2024年医药行业合成生物学专题报告：紧跟下游重磅品种突破，兼顾上游技术进步

合成生物学：异军突起的交叉学科，有目标的改造、设计合成生命体

合成生物学是一门涉及多学科多技术的实用型学科，根据《自然》杂志定义，合成生物学 （Synthetic Biology）是设计和建造新的生物部件、设备和系统，以及重新设计现有的 自然生物系统，以达到特定实用目的的学科；根据赵国屏院士在关于合成生物学发展的文 章中（生物工程学报，2022, 25(11): 4001-4011），对合成生物学的定义阐述，另结合李 玉娟等在《合成生物学发展脉络概述》一文中的表述（中国生物工程杂志, 2024, 44(1): 52-60），我们可以认为合成生物学是一个多学科交叉的领域，它以生物科学为基础，融合 医学，化学，物理，数学，计算机等学科，采用工程科学的核心研究理念，对生命体进行 有目标的改造，设计甚至重新合成，以此来揭示生命运行规律。

这门新兴学科天然具备工程学科特点，所以有时候称之为工程生物学。它的内涵由学术研 究出发，自然迈向应用产业之路，并在加速向绿色制造、健康医药、农业生产、环境保护、 生物安全等领域渗透和应用。

合成生物学的跨越发展由生命科学技术的进步驱动

1953 年沃森和克里克发现 DNA 双螺旋结构(1953)，生物学进入了真正的分子时代；1960- 1980 年代实现蛋白质和核酸的人工合成，合成生物学有了最初期的实践操作；而 2000 年 后随着人类基因组学和分子生物学理论技术的不断成熟，合成生物学作为一个学科逐步成 型；而 2010 年后随着基因编辑、机器学习和人工智能方面的技术取得突破，合成生物学 的发展正式进入快车道。

合成生物学在医药、化工、能源等领域存在巨大的应用价值

根据麦肯锡《2021：定义未来的 13 个趋势》从理论上讲，全球经济中多达 60%的实 体材料都能利用生物技术生产。合成生物学应用潜力巨大，在实际应用中的核心战略 意义是：1.替代传统以石油为终端原料的合成路线，以减少对石油的消耗和环境的污染， 这对于传统化工、能源领域尤其重要；2.对部分使用化学合成较为困难的重要产品提供一 种成本更低、产量更高、更为简便、环境更加友好的生产路径，这点尤其体现在医药生产 和农业领域。值得一提的是，我国“十四五”规划和 2035 年远景目标纲要中更是明确将 合成生物学列为科技前沿领域之一，这体现了国家对这一学科的重视。

合成生物学可为手性药物以及天然产物提高高效、低成本的生产路径

手性小分子药物和天然产物的生产是合成生物学在医药领域的重要应用场景：

手性药物是医药化学品的重要组成部分，在 2022 年全球销售额排位前 200 名的小分 子药物中，60%以上是手性小分子药物。目前，通过化学法合成手性医药化学品存在 诸如合成步骤复杂或难以合成、催化剂昂贵且易中毒失活、产品 ee 值低等问题。相 比之下，采用生物催化具有条件温和、环境友好、高效、高选择性等优势。目前合成 生物学已在多个重磅手性药物的合成中取得突破，其中国内企业弈柯莱生物科技已 成功利用生物法实现 DPP-4 抑制剂西他列汀，HIV 药物度鲁特韦中间体的合成，根据 BCG 咨询的数据，2021 年弈柯莱生物科技的收入达 3.3 亿元，毛利率和净利率分别为 37%和 9%。

天然产物一直是潜在的先导药物的重要来源,据统计，在近 40 年获批上市的药物中， 天然产物及其衍生物占 1/4。过去来源于植物的天然产物主要依赖传统的植物提取 方式进行生产，成本高、周期长，部分植物来源的天然产物还面临植物生长缓慢，且 提取难度较大的问题，难以满足社会发展的需求。利用微生物发酵技术可以突破植物 资源限制，环境友好、生产速度更快、易于大规模生产。此前青蒿素、吗啡、奥利司 他、长春新碱、血管紧张素 II 等多种经典药物的微生物发酵法路线均已打通。此外， 近期重磅抗癌药紫杉醇的生物合成的也取得了重要的突破。2024 年来自中国的科学 家团队鉴定出了紫杉醇生物合成途径中缺失的关键反应酶，解析了紫杉醇工业化生 产前体巴卡亭 III 生物合成的过程，为利用合成生物学的手段实现紫杉醇的高效合 成迈出了关键的一步。

合成生物学在化工领域应用广泛，相比传统石油化工生产路线优势明显

目前绝大多数化工材料的终端原材料是石油，而合成生物学可用于解决石油资源日益耗 竭以及石油加工中带来的环境污染等问题。除此以外，合成生物技术还可以合成传统化工 工艺不能合成的新材料，是一种生产绿色、条件温和且原料广泛的新工艺。目前通过基因 工程改造得到的大肠杆菌和谷氨酸棒状菌已被广泛用于 PHA、PHB、PLA、戊二胺、丁二酸 等传统化学制品的生产。

1,3-丙二醇是一种重要的化工原料，广泛应用于聚酯、聚醚、聚氨酯，以及涂料、去 污剂、黏合剂等的合成。过去使用甘油作为原料生产 1,3-丙二醇的理论最大转化率 只有 0.75 mol/mol，致使生成成本过高。杜邦公司首次设计并创建了以葡萄糖为原 料的生物合成途径，该途径的底物转化率可达到 0.83 mol/mol。基于这一技术，杜 邦公司建立了年产4.5万吨1,3-丙二醇的产业化生产线。在提高底物转化率的同时， 与传统石化制造路线相比，生物法 1,3-丙二醇技术的能耗降低 40%，CO2 排放减少 40%。

生物燃料低碳环保，虽离产业化仍有距离但发展趋势清晰

生物燃料是以农林废物资源、城市有机垃圾资源等为原料，再通过合成生物技术生产获得 的产品，生物燃料具体包括生物乙醇、生物柴油、高级醇等生物液体燃料、生物沼气(甲 烷)、生物氢气及生物电等。

生物燃料低碳环保，且是各国能源安全的重要选择。与化石能源相比，生物燃料具有 可再生性、低污染性，且生物燃料的利用可以帮助人们实现碳中和目标。因此，世界 各国均把发展生物燃料视为保障经济发展、能源安全和环境质量的重要战略选择。

生物燃料历史悠久，合成生物学兴起推动其快速发展。早在 19 世纪后期，生物沼气 和生物乙醇实现了工业化的生产；之后在 19 世纪 70 年代爆发的石油危机导致生物 能源发展被广泛关注，客观上加速了各类生物能源研发及产业应用；2000 年以来， 随着全球对可持续发展的关注叠加合成生物学逐步兴起和发展，包括纤维素乙醇、高 级醇、脂肪烃、生物沼气、生物氢和生物电在内的新一代合成生物能源技术逐步发展。

合成生物能源离产业化仍有距离，但趋势明晰。合成生物能源面临：①高昂生产成本 和低廉石化产品价值之间的矛盾；②巨大市场需求和技术成熟度较低之间的矛盾，这 两个矛盾是合成生物能源产业化推广的关键瓶颈。未来要实现生物资源产业化发展， 一方面，需要加强生物能源的原料技术研究、提高转化效率并形成规模化产业优势； 另一方面，还需要建立生物质资源从收集、储存、运输到交易的全方位商业模式。

生物燃料市场规模达千亿美元，未来生产技术将成为增加供给的关键。据 statista 数据显示，预计到 2024 年全球生物燃料市场规模超过 1200 亿美元，从 2021 年至 2030 年全球生物燃料行业年增长率预计可达 5.4%。目前全球生物燃料的生产技术水 平依然不高、生物利用度较低，未来随着合成生物学在能源领域的发展将为生物燃料 市场空间的拓宽注入更多动力。另外，生物燃料在北美、巴西和欧洲的市场份额最高， 分别占据 47%、24%和 15%。目前我国在全球生物燃料中市场份额有限，未来存在极大 的可扩张空间。 在美国《通胀削减法案》等各国法规和政府补贴的刺激下，生物能源产量正在强 劲增长。据芝加哥商品交易所发布的研究显示，通过新建生产设施和改造石油炼 厂，美国可再生柴油产能在 2021 年至 2023 年期间增长了两倍，而且到 2025 年有望进一步翻番，达到每年 1740 万吨。另外欧洲的氢化植物油(HVO)预计也将 呈现类似趋势，而生物能源的快速增长势头甚至蔓延到了生物柴油和可持续航 空燃料领域。

合成生物学应用多方位提高粮食产量，为稀缺营养物质提供廉价替代的可能

传统策略提升粮食产量有限，加速合成生物农业推广。农业领域又可分为育种、作物 保护、作物营养等赛道，而在该领域的主要关注点在于两个方面：提高产量和增加营 养价值。之前人们通过大规模开发合成和天然肥料、优化育种等策略，旨在最大限度 地改善植物结构和提高植物光合作用利用率，以获得更高的产量。但以上传统的农业 策略更侧重于个体成分的调控、难以实现提升营养的目标、且导致农业排放中的甲烷 及氮氧化物占比较高，不利于环境保护。随着合成生物学在农业领域的逐渐推广，其 在减少肥料使用、减少碳排放、强化病害防控、提高生长效率等方面的优势日益凸显。 目前合成生物学已然在部分设计育种、固氮肥料和微生物农药已实现商业化。 以育种为例，合成生物学应用主要分为三类:①通过野生植物驯化，提升产量和 质量；②提高果实质量、固氮、抗虫抗药等性能改造；③通过合成生物学来促进 羧化反应，提高光能利用，降低光呼吸损失。另外从技术角度，相比传统育种技 术，基因编辑在新作物开发、性状开发等方面具有目标明确、成本更低、耗时更 短等明显优势。 以微生物农药为例，合成生物学还可用于新型农药开发，包括 RNAi/微生物农药 和植物源农药，这类农药的除虫效率将更高。

合成生物学为稀缺营养物质提供廉价替代的可能。在农业领域需要提高作物的营养 价值以解决营养不良的问题，合成生物技术能够产生一系列人体需要且稀缺的营养 物质、并提高人类的健康水平。例如，维生素 A 缺乏会导致严重的健康问题，这在以 大米为主食且食物多样性有限的国家尤为突出。而植物烯合成酶和胡萝卜素去饱和 酶两个类胡萝卜素的生物合成基因，可以诱导水稻中β-胡萝卜素（维生素原 A）的 合成和积累，以解决维生素 A 的缺乏。另外还有几种类胡萝卜素及其含氧衍生物—叶 黄素、长链多不饱和脂肪酸（VLC-PUFA），这些营养物质主要与人类的眼睛、心血管 健康、功能性免疫系统、认知功能以及抗氧化活性等健康益处相关，未来在合成技术 的支持下，这些营养素将会有廉价的替代品。

政策端：海外各国政府积极推进合成生物学发展，国内政策红利助力产业发展

美国：合成生物学的领跑者，总统行政令推动生物技术发展

全球维度而言，美国属于较早发展合成生物学的国家。2006 年美国成立合成生物学工程 研究中心（Synberc），并由美国国家自然基金会（NFS）为其提供 10 年 3900 万美金的资 助用以推动合成生物学的发展。在 NSF 支持的 10 年中，Synberc 通过成员实验室的研 究、学术界和行业成员之间的互动以及支持社会责任创新的广泛影响的活动，为合成生物 学领域的发展做出了重要的早期贡献。 2022 年 9 月，美国总统拜登签署了一项启动“国家生物技术和生物制造计划”的行政命 令，以促进美国生物技术创新、提升生物制造能力。同月，白宫主办国家生物技术和生物 制造峰会，各政府部门和机构宣布投入 20 余亿美元推进该计划。总统行政令加速推动了 美国生物技术的发展。

欧洲：主要大国持续加强生物技术政策驱动

2020 年 1 月，德国联邦政府内阁正式通过了由德国联邦教研部和农业部两部委主导、联 合其他部委提出的《国家生物经济政策战略》，德国两部委承诺将在 2020 年至 2024 年期 间生物经济领域的预算将达到 36 亿欧元。此外德国国家生物经济战略的具体目标还包括： 1）推动生物技术的研究；2）提高生物基础的经济在整个国民经济的比重；3）强化高分 子遗传研；4）制订具体财政预算来支持生物经济等。 英国在合成生物学机遇下做出积极响应，分别于 2012 年、2016 年、2018 年及 2019 年发 布多份合成生物学战略计划。2012 年的《英国合成生物学战略路线图 2012》中，总结了 英国合成生物学发展的 5 个关键建议，分别为：1）建设多学科网络中心，构建英国合成 生物学资源体系；2）建立英国合成生物学社区；3）促进技术市场化；4）形成国际领导 地位；5）建立领导理事会。同时英国政府围绕合成生物发展路径进行布局，其在 2012 年 底成立了英国合成生物学领导理事会（SBLC），进一步深化对合成生物学的布局。 法国整体在合成生物学政策上支持与争议并行，如法国出台了《国家研究与创新战略》、 《国家研究战略：法国-欧洲 2020》、《法国国家生物生产战略》、《法国健康创新 2030 战 略》等驱动政策。但合成生物学的发展也同样受制于法国相关机构对于生物风险等伦理安 全的争议。

中国：生物技术的发展及应用逐步被纳入国家战略计划

中国制定了一系列政策文件和规划，支持合成生物学在生物制造、医药、能源等领域的应 用。例如早在 2011 年，国家科技部在《“十二五”生物技术发展规划》中提及，生物技术 是国际科技发展的主要推动力，同时也成为国际竞争的焦点。因此，国家科技部将合成生 物学技术列为重点需要突破的核心关键技术之一。 近年随着生物技术的发展，国家陆续加强对于合成生物学的关注，《2024 年国务院政府工 作报告》中再次提及，要加快发展新质生产力，加快前沿新兴氢能新材料、创新药等产业 发展，积极打造生物制造、商业航天低空经济等新增长引擎。目前我国生物制造产业正处 于政策红利期。

合成生物学核心技术：构建底盘细胞和放大生产规模

合成生物学的核心技术是底盘细胞的构建和生产规模的放大。现在合成生物学的起点通 常利用基因工程技术对特定的细胞进行改造，使其具有合成某种特定物质的能力，随后将 细胞进行扩大培养，之后发酵等工艺进行大规模的生产。发酵工艺应用时间较长，技术门 槛相对较低，因此底盘细胞的构建成为了合成生物学技术的主要壁垒。近年来，随着基因 测序，基因合成和基因编辑技术取得重要突破，合成生物学也得到了快速的发展。

基因测序，基因合成和基因编辑技术是构建底盘细胞也是推动合成生物学进步的核心

合成生物学的基础是构建合适的底盘细胞。底盘细胞是可用于合成特定物质的宿主细胞。 出于基因信息明确，易于改造，饲养成本低等原因，一般以大肠杆菌，乳酸乳球菌，谷氨 酸棒杆菌，酵母等细菌或者真菌细胞做为宿主细胞。研究人员需要结合的具体合成目标选 择合适的宿主细胞。 菌种的改造和高效的工业化大生产工程能力是合成生物学产业化成功的关键因素，根据华 恒生物招股书，生物法大部分反应步骤均在微生物或酶的作用下进行，菌种自身的性能如 效率和鲁棒性很大程度上决定了其是否适合产业化。 改造底盘细胞，使优化的底盘细胞增加重构途径中的物质和能量供应，减少细胞内源的消 耗、杂质的生成，解除引入产物对细胞的反馈抑制或毒性作用，使菌种具有更好的操作性、 鲁棒性，这些策略都是实现高效生物制造的关键。此外，生物制造一般会经历更为严格的 小试、中试、放大过程，去探索不同条件下最优的生产条件、工艺参数、设备选型等，这 些对大规模、低成本生产极为重要。 在底盘细胞构建的过程中，基因测序技术主要用于关键生物酶的基因序列的测序以及检测 宿主细胞是否被正确改造。基因合成技术主要应用于合成编码关键生物酶的基因片段，基 因编辑技术则主要用于对宿主的基因组进行改造。

随着技术不断升级 DNA 测序成本大幅下降。基因测序技术目前已历经三次迭代，第一代测 序主要指 Sanger 测序，由于其成本高，可测量片段较短，目前已较少使用。二代是目前 市场上较为主流的测序技术，与一代相比，二代的测序成本大幅下降，根据美国国家卫生 研究院（NIH）的估计，2022 年每兆碱基的测序成本仅为 0.01 美元，而 2001 年时则需要 1000 美元。三代技术则主要是为了进一步延长测序片段的长度，同时在对于存在大量重 复片段的复杂序列进行测序时更加准确。

国内基因测序平台领域的代表企业包括华大智造等。目前二代测序的代表性平台有 Roche 454、ABI SoliD、IonTorrent、Illumina、BGISEQ，华大智造推出的 BGISEQ 在灵敏度、 准确性等方面跻身国际前列，是目前国内企业的龙头代表。第三代测序技术的代表性企业 包括 Pacific Biosciences，Oxford Nanopore 等。

随着生物合成法的应用，可合成的 DNA 片段的长度已大幅提升。以亚磷酰胺法为代表的一 代 DNA 合成技术的主要限制在于难以合成超过 300bp 的基因片段。二代合成法主要是基于 芯片的高通量合成，相比较一代技术，二代技术具有通量高成本低的优势，国内代表性的 企业是金斯瑞和华大基因。正在兴起的生物酶法技术与前两代相比反应条件更加温和，对 环境更加友好，并且进一步的提升了可合成片段的长度，但目前商业化程度相对较低。

第三代基因编辑技术进一步提升了编辑效率并能同时编辑多个基因片段。CRISPR-Cas9 是 第三代基因编辑技术，借助 sgRNA（single guide RNA）来识别目的基因组序列,与前两 代相比，CRISPR-Cas9 具有设计难度低、成本低、更高的编辑效率和更低的脱靶率等优势， 同时，由于引导元件更小，相比前两代，CRISPR 在进行多基因编辑时更具优势。CRISPRCas9 的出现简化了对宿主细胞进行改造的难度，进一步提升了合成生物学的潜力。

发酵技术升级助力合成生物产品产业化

发酵工艺成合成生物产业化的关键一步。 21 世纪之前，发酵工程大致经历了从“以生产 食品为主的自然发酵”到“以生活资料与工业基础资料并重的代谢控制发酵”的过程转变； 进入 21 世纪，随着现代发酵工程技术与新一代发酵工程技术的蓬勃发展，发酵技术升级 为合成生物学落地并实现产业化奠定基础。

天然发酵：前期人们利用天然微生物生产多种发酵产品，如乙醇饮料、发酵面包等。 在此过程中失败率高、产品质量参差不齐。随着经验积累，人们开始选择和保存优良 的发酵菌曲，并对发酵过程进行控制：如加热、密封等，相关发酵产品也丰富起来， 生产出黄酒、啤酒、葡萄酒、面包、酸奶、醋、酸菜、腐乳等产品。

纯种发酵：显微镜的发明帮助科学家揭开发酵过程原理，帮助人们建立了菌种分离的 纯化技术和无菌操作技术，整个发酵过程更加稳定和可控，因此除了食品发酵外，丙 酮、丁醇、乙醇等工业产品的发酵也逐步建立起来。

深层发酵：通过在发酵过程中引入好氧微生物使得发酵培养不再容易染菌，在此背景 下青霉素发酵的好氧发酵技术得到快速发展。之后由抗生素发酵积累的深层好氧发 酵技术的发展和成熟，其他好氧微生物的发酵和产物合成快速发展：如丙酮酸、酮戊 二酸、维生素 C、氨基酸等；并且出现了以酶制剂为代表的蛋白质产品：如蛋白酶、 角蛋白酶和淀粉酶等。

现代发酵技术：上世纪八十年代后，基因工程技术发展推动进入现代发酵工程阶段。 现代发酵过程可以分为：①上游：菌种的选育和改造；②中游：发酵过程控制，如参 数的采集、分析和反馈；③下游：发酵产品从发酵液或细胞中分离、纯化。现代发酵 技术的可控性、精准性已经极大提高了发酵产品的质量与收率，并为更多产品的产业 化奠定坚实基础。

新一代发酵工程技术：在原有的发酵技术基础上，通过加入系统生物学技术、合成生 物学技术、信息与人工智能技术、先进材料技术等，实现新一代发酵工程技术的智能、 节约和高效。尤其是 AI 技术的发展加速了新一代发酵技术的落地。 Culture Biosciences 是美旧金山的一家技术公司，其开发的核心技术平台为 “云生物反应器”，需要进行发酵的客户可以通过远程提交任务，将发酵过程在 Culture Biosciences 的云发酵罐中模拟进行，科学家可以远程控制及监测实际 的发酵过程，可以投入更多时间设计和分析实验。 位于美国加州的 TeselaGen 公司利用 AI 技术，搭建了一套软件系统 TeselaGen， 该系统围绕合成生物学的设计-构建-测试-学习等几个环节，协助生物学家、实 验室技术人员以及生物信息学家协同工作，从而加速生物技术的产业化进程。 位于奥地利的 Novasign 公司依托 AI 技术，利用混合建模方法搭建了描述发酵过程的数字孪生系统，对发酵过程进行预测与控制，加速发酵过程优化的速度。 2024 年 2 月 22 日，川宁生物发布公告，公司与上海金珵科技有限公司达成战略 合作，其合作方向包括“生成式 AI 辅助合成生物制造”，金珵科技为上海锐康生 物提供 AI 辅助研发服务，利用生成式 AI 提升代谢途径中关键酶性能，用生成 式 AI 预测复杂代谢途径中的靶点，从而提升终端小分子产品的效价、糖转化率 和时空转化率，最终实现降本增效的目的。

上游使能技术平台：关注“DNA 合成”及“高通量测试”环节

合成生物学的上游使能技术开发涉及设计、构建、测试和学习四个环节。具备底层技术优 势的公司在服务研发过程中积累了大量的 DNA 合成与生物元件设计方面的经验，构建的 研发信息数据库能够为中游及下游企业提供更简便、准确的服务。

从代表型企业收入情况来看，DNA 合成及高通量测试筛选价值量较高。基因合成领域， Twist 和金斯瑞 2023 年分别录得 2.45 亿美元和 8.4 亿美元。Twist 业务分布涉及保健相 关、药物研究、农业与食品以及化工。高通量测试筛选公司 Ginkgo 近年来收入增长显著， 2023 年录得 2.5 亿美元。第三代 DNA 测序方面，2023 年 Pacbio 仪器收入贡献 1.2 亿元， 耗材贡献 0.6 亿元。而基因编辑的头部企业 Editas 收入规模 2023 年为 0.78 亿美元。

设计：部分为海外公开数据库查询便捷，测序国内较为成熟

数据库和工具：目前国内企业仍然依赖海外数据库及工具进行分析和设计，如合成生物学 专用数据库 KEGG/IGEM 等以及生物学通用数据库 NCBI/UniProt 等。但部分上游数据库为 公开科学数据库，查询和数据获取较为便捷。

DNA 测序：基因测序的成本在过去 20 年快速下滑，为合成生物学的发展奠定了良好的基 础。根据 NIH 数据显示，从 2000 年 9 月至 2022 年 5 月，单个基因组的测序成本已经从 9526 万美元下降至 525 美元，整体下降了 18 万倍。国内部分企业达到或者接近世界先进 水平，自主可控程度不断提升。

构建：DNA 合成价值量较高，基因编辑较为成熟

DNA 合成技术是合成生物学的核心使能技术之一。常规的遗传操作技术仅对已有的 DNA 序 列进行有限改造，DNA 合成技术则可从头“书写”遗传信息。DNA 化学合成经历了从柱式 合成到芯片合成的变革发展，并得到了广泛的市场化应用。随着柱式 DNA 合成技术的发展 成熟，DNA 合成技术的发展趋势主要为①开发具备高反应通量、多重功能的集成芯片作为 固相载体，并行合成寡核苷酸；②开发基于无模板单链 DNA 合成的酶促寡核苷酸合成技 术。 海外企业以 Twist Bioscience 为代表，公司的 DNA 合成平台将传统的化学 DNA 合成反应 高度微型化，反应体积减少了 100 万倍，同时将吞吐量提高 1000 倍，从而能够在单个硅 芯片上完整合成 9600 个基因；相比于传统的合成方法，该技术可以将 DNA 合成的成本显 著降低。国内企业方面，金斯瑞实现领先地位，金斯瑞宣布推出新一代、DNA 合成平台， 平台搭载有 4 个上述芯片，能够 1 次合成超过 57 亿个寡核苷酸。 由于 DNA 合成设计“酶设计”以及“代谢途径和网络设计”，需求量相对于其他环节更高。 因此基因组编辑技术可以进行精准的转录调控，因此被广泛应用于基因动态过程的调控以 及细胞命运的操纵。国内企业在该领域实现了较快发展。2021 年 12 月，辉大基因团队自 主研发的基因编辑系统 CRISPR-Cas13 系统——Cas13X（也称为 Cas13e）和 Cas13Y（也称 为 Cas13f）的底层专利正式获美国专利局授予专利权，成为中国首个自主研发且 FTO （free-to-operate） clean 的 CRISPR-Cas13 基因编辑工具，打破了欧美在底层基因编 辑工具领域的专利垄断。同年 9 月，辉大基因团队自主研发的 RNA 基因编辑工具迷你型 Cas13e.1 蛋白（minidCas13e.1，也称 minidCas13e 或 minidCas13X）正式获中国国家知 识产权局（“CNIPA”）颁发的发明专利证书。

测试:高通量、自动化平台测试及筛选中外差距较大

国内当前以自动化机械辅助的人工测试为主，美国合成生物学巨头 Ginkgo Bioworks 已将 EncapS 液滴微流控平台投入商业应用，实现百万级别的菌株筛选。 Ginkgo Bioworks 的业务主要包括生物铸造厂(Foundry)与代码库(Codebase)，是公司的 合成生物学细胞设计与编程平台。生物铸造厂采用自动化机器人、集成软件和数据分析技 术进行细胞编程，可以实现从 DNA 设计、编写、插入到测试的全程服务。

学习：AI 赋能数据分析国外领先，但仍处发展早期阶段

AI 在基因调控元件识别、蛋白质结构和功能预测、蛋白质定向进化、代谢途径构建等方面 可以从数据中提取路径模式并应用到新数据集的任务中。目前该领域国内外尚处发展初期， 需要依赖人工经验总结及学习。其中，数据分析、蛋白质结构预测及设计等尚未实现智能 化，但海外在预测算法准确度、数据积累、不依赖注释预测算法等领域领先;在路线设计、 仿真测试等合成生物学领域特有需求的技术开发，全球均未突破。

中游：技术领先是立身之本，同时关注有向下游延伸潜力的公司

生物体设计公司位于合成生物产业链中游，为客户提供生物合成技术解决方案，包括基因 设计、细胞铸造、生物体筛选等全流程或部分环节的技术开发，以协助传统制造业公司实 现合成生物学技术路径生产产品的目标。合成生物学技术的核心在于对酶、合成途径及生 物底盘的设计与改造，技术密集，涉及领域广泛。有强技术平台的中游公司，能更及时响 应下游客户需求。同时，由于合成生物学应用领域广泛，若中游技术平台公司能满足更多 领域下游客户需求或下游客户品类市场空间更大，则该类中游技术平台公司更有望脱颖而 出。因此，建议关注研发能力强、技术平台领先、应用领域广泛或下游客户品类具备大市 场空间的产业链中游技术平台公司。 此外，中游技术平台公司立足于自身技术平台，有望实现产品从研发到生产的一体化，具 备向下游延伸的潜力。若选品成功，未来有望通过产业链延伸，打开更大的市场空间。

他山之石——Zymergen 被收购的背后：选品是平台型公司向下游延伸的成功基石

Zymergen 是一家拥有生物制造平台的合成生物学公司，于 2013 年在美国成立，2021 年 4 月在纳斯达克上市。Zymergen 希望通过其生物制造平台实现产品从研发到规模化生产的 三步走：第一步，根据客户需求，设计一种能以可接受的成本提供必要性能的材料，而实现这 个目标，需要从约 75000 个生物分子库中筛选出最佳生物分子。 第二步，设计一种能产生上述最佳生物分子的微生物。 第三步，对目标生物分子进行规模化生产。

Zymergen 在上市前，其主要是基于生物制造平台为客户提供定制服务，获得研发服务协 议收入以及合作收入。Zymergen 同时在寻求向下游延伸的机会，希望未来能够实现产品 销售。2020 年 12 月，Zymergen 推出其首款产品 Hyaline——用于电子应用的新型生物膜， 通过 Hyaline，Zymergen 正式涉足电子领域，并且还有另外 9 个产品在研，共覆盖电子、 消费者护理、农业三大领域。

2021 年 8 月 3 日，Zymergen 发布公告称，一些目标客户在 Hyaline 的制造过程中遇到技 术问题，因此 Hyaline 的商业化进程将会延后，且虽然在其招股书中预测 2020 年 Hyaline 的市场就超过 10 亿美元，但 8 月 3 日公告中，公司提到其市场空间比此前预期要小，基 于以上情况，公司不再预测 2021 年的产品收入，且认为 2022 年的产品收入也“微不足 道”。2021 年年报中，Zymergen 表示，其停止了除与住友化学合作的 ZYM0101 之外的其 他电子薄膜项目，也终止驱虫剂等消费者护理领域产品研发，将业务聚焦在农业、防水、 药物发现等领域。2022 年 10 月，Zymergen 被 Ginkgo 收购，后续退市。

Zymergen 在纳斯达克上市，是立足其自身强大的技术平台，以及对在研管线市场空间的 乐观展望。但其后续失败，一方面证明，对平台型公司而言，其技术平台需要适配足够多 的领域或其下游真正有大市场空间的品类；另一方面也证明，向下游的延伸，考验其选品 的能力，选品失败将对公司的发展造成非常不利的影响。

下游产业化应用：关注大单品选品的成长性及产业化前景

根据 Synthetic Biology Journal，近年来，合成生物制造发展迅速，并相继在各个领域 取得了令人瞩目的重大成果。目前，通过合成生物制造，已经成功实现了一批大宗发酵产 品、可再生化学与聚合材料、精细与医药化学品、天然产物、未来农产品等重大产品的生 物制造，一氧化碳、甲醇以及二氧化碳等一碳原料利用方面也不断取得进展。

大宗发酵产品

我国是生物发酵规模最大的国家，其中大宗发酵产品年产量近 3000 万吨，年产值超过 2400 亿元。发酵产品，尤其是氨基酸、有机酸、抗生素、维生素、微生物多糖等大宗发酵 产品的生物制造，取决于核心菌种性能与技术的先进性。

高性能菌种可以实现更高的转化率、产品浓度和生产强度，从而在激烈的产业竞争中占据 主动。合成生物学的发展大大提升了菌种设计改造能力，不仅可以获得自主知识产权的新 菌种，而且显著提高原料利用能力和转化效率等技术指标。

以丙氨酸系列产品为例，根据华恒生物招股书，2019 年丙氨酸系列产品全球需求量约 5 万 吨，2016 年至 2019 年间，丙氨酸全球需求量年复合增长率约 14%，到 2023 年全球市场需 求可达 8.1 万吨。公司研发构建了以可再生葡萄糖为原料厌氧发酵生产 L-丙氨酸的微生 物细胞工厂，并在世界范围内首次成功实现了产业化。与酶法生产工艺相比，发酵法生产 工艺以可再生资源为原料、在常温常压的反应条件下、采用“一罐式”发酵、实现二氧化 碳零排放的微生物发酵生产方式，经济和环境效益得以显著提升，同时使得 L-丙氨酸产 品成本降低约 50%。公司以可再生葡萄糖为原料厌氧发酵生产 L-丙氨酸的关键技术已达到 国际领先水平，目前公司 L-丙氨酸的市场份额全球第一。

可再生化学品与聚合材料

用非粮淀粉、木质纤维素等可再生原料生产可再生化学品与生物基材料可以解决化石能源 短缺等问题，满足经济社会绿色、可持续发展需要。生物制造化学品与材料可以大幅减少 原材料和能源消耗，大幅降低操作成本。

近年来随着合成生物学的发展，对细胞代谢和调控认识的不断深入，技术手段不断进步， 通过优化改造、从头设计合成高效生产菌种，大大提高了可再生化学品与聚合材料的生产 能力与效率。 以长链二元酸为例，根据凯赛生物招股书，长链二元酸传统上以化学法生产为主。公司通 过生物制造方法生产长链二元酸系列产品，既能满足下游聚合要求的质量标准，同时经济 性及绿色环保优势突出。在近年的市场竞争中，以英威达为代表的传统化学法长链二元酸 （以 DC12 月桂二酸等为主）逐步退出市场。公司以生物法生产长链二元酸逐步主导市场， 并与杜邦、艾曼斯、赢创、诺和诺德等主要下游客户建立了良好稳定的合作关系。

精细与医药化学品

精细与医药化工产业已进入成熟期。目前，我国已经成为全球最大的精细与医药化学品供 应国。随着合成生物学的发展，通过对细胞内代谢途径的全新设计，使精细与医药化学品 可以通过微生物细胞以廉价的糖类等为原料来合成，为降低精细与医药化学品的生产成本， 实现绿色生产提供可能。 肌醇：是重要的精细化学品，广泛应用于饲料、医药、食品等行业。通过四种酶构建了新 一代肌醇生物合成路线，且无需额外添加 ATP 或 NAD+，得率可达 98.9%±1.8%（质量分 数），在国际上实现了规模化利用多酶分子机器催化淀粉生产肌醇的工艺路线，相比传统 的植酸酸解生产工艺，磷酸污染降低 90%，成本降低 50%。 芳香族化合物：芳香族化合物既是重要的精细化学品，也是化学原料药的重要组成部分， 如香草醛（食品香料）、苯甲酸（食品防腐剂）、对乙酰氨基酚（抗感冒药物）、乙酰水杨 酸（抗凝药物）、左旋多巴（治疗帕金森病药物）等都是重要的芳香族化合物。目前这些 芳香族化合物主要通过高污染、高能耗的苯基化学合成或植物提取获得，具有不可持续性。

通过构建高效生物催化剂和新菌种，创建绿色生物合成工艺，有望大幅减少能耗、物耗和 污染物排放，实现绿色低碳、可持续的发展模式 。甾体激素：目前甾体激素化合物的生产制造主要以化学合成为主、生物转化为辅。化学合 成不仅严重依赖需要大量土地种植获取的植物资源，而且生产过程排放大量有机废物，对 生态环境造成严重污染。基于合成生物学的原理，设计和改造微生物菌种来发酵生产能有 效解除原料限制，提升现有生产工艺中生物催化剂（转化菌种或酶）性能，克服产物精制 分离新技术的应用等瓶颈。近年来，重要甾体化合物的生源合成途径被依次解析，胆固醇、 薯蓣皂素和氢化可的松的全生物合成连续实现。

天然产物

多数天然产物结构复杂，化学合成途径烦琐，得率低、能耗高、污染重，难以实现环境友 好的规模化生产。借助合成生物学，构建合理的合成途径及菌种生产天然产物，为其产业 长久发展提供了新的思路。近年来，全球研究人员在植物天然产物的合成生物学领域取得 了多项成果，成功创建了萜类化合物和苯丙素类等植物天然产物的人工合成菌种。

目前国内在人参皂苷、β-胡萝卜素、番茄红素、天麻素、红景天苷等天然产物生物制造 方面已经取得了较大的进展。

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