2023年泽璟制药研究 依托研发及产业化平台，打造可以形成合力的差异化产品管线

1.具备核心竞争优势的创新制药公司

1.1.公司股权清晰，高管团队拥有全球视野

2009 年，泽璟制药的前身泽璟有限由陆惠萍、刘溯、ZELINSHENG（盛 泽林）出资设立，2019 年更名为“苏州泽璟生物制药股份有限公司”并于 2020 年在上海证券交易所科创板上市。泽璟制药是一家专注于肿瘤、出血 及血液疾病、免疫炎症性疾病和肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型化 学及生物新药研发企业。公司商业化产品甲苯磺酸多纳非尼片获批肝细胞 癌和甲状腺癌，是中国制药企业自主研发上市的第一个一线治疗晚期肝细 胞癌的小分子靶向创新药物。

公司高管团队多为科学家出身，拥有国际广阔视野。管理层具有海外 留学工作背景，新药研发与推广经验丰富，是与国际接轨的高素质人才。 公司董事长兼总经理盛泽林曾任职于美国施贵宝公司、赛金生物、奥纳医 药、白鹭医药，行业经验丰富。公司常务副总经理陆惠萍曾就职于克隆生 物、赛金生物、奥纳医药、蓝心医药、盟科医药等生物制药企业，拥有多 年从业经历。公司副总经理吕彬华、吴济生、张均利、高青平和黄刚等皆 具备核心创新优势。

1.2.依托研发及产业化平台，打造可以形成合力的差异化产品管线

泽璟制药围绕肿瘤及血液疾病、出血及创伤、免疫炎症性疾病以及肝 胆疾病，目前已成功建立了三大特色核心技术平台，即精准小分子药物研 发和产业化平台、复杂重组蛋白新药及产业化平台、双/三靶点抗体研发平 台。小分子药物研发及产业化平台拥有全球领先的药物稳定技术，有效地 保证新药开发的成功率。公司采用构效关系筛选、计算机辅助模拟设计、 新晶型等多种精准新药研发技术开发具有自主知识产权的小分子新药。精 准小分子药物研发和产业化平台是泽璟制药小分子新药研发的基础，依托 该平台公司研发了 5 个具有重要临床和市场价值的小分子新药，分别为多 纳非尼片、杰克替尼片、奥贝胆酸镁片、ZG19018 片和奥卡替尼胶囊。

复杂重组蛋白新药研发及产业化平台是泽璟制药大分子新药研发的基 础。公司通过自主研发的复杂重组蛋白核心技术，率先研发了技术壁垒较 高的外用重组人凝血酶和注射用重组人促甲状腺激素等产品。

依托双/三靶点抗体研发平台，打造多维肿瘤免疫和微环境调节的肿瘤 治疗管线。公司和控股子公司 GENSUN 致力于发现和开发新型抗体，拥有 三个候选药物研发平台 TriGen、CheckGen 和 Tgen。TriGen 平台为三特异 抗体研发平台，CheckGen 平台可以产生以免疫检查点为靶点的双特异抗体 候选新药，TGen 平台为新型双特异抗体分子开发平台，已有多个双/三特异 性抗体产品处于临床前研究、IND 和临床试验阶段，包括 ZG005 粉针剂、 ZGGS18 粉针剂、ZG006 粉针剂、ZGGS001 粉针剂、GS11 粉针剂和 GS15粉针剂等。

我们可以看到靶向 PD-1 和 TIGIT 双靶点的 ZG005 抗体可以调 节 T、NK 细胞，属于全身肿瘤免疫产品。ZGGS18 抗体所靶向的则是 VEGF 和 TGF-β靶点，调节的则是肿瘤的微环境。ZG006 和 GS11 抗体所靶向的则 是肿瘤特异抗原，可以在局部利用 CD3 激活 T 细胞杀伤肿瘤。公司在全身、 局部、微环境三个不同层次的肿瘤免疫治疗进行了抗体药物的布局，它们 的联合使用（包括针对多靶点的多纳非尼）有望更为持久地防止肿瘤的复 发。

研发管线布局丰富，覆盖领域涵盖肿瘤和血液疾病、出血和创伤以及 免疫炎症性疾病。公司拥有 16 个主要在研药品的 44 项主要在研项目，其 中 4 个在研药品（多纳非尼片、外用重组人凝血酶、杰克替尼片和注射用 重组人促甲状腺激素）的 9 项适应症处于 NDA、III 期或注册临床试验阶段， 5 个在研药品（杰克替尼乳膏、奥贝胆酸镁片、ZG19018 片、ZG005 粉针 剂和奥卡替尼胶囊）处于 I 或 II 期临床试验阶段，7 个在研药品处于 IND 或临床前研发阶段。其中多纳非尼用于治疗既往未接受过全身系统性治疗 的不可切除肝细胞癌于 2021 年上市，是公司第一个商业化产品。2022 年， 多纳非尼片用于治疗进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲 状腺癌的新适应症获得批准。重组人凝血酶是目前国内唯一采用重组基因 技术生产的重组人凝血酶开展 III 期临床试验、并获得试验成功的产品。盐 酸杰克替尼片一线治疗中、高危骨髓纤维化 III 期临床试验期中分析达到试 验主要终点，已向 CDE 提交 NDA 申请。

全球化布局研发中心，拥有数百项药物专利授权。公司在江苏昆山、 上海张江和美国加州拥有 3 个新药研发中心，分别从事生物新药、化学新药和创新抗体的研发。截至 2022 年 9 月 30 日，公司拥有已授权发明专利 113 项（含子公司 GENSUN 9 项），其中境内发明专利 31 项、境外发明专 利 82 项；同时，公司累计申请发明专利 281 项（含子公司 GENSUN 38 项）， 其中境内发明专利 99 项、境外发明专利 182 项。专利覆盖新药结构通式或 基因序列、晶型、制备工艺、用途、制剂配方等，为公司产品提供充分的 和长生命周期的专利保护，为公司的竞争发展奠定了基础。

高度重视研发，研发投入与研发人员屡攀新高。研发投入自 2016 年的 6107.74 万元增长至 2021 年的 50939.43 万元，复合增长率为 49.25%。截至 2022 年三季度公司研发投入为 39248.52 万元，同比增长 16.44%，预计 2022 年研发投入将持续增长，公司丰富的资金投入为产品研发提供充足的保障。 公司不断引进经验丰富的技术人员充实智库，2021 年公司技术人员达到 311 人，约占员工总数的 45.20%。

1.3.打造商业化运营团队，医保促进持续放量

多纳非尼迅速进入医保，放量逐步提升。多纳非尼片是公司首款商业 化产品，上市仅半年即于 2021 年 12 月通过国家医保谈判并于 2022 年 1 月 1 日开始执行。2021 年 H2 甲苯磺酸多纳非尼片即取得境内销售量 2.86 万 盒、销售收入 1.63 亿元的不俗成绩。2022 年 H1 实现销售量约 4.07 万盒、 销售收入 1.05 亿元。尽管销量提升暂未能抵销医保降价影响，2022 年二季 度药品销售收入 6,167.48 万元，较第一季度 4371.62 万元环比增长 41.08%， 医保放量有望稳步提升。

公司积极推进多纳非尼进入医保双通道的工作。公司 2022 年的商业化 拓展目标为覆盖全国目标医院 1000 多家，覆盖目标医生数达 3000 多人。 截至 2022 年 6 月 30 日已进入医院 429 家、双通道药房 342 家，全年目标 有望实现。 商业化运营体系多元化。公司围绕肿瘤和特药领域打造四个部门，销 售部、市场部、医学事务部和商务及多元化部门各司其职。团队负责人都 具备 15 年以上知名外企/民企的商业化运营经验。截至 2022 年 6 月，公司 已组建了 300 人的优秀商业化团队，较 2021 年 175 人的销售团队有大幅提 高，确保了公司产品推广计划能够稳步有序地推进。

公司在流通领域与互联网创新企业深度合作，服务范围遍及全国。公 司与国药、上医等企业深度合作，实现全国所有省份和所有肿瘤医院全覆 盖，确保药品快速送达患者。与圆心科技、思派集团等互联网创新企业合 作：开拓线上线下双平台，探索以患者为中心的互联网+医疗创新实践，在 全国 DTP 药房等维度展开全面立体的合作，并将创新支付项目与创新商业 保险项目相结合，构建新型服务模式。

公司拥有自主的商业化生产能力。公司已成功建立了化学新药制剂和 生物新药生产的产业化平台。泽璟拥有 11000 平方米包括小分子药物片剂 和胶囊的口服固体制剂 GMP 生产设施和 4000 平方米的重组蛋白质药物 GMP 生产设施，同时建有动力供应设施和污水处理系统等辅助设施，已经 获得药品生产许可证。这些设施和措施确保公司小分子药物和生物新药的 商业化生产，并具有更灵活的生产供应能力和更佳的成本控制优势。

2.甲苯磺酸多纳非尼片

2.1.立足氘代技术开发优势药物

2.1.1.氘代技术丰富了小分子药物的研发范式

氘是自然界中的氢同位素，俗称“重氢”。氘无毒、无放射性，对人体 安全，且具有比氢更大的原子质量。作为一项全球领先的新药开发技术， 氘代技术利用氘-碳键远较氢-碳键稳定的化学物理特性，通过将待研化合物 分子特定代谢位点的氢-碳键改为氘-碳键，从而可能获得药效更优、药代性 质更佳、不良反应发生率更低的专利新化合物，并有效地提高新药开发的 成功率。

氘代药物的潜在优势在于： 1.改善药物的药代动力学特征。当化合物中的 H 被 D 取代后，由于 D 和 H 的原子质量相差显著，C-D 键会在较低的频率上振动，其零点基础能 量比相应的 C-H 键能量要低，而它们的过渡态活化能是相近的，这让 C-D 键断裂比 C-H 键断裂需要更多的能量，进而可导致化学反应速率发生变化， 进而延长药物的半衰期，增加药物的暴露量，降低了药物使用剂量。 2.降低药物毒性。将药物分子中的氢用氘取代后，可能封闭代谢位点、 减少有毒代谢物的生成，进而降低药物毒性。另外，药物剂量降低和用药 次数减少也会使毒副作用降低，安全性提高。

3.改变药物代谢物。大多数药物的代谢方式比较复杂，有时会产生高活 性的代谢产物。氘代化引起的同位素效应有可能减少有毒代谢物的产生或 增加有用活性代谢物的生成，改善代谢谱从而有可能改善治疗范围。 4.研发周期相对短，成药性高，研发成本相对较低。 氘代药物的可能不足与劣势包括： 1.药物的氘代位点有较大的不确定性。药物分子只有在代谢敏感位点进行氘代才有可能产生同位素效应。 2.氘代反应条件较为苛刻。药物分子中 C-H 键在 CYP酶催化下的断裂 要历经多个步骤，只有在C-H的断裂为限速步骤时才有可能体现同位素效 应。对C-H键的断裂是否为限速步骤的判断有不确定性。 3.氘代效应不达预期。药物分子进行氘代后是否会发生代谢途径的转移 从而导致不能产生期望的氘代效应是不可预期的。

4.临床前动物研究中的氘代效应与临床研究中的相关性难以确定。 5.非氘代药专利到期后仿制药的竞争与专利保护的制约。 目前全球范围内共有三款氘代药物上市。氘丁苯那嗪片获批用于治疗 与亨廷顿病有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍，是首个获批的氘代药物。 甲苯磺酸多纳非尼片获批用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切 除肝细胞癌和局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌，是世界范 围内第二个获批的氘代药物，也是国内第一个获批的国产氘代药物。 deucravacitinib 获批用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑 病，这也是全球首款自我氘代新药。

2.1.2.多重抗肿瘤机制赋予多纳非尼泛癌种治疗潜力

多纳非尼是一种新型口服多激酶靶点的小分子抑制剂，实际是将索拉 非尼分子酰胺键上的甲基氢进行氘代而形成氘代索拉非尼。多纳非尼既可 通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体 （PDGFR）等多种酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤血管生成，又可通过 阻断丝氨酸-苏氨酸激酶（Ras/Raf/MEK/ERK）信号传导通路直接抑制肿瘤 细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。此外，多纳非 尼的作用机制使其可通过抑制多条信号通路改善肿瘤免疫微环境，从而降 低了对抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体的耐药性，产生对肿瘤治疗的协同作用，增 强疗效。

多纳非尼多重抑制肿瘤的特点和能够调节肿瘤免疫微环境的作用使其 对晚期肝细胞癌、局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌等多种 实体瘤表现出了良好的治疗效果和安全性，为其与肿瘤免疫治疗抗体（I/O） 联合用药带来了优势，使得多纳非尼有望成为肿瘤免疫联合治疗的基础药 物，目前公司已开展了多项多纳非尼联合抗 PD-1/PD-L1 单抗治疗晚期实 体瘤的临床试验。

多纳非尼被还被授予了 4 项科技重大专项支持和特殊审批的资格。 2014 年获得 2 项“十二五国家重大新药创制”专项支持，包括“1.1 类抗 肿瘤新药甲苯磺酸多纳非尼的临床前研究”（2014ZX09102003-006）和“抗 肿 瘤 化 学 新 药 甲 苯 磺 酸 多 纳 非 尼 的 临 床 研 究 及 产 业 化 ” （2014ZX09101003-002）；2018 年获得 2 项“十三五国家重大新药创制” 专项支持，包括“1 类新药甲苯磺酸多纳非尼治疗晚期结直肠癌的 III 期临 床研究和上市申请”（2018ZX09301020007）和“1 类新药甲苯磺酸多纳非 尼 治 疗 晚 期 碘 难 治 性 分 化 型 甲 状 腺 癌 的 临 床 研 究 和 产 业 化 ” （2018ZX09739004）。截至 2022 年 9 月 30 日，泽璟制药拥有多纳非尼的全 球权益，围绕多纳非尼申请的专利覆盖化合物、用途、生产工艺、制剂、 关键中间体、晶型、关键起始原料合成等，已获得专利授权 42 项，其专利 保护期至 2032 年。

2.2.肝细胞癌

2.2.1.作为中国特色癌种，肝癌发病率居高不下

原发性肝癌始于肝组织，在东亚地区比较常见。其中最常见的为肝细 胞癌（HCC），占整体肝癌的 90%，大多数HCC患者同样也携带肝硬化等 慢性肝病。肝细胞癌的风险因素主要来源于乙型肝炎、丙型肝炎以及肥胖。 由于中国部分地区乙型肝炎患病率高的情况，中国肝癌的新发病例数居高 不下。而且由于HCC起病隐匿，发病症状不典型，多数患者确诊时已达到 中晚期，错过了最佳手术治疗时机，加之HCC进展迅速，整体预后差，长 期生存率很低。作为中国第四大频发的癌症，肝癌的致死率在所有癌症中 排名第二，仅次于胰腺癌。 据《2022 CSCO 原发性肝癌指南》披露，我国 人口仅占全球的18.4%，但肝癌年新发病例达到46.6万人，死亡42.2万 人，分别达到全球的 55.4%和53.9%，而且肝癌的预后很差，发病率与死 亡率之比达到1：0.9，5 年生存率我国为12.1%，北美国家和地区为 15%~19%。

中国肝细胞癌新发病例呈持续增长趋势。据弗若斯特沙利文报告，中 国肝细胞癌的新发病例数由 2016 年的 38.0 万以 2.6%的年复合增长率增长 至 2020 年的 42.1 万，并预计于 2025 年达到 47.5 万人，2030 年增加至 52.7 万人。相应地，中国晚期肝细胞癌一线治疗靶向药市场规模由 2014 年的 2.6 亿元增长至 2018 年的 8.1 亿元，CAGR 达 33.1%。2018 年，由于索拉非尼 进入医保，带来了市场整体达 138%的巨幅增速。随着未来多个一线肝细胞 癌创新治疗药物或疗法获批并进入医保，2030 年肝细胞癌一线靶向药市场 的临床可惠及人口渗透率将提升至 43.2%，整体市场规模将达到 160.7 亿元。

2.2.2.晚期HCC一线治疗手段丰富，万类霜天竞自由

作为一种新发病例多、进展迅速、致死率高的癌种，一线治疗对于肝 癌患者来说至关重要。针对晚期肝癌一线治疗经历了从化疗占据主导位置， 到以索拉非尼为代表的小分子 TKI 一枝独秀，再到如今的靶向/免疫治疗迅 猛发展，多种手段联合治疗的发展历程。

联合治疗成为肝癌一线治疗临床研究的热点。单一的免疫检查点抑制 剂一线治疗晚期肝癌如 BMS 的纳武利尤单抗、阿斯利康的度伐利尤单抗、 百济神州的替雷利珠单抗都未在与索拉非尼的头对头临床试验中主要临床 终点指标取得优效结果，默沙东的帕博利珠单抗缺少与索拉非尼的头对头 临床试验结果，可见单一的免疫疗法效果有限。

目前已获指南支持的联合治疗方案可以分为 3 类： （1）免疫疗法联合抑制血管生成的大分子：以罗氏的阿替利珠单抗联合贝 伐珠单抗（A+T 组合）和国产信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物 类似物（双达组合）为代表，这两种疗法均相比于对照组索拉非尼，取得 了mOS和mPFS的优效结果。A+T组合目前也是唯一同时被CSCO和NCCN 作为晚期肝癌一线首选的疗法，也是目前临床中使用最为广泛的晚期肝癌 治疗手段之一。 （2）双免疫疗法：以阿斯利康的抗 CTLA-4 单抗 Tremelimumab（替西木单 抗）联合抗 PD-L1 抗体 Durvalumab（度伐利尤单抗）为代表，相比于对照 组索拉非尼，取得了 mOS 的优效结果，但未取得 mPFS 的优效结果。 （3）免疫疗法联合小分子 TKI：以恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 （双艾组合）为代表，相比于对照组索拉非尼， mOS 和 mPFS 均取得了优 效结果。

2.2.3.晚期HCC一线治疗赛道乾坤未定，多纳非尼具有独特竞争优势

目前晚期 HCC 一线治疗手段虽然丰富，但竞争格局尚未尘埃落定，多 纳非尼看似既面临小分子 TKI 的竞争，也面临其他大分子药物的竞争，但 其本身仍具有独特的竞争力。首先从小分子 TKI 来讲，索拉非尼和仑伐替 尼上市时间早于多纳非尼，深耕中国市场多年，相对具有先发优势。索拉 非尼自 2008 年进入中国市场后直至 2019 年，样本医院销售分别达到 283.11 万盒和 5.37 亿元，占据中国晚期肝癌一线靶向药大部分市场。2020 年后， 随着其他肝癌晚期一线治疗药物的推广成熟，索拉非尼在中国的销售额和 销售量都出现较为明显的下降。仑伐替尼自上市后快速放量，销量和销售 收入均实现大幅增长，2021 年销售额已超过索拉非尼，销量和销售收入分 别达到 396.47 万盒和 4.41 亿元。

索拉非尼、仑伐替尼化合物专利和晶型专利相继被挑战成功，多个仿 制药相继上市加剧了市场的竞争。由于索拉非尼和仑伐替尼的化合物专利 陆续在中国于 2020 年、2021 年到期，国内多家厂商挑战其晶型专利成功， 导致市场涌现索拉非尼和仑伐替尼的低价仿制药，进一步加剧了肝癌晚期 一线靶向药市场的竞争。由于仿制药的价格显著低于原研药，会分流一部 分支付能力有限的患者群体。而且仿制药较低的价格也会降低整个患者群 体的支付期望。因此，索拉非尼、仑伐替尼仿制药上市将对多纳非尼的定 价以及市场份额产生一定的影响。

总的来说，JS001D-C-103 试验展现出了多纳非尼联合抗 PD-1 抗体、 TACE 治疗不可切除的 HCC 的高抗肿瘤活性，这一数据同样达到了现有疗 法无法企及的高度，充分体现了多纳非尼的潜力，这一特性对于那些肿瘤 处于临界可切除状态，希望通过药物治疗达到肿瘤降期从而转化切除的患 者是重大利好。

此外，ZGDH3 试验与仑伐替尼的 REFLECT 研究、纳武利 尤单抗的 CheckMate459 研究、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+T 组合） 的 IMBrave150 研究【基于指南推荐、比较高的抗肿瘤活性、确切的 OS 获 益、优秀的用药体验，A+T 组合为当前中美优选一线疗法】相比，入组患 者的基线状态更差、病情更复杂，包括 HBV 病因占比较高、BCLCC 期及伴有门静脉侵犯和/或肝外转移的比例较高等，贴近我国晚期 HCC 患者的实 际状态，更符合国情，而且是目前全球唯一与索拉非尼头对头比较 III 期临 床研究取得 OS 优效结果的小分子 TKI，肝癌作为一种排名第二的高致死率 癌种，我们更追求患者的 OS 收益。因此，我们对其与免疫疗法的联合使用 在 HCC 晚期一线治疗的前景充满信心。

2.3.多纳非尼有望填补HCC术后辅助治疗的空白

在当前临床实践中，手术治疗如根治性肝切除术仍然是 HCC 患者的首 选治疗手段，切除后 5 年生存率可达 50%-68%，但并非所有接受切除治疗 的患者都能得到彻底治愈。肝切除术后 5 年复发率约为 50%-70%，是否复 发是影响患者长期预后的主要因素。若未采取干预手段，高危复发患者术 后第 1 年会迎来复发最集中的高峰期，累积复发率约为 50%。因而，HCC 术后辅助治疗尤为重要。

泽璟制药协助中青年肝癌专家们发起的《肝癌术后辅助治疗现状调研》 真实世界研究项目显示，靶向单药治疗是医生使用比例最高的术后辅助治 疗手段，其次是 TACE 和多手段联合治疗。在使用多手段联合治疗的医生 中，靶向药物联合免疫治疗最常被使用。由此可见，靶向药物是术后辅助 治疗的基石药物。医生对未来术后辅助治疗药物最大的需求是低不良反应 率、高疗效、高医保报销比例。目前，国内尚未有获批的 HCC 辅助治疗药 物，存在较大未满足的临床需求，但中国临床医生在实际应用中最常用的 辅助治疗药物与国内指南中对于晚期 HCC 系统抗肿瘤治疗的推荐方案基本 一致。

2022 年 CSCO 学术年会上报告了多纳非尼片联合抗 PD-1 单抗辅助治 疗肝细胞癌（HCC）术后高危复发患者的有效性和安全性的单中心、开放、 单臂、探索性 I 期研究（CISLD-8）结果。该研究从 2020 年 6 月 12 日至 2022 年 6 月 10 日，共入组 19 例患者，17 例（89.5%）患者为 BCLC A 期， 2 例（10.5%）为 BCLC B 期，研究参与者将接受最长 6 个月的多纳非尼联合 PD-1 单抗辅助治疗。截至数据收集时，7 例（36.8%）完成辅助治疗，4 例 （21.1%）仍在辅助治疗阶段，8 例（42.1%）提前终止治疗，提前终止的 原因包括 HCC 复发和不良事件等。中位随访时间为 5.7 个月（IQR，2.7-14）， 中位治疗时间为 3.3 个月（IOR，2.9-5.9）。

2.4.放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）

2.4.1.新发病例快速增长，现有药物疗效有限

甲状腺癌是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤， 也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。根据肿瘤起源及分化差异，甲状腺癌又 分为：甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡癌（FTC）、甲状腺髓样癌（MTC）、 甲状腺低分化癌（PDTC）以及甲状腺未分化癌（ATC）。PTC 和 FTC 合称 为分化型甲状腺癌（DTC），DTC 是甲状腺癌的主要亚型，占甲状腺癌新发 病例数约 90%。

根据弗若斯特沙利文统计显示，14.9%的分化型甲状腺癌 患者经过规范化的手术、131I 治疗及 TSH 抑制治疗后，存在疾病持续/复发， 7%~23%的患者出现远处转移。在这些进展性局部晚期或转移性 DTC 病灶 中，有 25%~50%的病灶表现出失分化的特点，病灶失去摄碘功能而无法从 131I 治疗手段中获益，临床上称之为放射性碘难治性分化型甲状腺癌 （RAIR-DTC）。RAIR-DTC 是一种侵袭性、进展迅速、高死亡风险性的疾 病，仅约 36%-53%的 RAIR- DTC 患者接受二线治疗，10 年生存率为 10%， 平均预期生存时间仅为 2.5~3.5 年，显著短于摄碘良好的 DTC 患者。

近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速，多发生于女性。据 WHO 统计数据，2020 年甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第 5 位。 在中国，由于筛查的普及和诊断的加强，甲状腺癌新发病例快速增加。碘难治性分化型甲状腺癌的新发病人数由 2016 年的 1.5 万人增长至 2020 年的 1.6 万人，CAGR 达 2.2%。中国碘难治性分化型甲状腺癌新发病人数预计将 持续增长，并于 2025 年达到 1.8 万人，于 2030 年达到 2.0 万人，CAGR 分 别是 2.2%和 2.1%。

MAPK、VEGFR 以及 PI3K/AKT/mTOR 等信号通路是调节细胞增殖、 血管生成以及碘代谢的重要信号通路，目前已证实这些信号通路的异常活 跃与甲状腺癌的发生、发展密切相关。近些年，针对这些信号通路的酪氨 酸激酶抑制剂（TKI）逐渐在 RAIR-DTC 领域崭露头角，依据 2021 年 CSCO 分化型甲状腺癌诊疗指南，RAIR-DTC 患者若出现疾病相关症状或影像学 进展需要考虑以分子靶向药物为主的系统治疗。索拉非尼、仑伐替尼以及 安罗替尼等多激酶抑制剂（MKI）已被推荐应用于 RAIR-DTC 的临床治疗， 在索拉非尼Ⅲ期临床试验 DECISION 中，针对 RAIR-DTC 患者，索拉 非尼较安慰剂显著改善了患者的生存获益，客观缓释率 ORR（12.2% vs 0.5%， P<0.0001）、疾病控制率 DCR（54.1% vs 33.8%，P<0.0001）和无进展生存 期 mPFS（10.8 月 vs 5.8 月，P =0.236）。

2.4.2.多纳非尼疗效凸显，RAIR-DTC患者获益人群更为广泛

DIRECTION 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究， 旨在评价多纳非尼治疗局部晚期/转移性 RAIR-DTC 的有效性和安全性。研 究共纳入 191 例受试者，是目前纳入中国 RAIR-DTC 患者最多的临床研究。 该研究以 2:1 的比例将患者随机分至多纳非尼组与安慰剂组，并依据患者既 往 TKI 治疗情况进行亚组分层，以探索多纳非尼在不同治疗人群中的疗效 差异。研究主要终点为无进展生存时间（PFS），次要终点包括客观缓解率 （ORR）、总生存期（OS）以及安全性等。

有效性方面：多纳非尼较安慰剂显著改善了中位 PFS（12.9 月 vs. 6.4 月，HR=0.39，p<0.0001）。在 TKI 未经治亚组中，多纳非尼组和安慰剂组 的中位 PFS 分别为 18.3 个月和 7.4 个月（HR=0.45）；在 TKI 经治亚组中， 多纳非尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 11.0 个月和 3.7 个月（HR=0.23）， 多纳非尼将经过 TKI 治疗患者的 PFS 延长了 7.3 个月，疾病进展风险降低 了 77%。虽然针对 RAIR-DTC 的系统治疗选择日趋丰富，但部分患者经 TKI 治疗后产生的耐药性和无法耐受的毒副反应等问题仍有待进一步解决。 DIRECTION 研究结果表明，无论患者在接受多纳非尼治疗前是否使用过 TKI 治疗，多纳非尼组都能较安慰剂组在改善 mPFS 方面具有明显优势， 说明多纳非尼的覆盖的获益人群更为广泛，在 RAIR-DTC 患者的二线治疗 中具有巨大的应用潜力。

次要终点方面，多纳非尼组较安慰剂组的 ORR 和疾病控制率 DCR 分别 为 23.3% vs 1.7%，p=0.0002 和 93.3% vs 79.3%，P=0.0044，均显著优于安 慰剂组。目前 OS 数据成熟度不足，无法获得两组的中位生存时间 mOS， 但在长期生存率的比较中已经显示出多纳非尼相较安慰剂具有更优生存获 益的趋势，两组的 18 个月 OS 率分别为 88.3%和 73.5%，多纳非尼较安慰 剂提高了 20%的 18 个月生存率。

3.盐酸杰克替尼片

3.1.新型JAK抑制剂，布局多项适应症

盐酸杰克替尼是公司基于其精准小分子新药研发及产业化平台中的药 物稳定技术自主研发的新型广谱 JAK 抑制剂类药物，是氘代莫洛替尼 （Momelotinib），属于 1 类新药，分别有片剂和乳膏两种剂型，能够抑制非 受体酪氨酸 Janus 相关激酶 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 以及抑制 FLT-3 和 c-Kit。杰克替尼在包括骨髓纤维化、重症斑秃等多个适应症表现出了广 阔的前景，获得了“十三五”国家重大新药创制科技重大专项立项支持（《1 类新药杰克替尼用于治疗骨髓纤维化的临床研究（2018ZX09201002-003）》）， 并入选特殊审批药物。公司具有杰克替尼的全球权益，围绕该产品的全球 专利申请已达 21 项，且已有 8 项专利得到授权，其专利保护期可到 2035 年以后，专利申请覆盖化合物、用途、生产工艺、制剂、晶型等。

JAKs 是一类非受体酪氨酸蛋白激酶家族，包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2，其可以介导细胞因子产生的信号，并通过 JAK/STAT 信号通路传 递。JAK/STAT 途径激活在免疫系统的调控、促进细胞生长、抗凋亡及促进 细胞周期方面发挥重要的作用；JAK/STAT 途径激活与肿瘤的发生发展也有 着密切的关系，对造血细胞的生长发育也有着重要的调控作用。在正常的 造血功能中，JAK2 的激活需要造血生长因子，如促红细胞生成素、血小板 生成素的介导。JAK2V617F 突变可介导非细胞因子依赖的细胞增殖，导致 细胞对细胞因子的高度敏感，可在缺乏细胞因子时自发激活自身和细胞因 子受体。JAK2 抑制剂通过抑制 JAK2V617F 的激酶活性阻断 JAK/STAT 信 号传导途径。

公司正在开展盐酸杰克替尼片用于芦可替尼复发/难治的骨髓纤维化 （IIB 期临床试验）、重症斑秃（III 期）、中重度特应性皮炎（III 期）、强直 性脊柱炎（II 期）、特发性肺纤维化（II 期）、移植物抗宿主病（II 期）及中 重度斑块状银屑病（II 期）等多个临床试验。盐酸杰克替尼片一线治疗中 高危骨髓纤维化和芦可替尼不耐受的中高危骨髓纤维化两项临床试验达到 终点，将递交新药上市申请。

3.2.全面革新骨髓纤维化的治疗面貌

3.2.1.芦可替尼疗效有限，创新疗法需求迫切

骨髓纤维化（MF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性罕 见肿瘤，是一种慢性白血病，除了原发性骨髓纤维化（PMF）外，还包括 真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-PV MF）和原发性血小板增多症后 骨髓纤维化（post-ET MF）。MF 临床表现为骨髓进行性纤维化、幼红细胞 及幼粒细胞性贫血，并有较多的泪滴状红细胞，骨髓穿刺常出现干抽，脾 常明显肿大，并具有不同程度的骨质硬化。导致骨髓纤维化的常见原因有 感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、毛细胞白血病或其他淋系肿 瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）、转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患。

骨髓纤维化患者可根据国际预后积分系统（IPSS）和动态国际预后积 分系统（DIPSS）的积分被分为低危、中危 1 级、中危 2 级和高危患者。骨 髓 增 殖 异 常 肿 瘤 的 一 个 重 要 分 子 异 常 是 JAK2 的 功 能 获 得 性 突 变 （gain-of-function）JAK2 V617F 的存在，约 65％的 PMF、55％的 post-ET MF、 96％的 post-PV MF 患者存在 JAK2 V617F 基因突变。因此，JAK 抑制剂可 以治疗骨髓增殖异常肿瘤。

中国骨髓纤维化的患病人数由 2016 年的 6.0 万人增长至 2020 年的 6.1 万人，年复合增长率为 0.7%。根据弗若斯特沙利文预测，中国骨髓纤维化 患病人数于 2025 年达到 6.3 万人。中国骨髓纤维化的靶向药市场于 2017 年 才开始存在，其市场规模在 2020 年为 17.3 亿元，临床可惠及人口的渗透率 由 2017 年的 0.5%增长到了 2018 年的 0.8%，而同年美国市场的渗透率为 68.4%。由于医保覆盖的增加、政府对于罕见病的支持、市场教育的提高和 支付能力的提升，未来中国骨髓纤维化靶向药市场将会发生较大的变化， 根据弗若斯特沙利文的预计，2025 年和 2030 年中国骨髓纤维化靶向药物市 场规模增长至 29.3 亿元和 33.0 亿元。

作为一种罕见疾病，骨髓纤维化的有效治疗手段十分有限，全球仅有 芦可替尼（Ruxolitinib）、菲达替尼（Fedratinib）、帕瑞替尼（Pacritinib）三 款获批的骨髓纤维化靶向药，而目前在中国获批并纳入 CSCO 指南治疗骨 髓纤维化的靶向药只有芦可替尼，除了杰克替尼申请上市之外，其他几款 都还处于在研状态。2017 年 3 月芦可替尼获批在中国上市，渗透率为 0.5%， 2018 年增长至 0.8%，同期美国市场的渗透率已达到 68.4%。

3.2.2.杰克替尼一线治疗骨髓纤维化具有全球“Best-in-Class”竞争力

公司围绕骨髓纤维化布局 5 条临床管线，进展最快的一线治疗中高危 骨髓纤维化、芦可替尼不耐受的中高危骨髓纤维化适应症已处于 NDA 阶段； 复发难治性 MF 在中国开展 II 期临床试验，在美国开展 I 期临床试验并取 得 FDA 孤儿药资格；MDS 伴 MF、MDS/MPN 伴 MF 正在中国进行 I/II 期 临床试验。

杰克替尼一线治疗中高危骨髓纤维化的 II 期临床研究发表于国际血液 学领域顶级期刊《美国血液学杂志》，该研究共纳入未接受过 JAK 抑制剂治 疗的中危-1、中危-2 或高危的骨髓纤维化患者 118 人，分别使用盐酸杰克替 尼片 100 mg BID 和 200 mg QD 治疗，试验的主要疗效终点为 24 周时基于 中心影像学评估的脾脏体积较基线缩小≥35%的患者比例（SVR35）。 从有效性角度来看：第 24 周，100mgBID 组和 200mgQD 组分别有 54.8% 和 31.3%患者达到 SVR35。在基线时血红蛋白≤100g/L 的患者中，有 35.6% 的患者治疗后血红蛋白水平提高至≥20g/L。24 周时，总症状评分改善≥50% 的患者 100mgBID 组和 200mgQD 组分别为 69.6%和 57.5%。

从安全性角度来看：最常见的≥3 级不良事件为贫血（100mgBID:24.2%， 200mgQD:28.8%）、血小板减少（16.7%，11.5%）和中性粒细胞减少（3.0%， 11.5%），所有非血液相关的不良事件均为轻度。 杰克替尼一线治疗中高危骨髓纤维化 III 期临床研究入组 105 例 DIPSS 分级为中危 2 或高危骨髓纤维化患者，按 2:1 随机入组盐酸杰克替尼片 100 mg Bid 组或羟基脲片 0.5 g Bid 组。试验的主要疗效终点为 24 周时基于中 心影像学评估的脾脏体积较基线缩小≥35%的患者比例。期中分析结果显示 杰克替尼有效性结果亮眼，安全性良好，目前已经处于 NDA 阶段。

从披露的有效性结果来看：杰克替尼组 24 周时脾脏体积较基线缩小≥ 35%的受试者比例（SVR35）达到 72.3%，远高于对照组羟基脲组的 17.4%， p＜0.0001。从非头对头的临床试验结果来看，该指标是目前全球已获批上 市的三个针对骨髓纤维化适应症小分子药物中最高的，几乎是芦可替尼的 2.7 倍，表现出了非常优效的结果。8 种敏感性分析结果与主要分析结果一 致。临床改善、贫血响应、血红蛋白的改善、疾病症状评分以及脾响应等 指标均显示出杰克替尼组较羟基脲组更优。

3.2.3.填补芦可替尼不耐受中高危骨髓纤维化治疗的空白

盐酸杰克替尼片用于芦可替尼不耐受的骨髓纤维化患者的关键 IIB 期 注册临床试验取得成功，意味着盐酸杰克替尼将填补该适应症国内治疗的 空白。临床试验结果显示：基于独立影像学（IRC）评估的 24 周时脾脏体 积较基线缩小≥35%的受试者比例（SVR35），即主要疗效终点达 43.2%， 95%CI（29.7%, 57.8%），针对主要疗效终点的多种敏感性分析结果与主要 分析结果趋势一致，达到预设的统计学标准，结果稳健，目前针对该适应 症已处于 NDA 阶段。 目前在我国针对芦可替尼不耐受的骨髓纤维化患者尚无有效的治疗药 物，盐酸杰克替尼是首个针对芦可替尼不耐受的骨髓纤维化患者开展注册 临床试验并取得成功的药物，有望给芦可替尼不耐受的骨髓纤维化患者提 供有效和安全的治疗药物。此外，盐酸杰克替尼片正在美国开展复发难治 骨髓纤维化的 I 期临床试验。

作为治疗骨髓纤维化第一个获批的 JAK 抑制剂，芦可替尼 2017 年在中 国上市后，2020 年大幅降价进入医保后快速放量。中国骨髓纤维化市场渗 透率低，存在大量未满足的临床需求，而且杰克替尼作为我国首个针对骨 髓纤维化患者开展注册临床试验并取得成功的国产新药，本身疗效优异， 具有“Best-in-Class”竞争力，加之进度领先，竞争格局良好，在骨髓纤维 化领域具有很大优势。

3.3.免疫性疾病

3.3.1.斑秃

斑秃（AA）是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，是全球发病率第二高 的脱发症状，也被视为一种自身免疫性疾病。临床表现为突发的局部或全 身斑片状脱发，可为永久性，局部皮肤正常，无自觉症状。多数斑秃有自 然恢复的倾向性，也可反复发生故难以治疗。斑秃可发生于任何年龄，中 青年多见，无明显性别差异，受精神心理因素的影响，在如抑郁症、 焦虑 症患者人群有着更高的发病率。流行病学研究显示，我国 AA 的患病率为 0.27%，国外研究显示全球斑秃人群终生患病率约 2%。

AA 的病因尚不完全清楚，目前认为 AA 是由遗传因素与环境因素共 同作用所致的毛囊特异性自身免疫性疾病。已发现多个基因位点与 AA 有 关，包括 HLA、ULBP1、CTLA4 及 IL-2/IL-21 等。毛囊的主要组织相容 性复合物（MHC）I 类和 II 类抗原的表达程度很低，被认为是免疫豁免器 官之一。某些非特异性刺激(如感染和局部创伤等)可引起前炎症细胞因子 [如干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α等]的释放，并暴露原本屏 蔽的毛囊自身抗原，AA 进展期毛球部朗格汉斯细胞数量增加及淋巴细胞浸 润，CD8+T 细胞识别这些自身抗原，导致自身免疫的发生，破坏毛囊上皮 细胞，形成 AA。

3.3.2.特应性皮炎

特应性皮炎（AD），也称特应性湿疹，是一种慢性、复发性、炎症性 皮肤病，属于常见的皮炎湿疹类皮肤病。特应性皮炎的特点是反复发作、 病程迁延，患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生命质量。在不同的年龄段， 患者还常常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，被认为是一种系统 性疾病，需要按慢性病进行长期的病程管理。

全球范围内特应性皮炎患病率差异较大，我国特应性皮炎患病人数呈 上升趋势。根据弗若斯特沙利文的数据，中国特应性皮炎患病人数逐年增 加，2016-2020 年的 CAGR 为 2.7%，2020 年已达 6,737.3 万人，预计到 2030 年，这一数字将达到 8,165.9 万人。在中国，大约 35%的特应性皮炎患者为 中、重度特应性皮炎患者。相应地，中国特应性皮炎药物市场规模也快速 增长，2016-2020 年的 CAGR 为 8.1%，2020 年用药市场规模达 37.7 亿元， 预计 2025 年将达 126.2 亿元。

特应性皮炎的确切发病机制尚不清楚，目前研究认为免疫异常、皮肤 屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是 AD 发病的重要原因，且三方面互 为影响、互为诱因。免疫异常和皮肤屏障功能障碍使外界环境物质易于侵 入表皮而启动炎症反应，炎症因子可以抑制皮肤屏障相关蛋白的表达，进 一步破坏皮肤屏障功能。特应性皮炎的皮损和周边外观正常皮肤常伴有以 金黄色葡萄球菌定植增加和菌群多样性下降为主要表现的皮肤菌群紊乱， 以及所导致的代谢等功能异常，促进了皮肤炎症的进展。同时，反复搔抓 是导致皮肤炎症加重和持续的重要原因。非免疫性因素，如神经-内分泌因 素也可参与皮肤炎症的发生和发展。

3.3.3.强直性脊柱炎

强直性脊柱炎（AS） 是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊 柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现，严重者可发生 脊柱畸形和强直。AS 的病因尚未明晰，普遍认为是遗传、感染、环境以及免疫等多个因素综合作用的结果。流行病学研究显示，中国强直性脊柱炎 患病人数缓慢增加，2016-2020 年 CAGR 为 0.6%，2020 年患者人数达 389.5 万人。预计到 2030 年，患者人数将达到 405.4 万人。

强直性脊柱炎目前无法治愈，只能通过治疗改善症状，避免症状加剧， 治疗方式包括药物、运动及手术。2019 年美国风湿病学会、美国脊柱炎协 会、脊柱关节炎研究治疗网络对成人 AS 治疗推荐意见更新中指出：非甾体 类抗炎药（NSAID）、肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）是治疗AS的主要药物， 原发性的 AS 患者若第一次使用 TNFi 无反应，建议使用靶向 IL-17A的单抗-苏金单抗（secukinumab）或艾克斯单抗（ixekizumab）代替第二次 TNFi 治疗。国内的药物治疗主要包括非甾体类抗炎药、改善病情抗风湿药、糖 皮质激素、生物制剂类药物（TNFα抑制剂和 IL-17 抑制剂）或 JAK 抑制剂 类小分子药物。其中，目前在国内仅有一款进口 JAK 抑制剂类药物于今年 4 月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。

目前在中国唯一一款已上市治疗强制性脊柱炎的 JAK 抑制剂为辉瑞的 枸橼酸托法替布片，国产 JAK 抑制剂中，杰克替尼与艾玛昔替尼和 LNK01001 同处研发第一梯队，目前进展到临床 II 期。

盐酸杰克替尼片用于治疗活动性强直性脊柱炎的 II 期临床试验有效性 与安全性数据良好。该试验以治疗 16 周时，达强直性脊柱炎疗效评价标准 20%改善（ASAS20）的百分率为主要终点。试验将 107 例入组患者分为 3 个试验组，分别为杰克替尼片 100 mg Bid 组、75 mg Bid 组和安慰剂对照组。 结果显示杰克替尼片治疗强直性脊柱炎具有有效性：100 mg Bid、75 mg Bid 和安慰剂组达 ASAS20 比例分别为 62.9%、59.4%和 33.3%，具有统计学意 义；次要疗效指标达 ASAS40 比例的盐酸杰克替尼片 100 mg Bid、75 mg Bid 和安慰剂组分别为 55.2%、48.1%和 20.0%。安全性数据良好，与盐酸杰克 替尼片已知的安全性概况一致。

3.4.杰克替尼乳膏

目前国内尚无治疗斑秃的小分子靶向药外用膏剂产品上市，杰克替尼 乳膏作为公司自主研发的外用 JAK 激酶小分子抑制剂，也是国内目前唯一 一款获批进入临床试验治疗斑秃的外用小分子靶向药，其治疗轻中度斑秃 （外用）和轻中度特应性皮炎（外用）适应症均处于 II 期临床试验阶段。 在临床前药效学研究中，杰克替尼乳膏可以显著地抑制迟发性超敏反 应引起的炎症发生与进展，可以起到显著刺激皮肤着色、增加真皮层的厚 度、促进新毛囊的发生、增加毛囊密度等促进毛囊发育和刺激毛发生长的 药效作用。药代动力学良好，毒性低安全性较强。另外，相较于口服给药， 经皮涂抹杰克替尼乳膏后药物主要分布在表皮和真皮中，在皮下组织和肌 肉中较少，药物透过皮肤屏障进入体循环很少，可以降低口服给药带来的 系统性毒副作用的风险。

4.注射用重组人促甲状腺激素（ZGrhTSH）

4.1.潜在需求强劲，竞争格局良好

注射重组人促甲状腺激素（rhTSH）极大改善分化型甲状腺癌患者的 临床获益，重塑该领域的治疗面貌。人体内源性的促甲状腺激素（TSH） 是糖蛋白激素家族成员，主要在人垂体表达、分泌入血并和表达于甲状腺 细胞和高分化的甲状腺癌细胞表面的 TSHR 蛋白结合，可刺激碘摄取和有 机化以及甲状腺球蛋白（Tg）、三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4） 的合成和释放。作为甲状腺癌中最为常见的亚型-分化型甲状腺癌目前国际 公认的的黄金治疗方法是手术切除+促甲状腺激素（TSH）抑制治疗+ 131I 治 疗。

在 131I治疗或随访复查前，均需要将病人的血清TSH水平升高至 30mU/L 以上，以提高甲状腺组织的摄碘能力和甲状腺球蛋白（Tg）表达水平（Tg 是血液标本中甲状腺癌的肿瘤标志物），便于监测肿瘤的复发和转移。常规 提升 TSH 的方法只有一种即甲状腺激素撤除法（THW），实际就是停服甲 状腺素 3-4 周，以提高内源性 TSH 的分泌，这种治疗手段造成的后果就是 患者需要患者需要承受甲状腺素减少的痛苦，甲状腺功能减退而引发的体 重增加、畏寒、抑郁等不适症状。另外一种更好的治疗手段就是给予患者 外源性 TSH，即肌肉注射重组人促甲状腺激素（rhTSH）。

使用 rhTSH 可让 患者不需停用甲状腺激素，不仅能达到诊断所需要的高 TSH 水平，而且避 免因停用甲状腺激素导致患者处于甲状腺功能减退状态所引发的相关合并 症的发生。因为 rhTSH 可以激活甲状腺细胞增加放射碘的摄取，提高放射 碘全身扫描检测以及放射碘杀伤残留甲状腺癌细胞，同时也可以激活甲状 腺癌细胞释放甲状腺球蛋白（Tg），从而有利于甲状腺癌的检测，而且 rhTSH 相比于传统的甲状腺激素撤退（THW），可以快速、安全提升血清 TSH 水 平，缩短治疗等待时间等，因而 rhTSH 也得到了中外指南的一致推荐。

分化型甲状腺癌流行病学的快速增长加之未来复查监测与辅助治疗带 动了 rhTSH 的强劲需求。占甲状腺癌新发病例数约 90%的分化型甲状腺癌， 近年来随着早期诊断手段的进步和筛查的加强，新发病例数以远超其他癌 种的速度增加，由 2016 年的 19.2 万人快速增长到 2020 年的 21.0 万人， CAGR 达 2.2%，据 Frost & Sullivan 的预测，到 2030 年国内分化型甲状腺 癌的新发病例数会增长至 26.0 万人。相应地，根据弗若斯特沙利文的预测， 中国 rhTSH 市场将会由 2023 年的 1.6 亿元增长到 2030 年的 14.1 亿元。分 化型甲状腺癌是一种预后较好的癌症，虽然中国患者的五年生存率达到了 84.3%，但仍和美国等成熟市场（五年生存率达 98.0%）有较大差距，加之 目前医学实践中开始更关注甲状腺癌患者全生命周期的疾病管理，即患者 在治疗结束后及时进行复诊，这为甲状腺癌的复发诊断带来了新的市场机 会。

rhTSH 国内竞争格局良好。作为一种高端重组蛋白质药物，全球范围 内被批准上市用于分化型甲状腺癌患者血清 Tg 的辅助诊断或者分化型甲状腺癌患者辅助治疗的 rhTSH 仅有赛诺菲的（Thyrogen），该药物未在中国 上市或开展临床试验，也没有中国专利。国内仅有泽璟制药 3 和智核生物 的两款 rhTSH 处于在研状态，泽璟制药注射用人促甲状腺激素在国内面临 的竞争来自于智核生物的重组人促甲状腺素注射液（SNA001)，竞争格局良 好。

4.2.ZGrhTSH非劣效于传统甲状腺激素撤除法且安全性良好

ZGTSH001 研究是一项旨在评价 ZGrhTSH 和停服左旋甲状腺素（L-T4） 两种不同方式辅助 DTC 术后评估的效果和安全性的 I/II 期临床试验。研究 共入组患者 64 人，分为剂量递增（I）和剂量扩展（II）两期。I 期共 24 位 患者，平均分配至 0.9 mg×1 天、0.9 mg×2 天、1.8 mg×1 天、1.8 mg×2 天 4 个剂量组；II 期根据 I 期研究结果，选择 0.9 mg×2 天剂量组进行剂量 扩展研究。对比注射 ZGrhTSH 和停服 L-T4 两阶段 TSH 的表达水平、放射 性碘的摄取、Tg 表达水平以及对生活质量的水平。

ZGrhTSH 对术后辅助放射性碘（RAI）清甲治疗分化型甲状腺癌患者 疗效非劣效于常规甲状腺激素撤除法（THW），而且起效更快，患者的生 活质量更高。在注射 ZGrhTSH 阶段和左旋甲状腺素停药阶段（THW）89.1% （57/64）的患者有相同的放射性碘的摄取。最后一次 ZGrhTSH 给药后 24 小时血清中的 TSH 水平从基线的 0.11±0.12 mU/L 上升至峰值的 122.11± 42.44 mU/L。左旋甲状腺素停药阶段（THW），平均停药 23 天后 TSH 的平 均水平达到 82.20±31.37 mU/L，此后保持稳定，但明显低于 ZGrhTSH 给 药后 24 小时血清中的 TSH 水平。基线时血清中的 Tg 平均水平为 0.40± 0.68µg/L，中位数为 0.10（0.10-2.99）µg/L。

最后一次 ZGrhTSH 给药后 48小时血清中的 Tg 水平迅速上升至 2.58±5.45μg/L，72 小时后达到最大值 2.61±5.27μg/L。左旋甲状腺素中位停药（THW）时间 23 天后，血清中的 Tg 达到 4.81±10.42 µg/L 的稳定水平，高于最后一次 ZGrhTSH 给药 （P<0.001）。ZGrhTSH 阶段和左旋甲状腺素停药阶段（THW），二者的 Billewicz 评分（-51.30±4.70 vs -39.10±16.61，P<0.001）和 POMS 评分 （91.70±16.70 vs 100.40±22.11，P=0.011），前者均小于后者。而且 ZGrhTSH 阶段无患者出现甲状腺功能减退症状。左旋甲状腺素停药阶段（THW）最 常见的甲功减退症状是眼周疲劳（30/64）、体重增加（28/64）和寒颤（16/64）。 同时，ZGrhTSH 阶段患者的情绪状态也明显优于左旋甲状腺素撤药阶段 （THW）表明 ZGrhTSH 阶段患者的生活质量更高。

ZGrhTSH 疗法具有良好的安全性。在使用 ZGrhTSH 阶段最常见的不 良事件（AE）为头痛（6.3%），其他包括嗜睡（4.7%）、乏力（3.1%）等， 均较轻微且在 2 天内自行缓解，未观察到 2 级及以上 AE。上述临床试验结 果已发表于权威学术期刊《欧洲核医学与分子影像杂志》。 目前泽璟制药的注射用重组人促甲状腺激素正在进行两项评估术后辅 助放射性碘清甲治疗和术后辅助诊断的有效性和安全性的 III 期临床试验， 而且公司已自主建立规模化生产的完整工艺以及相应的质量控制方法和质 控标准，生产成本可控。已有的临床试验结果显示，泽璟制药的 ZGrhTSH 和竞品智核生物的 SNA001 用于分化型甲状腺癌患者的术后辅助诊断均非 劣效于传统甲状腺激素撤除方法（THW），而且两者的的安全性也良好。

5.外用重组人凝血酶（泽普凝）

5.1.止血药市场规模不断扩张，现有药物未能充分满足临床需求

随着中国外科手术台数的增加，局部止血药物市场规模持续扩张。根 据国家卫健委统计，在过去五年中，中国外科手术台数经历了较快的增长，由 2016 年的 5,082.2 万台增长到 2020 年的 6,324.6 万台，年复合增长率 为 5.6%。预计在未来，这一数字将保持平稳增长，以 9.8%的年复合增长 率于 2025 年达到 10,110.3 万台并以 4.9%的年复合增长率于 2030 年达 到 12,828.9 万台。手术中选择合适的止血方法可以控制创面出血、渗血， 保证术野清晰，提高手术效率，缩短手术后出血时间，从而减少失血和输 血，有利避免术中、术后相关并发症的发生，加速患者术后恢复，减轻患 者痛苦，减少医疗费用。因而，随着中国外科手术台数的增长，外科手术 局部止血药物市场也迎来增长，由 2016 年的 63.1 亿元增长为 2020 年的 70.7 亿元，CAGR 为 2.9%。

由于原料来源紧张、安全性等问题国内亟需新一代外科手术局部止血 药物。中国现有的外科手术局部止血药物主要为蛇毒血凝酶、人血来源/畜 血来源凝血酶以及纤维蛋白粘合剂，2018年分别占据的市场份额分别是 79.1%，7.3%，13.6%。这些不同类别的止血药已进入医保目录，且均有多 个产品上市。凝血酶作为局部外用止血药物领域最主要的参与者，由于近 年来血浆来源的日益缺乏、血浆提取产品潜在的残留病毒或免疫原性等安 全性风险以及血浆提取产品以及纤维蛋白粘合剂工业化生产成本日益升高 等原因，中国市场上血源生化提取的多数凝血酶产品已经停产，且市场上 也没有进口和国产的重组人凝血酶产品。

5.2.泽普凝止血疗效突出，应用前景广阔

重组人凝血酶（泽普凝）由于生产成本低，止血效果突出加之安全性 和竞争格局良好有望成为国内新一代优良止血药物。重组人凝血酶是一种 高度特异性人丝氨酸蛋白酶，是凝血机制中最为核心的成份，外用于出血 部位时，可以有效地活化血小板和催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，这是 血液凝块形成的必要步骤；凝血酶也能活化 XIII 因子，引发纤维蛋白的交 联并维持凝块的稳定性，同时凝血酶也可以绕过凝血通路的起始酶促步骤 而发挥促进凝血药理作用，从而达到有效止血的目的。重组人凝血酶经复 杂重组蛋白制备工艺获得，具有更高的生物安全性优势和更高的凝血活性。

从止血效果来看：泽璟制药的重组人凝血酶（泽普凝）用于肝段切除 术中辅助止血的 I/II 期临床试验共入组 84 例受试者，主要有效性评价终点 为 6 分钟止血率，次要疗效终点为创面总出血量。试验结果显示：该产品 具有良好的安全性和突出的临床止血效果。在全分析集中：空白对照组的 6 分钟止血率为 66.67%，平均总出血量为 4.343g。1000IU/mL 组的 6 分钟止 血率为 85.19%，平均总出血量为 2.289g，相比空白对照组下降约 50%； 2000IU/mL 组的 6 分钟止血率为 88.46%，平均总出血量为 2.449g；符合方 案分析集中 1000IU/mL、2000IU/mL 和空白对照组的主要止血疗效终点 6 分钟止血率分别为 92.00%、88.46%和 66.67%。而且，泽普凝的止血效果与 目前全球唯一一款获 FDA 批准上市销售多年的重组人凝血酶（Recothrom） 类似，1000IU/mL 6 分钟止血率皆为 92.00%。

从应用前景来看：公司正在开发重组人凝血酶的衍生产品，将重组人 凝血酶无损交联到可吸收生物材料，研发出紧急状态下急救和快速止血用 可吸收生物材料、重组人凝血酶可吸收生物材料等。在模拟大动脉出血的 临床前动物模型中，重组人凝血酶可吸收生物材料显示出比现有临床应用 产品更佳的止血效果和以更短时间达到止血的能力，展现了同类最佳的疗 效，以及在大出血止血领域的优秀临床应用前景，可以看出公司的重组人 凝血酶有应用到多种外科手术和创伤止血的潜力。

6.布局全球领先的双/三抗

公司在肿瘤新药布局方面采用联合发展策略：肿瘤免疫治疗和肿瘤微 环境分子靶向治疗的多层次联合，系统性和局部特异性抗肿瘤联合，大分子和小分子联合。积极开发具有全球领先性和竞争力的系列抗肿瘤抗体新 药产品，包括多个双/三特异性抗体 ZG005、ZGGS18、ZG006、GS11、GS15 和 ZGGS001 等。

6.1.ZG005

ZG005 是一个重组人源化抗 PD-1/TIGIT 双特异性抗体药物，既可以通 过有效阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 的信号通路，促进 T 细胞的活化和增殖， 又可以有效阻断 TIGIT 与其配体 PVR（脊髓灰质炎病毒受体，也被称为 CD155）等的信号通路，促进 T 细胞和 NK 细胞的活化和增殖的能力，还 能产生两个靶点被同时阻断后的协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。 目前，抗 PD-1/TIGIT 双特异性抗体开发的主要的适应症包括非小细胞肺癌、 食管鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤，ZG005 用于晚期实体肿瘤已进行到 I/II 期临床研究阶段。

6.2.ZGGS18

ZGGS18 是一种重组人源化抗 VEGF/TGF-β的双功能抗体融合蛋白，可 以特异性地结合血管内皮生长因子（VEGF）和“捕获”转化生长因子-β （TGFβ），起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转移发生等协同抑制肿瘤 生长的多重作用。另外，ZGGS18 也可以改善和调节肿瘤微环境，从而可以 和抗 PD-1/L1 抗体、公司正在开展临床研究的抗 PD-1/TIGIT 双特异性抗体 ZG005 等肿瘤免疫治疗药物联合增强肿瘤杀伤作用。

临床前研究结果显示，ZGGS18 在人非小细胞肺癌、结直肠癌等模型 上具有显著的肿瘤抑制作用，且在和抗 PD-1 抗体联合治疗后，可以导致 显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明 ZGGS18 具有强效的肿瘤杀伤作用和 增强肿瘤免疫治疗药物疗效的潜力。ZGGS18 在非人灵长类动物中显示出 长半衰期等优良的药代动力学特征及良好的安全性特征。目前 ZGGS18 用 于晚期实体肿瘤已进行到 I/II 期临床研究阶段。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）