 28 日的最新数据，在接受戈来雷塞单药治疗的 2L+ NSCLC 患者中， ORR 为 49.6%，DCR 为 86.3%，mDOR 为 14.5 个月（9.6-NE），mPFS 为 8.2 个月（5.2- 11.1），mOS 为 17.5 个月（13.6-NE）。 安全性数据显示，在已批准的 KRAS G12C 抑制剂中，戈来雷塞具有良好的安全性，尤其 是胃肠道耐受性。

2、1L NSCLC（联用 SHP2 抑制剂 JAB-3312）

SHP2 是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，在 RAS 信号通路中上游起关键调节作用。JAB-3312 （sitneprotafib）是公司开发的第二代 SHP2 抑制剂，临床前研究中，JAB-3312 抑制细胞 增殖的 IC50 为 0.7-3.0 nM。临床研究中，JAB-3312 显示与多种疗法的显著协同作用，特 别是在未接受治疗和耐药模型中均能增强 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞的抗肿瘤活性。 戈来雷塞联用 SHP2 抑制剂 JAB-3312 治疗携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 I/II 期临床数据已经在 The Lancet Respiratory Medicine 杂志发表。数据显示，1L NSCLC 亚 组中，ORR 为 71%（72/102）；既往接受过全身治疗但未使用过 KRAS G12C 抑制剂的患 者中，ORR 为 49%（19/39）；KRAS G12C 抑制剂经治患者中，ORR 为 10%（3/10）。

戈来雷塞联用 SHP2 抑制剂 JAB-3312 的全口服疗法用于 KRAS G12C 突变 NSCLC 一线 治疗的 III 期临床（vs SOC 替雷利珠+培美曲塞+卡铂）正在中国进行中；海外 III 期临床 注册申请在积极推进中，正与美国 FDA 讨论关键试验设计。

3、3L CRC

戈来雷塞联合西妥昔单抗治疗晚期 KRAS G12C 突变晚期结直肠癌的疗效优于戈来雷塞 单药治疗，同时保持良好的安全性，其初步临床研究结果已发表于 The Lancet Gastroenterology & Hepatology 杂志。 数据显示，戈来雷塞联用西妥昔单抗（n=46）ORR 为 50%，DCR 为 87.0%，mPFS 为 6.9 个月，mOS 为 19.3 个月。

4、泛瘤种

除 NSCLC、CRC 以外，其他 KRAS G12C 突变实体瘤的适应症也在积极探索中，PDAC 及泛癌种单臂 II 期注册性临床研究在中国进行中。 戈来雷塞单药治疗 PDAC 等实体瘤的初步临床研究结果已发表于 Cancer communications (London, England)杂志。数据显示，截至 2024 年 6 月 30 日，PDAC 队列（n=32）ORR 为 46.9%，BTC 队列（n=7）的 ORR 为 71.4%，小肠癌（n=4）为 100%（4/4），胃癌（n=3） 为 66.7%。总体人群 mPFS 和 mOS 分别为 6.9 个月和 10.8 个月，PDAC 患者的 mPFS 和 mOS 分别为 5.5 个月和 10.8 个月。

（二）tADC：以 KRAS 抑制剂为 payload，开辟靶向治疗新范式

在肿瘤治疗领域，KRAS G12D 小分子抑制剂的开发热度持续攀升，多款候选药物已进入 临床阶段，进入临床的分子多为 nM 级别的细胞活性。 公司将高效 KRAS G12D 小分子抑制剂 JAB-22000 与抗体偶联，创新性构建 KRAS G12D tADC 平台，该策略通过抗体介导的肿瘤特异性递送，精准靶向表达肿瘤相关抗原的病灶， 有效规避游离小分子给药的 PK 局限性，为克服耐药及拓展治疗窗口提供新路径。

tADC 平台首个候选药物 JAB-BX600 利用 EGFR 抗体进行靶向递送，同时发挥 EGFR 抗 体和 KRAS 抑制剂的协同作用，能有效抑制 KRAS 抑制剂单一疗法诱发的 EGFR 反馈活 化，从而克服代偿性耐药。JAB-BX600 作为 first-in-class 的 EGFR G12Di tADC 具备创新 性的的作用机制以及优秀的临床前数据： 临床前数据显示，该技术以高活性小分子 KRAS G12D 抑制剂作为载荷，实现 pM 级超 高细胞活性。初步数据提示其具有良好的 PK 特性及血浆稳定性。JAB-BX600 可与 EGFR 高亲和力结合，驱动 KRAS G12D 抑制剂高效内吞，在肿瘤中富集，并且在血浆中几乎 不释放，肿瘤组织药物浓度较血浆富集超 1000 倍，有望显著拓宽治疗窗口，突破第一代 小分子药物的局限性。

临床前体外研究中，JAB-BX600 对癌细胞增殖展现优异抑制活性，IC50 达 0.01-0.02 nM； 临床前体内研究中，该分子在 CRC 及 PDAC 的小鼠 CDX 与 PDX 模型中均可高效抑制 肿瘤生长，且耐受性良好。

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