2022年医药行业之新冠药物专题报告 3CL下一阶段，谁有潜力超越辉瑞Paxlovid？

1.新冠口服药有望促成新冠病毒“流感化”

当前，新冠已经阶段性取代流感，成为人类呼吸道最大的传染病。尽管omicron毒性降低，但仍然对社会活动影响巨大，例如美国Omicron 导致的死亡人数超过了Delta。

回顾百年流感（1918-2020）历史，真正让人类社会免于流感影响的手段是“流感疫苗+口服特效药”的“防+治”组合，尤其是口服抗流 感药物（奥司他韦等）的出现，让人们在感染流感病毒后，只需自行服药、简单防护即可保持正常的社会活动。 从防治范式上来看，“新冠疫苗+口服抗新冠药”也是更优的选择，更方便、社会成本更低，类似于“流感疫苗+奥司他韦”。 

新冠疫情防治演绎至今，可以明确：口服特效药是最终让人们免于新冠病毒感染恐惧的关键、是终结疫情影响的最后一块拼图。

口服抗病毒药物优势明显，对各种突变株均保持抗病毒活性

相比于注射抗病毒药物，小分子口服抗病毒药物优势明显：  1）口服药给药便利、方便医护和患者使用，轻症患者自行居家服用，是社会成本最低方案；  2）靶点保守，对变异病毒仍然有效；  3）容易生产放大，常温存储运输，可快速实现全球分发；  4）生产成本和价格均远低于抗体药物。

2.新冠药物开发：从无到有，从有到优

第一阶段：从无到有。2020年至今，全球医学界、工业界海量筛选，合计推动了超过1万个临床试验，以老药新用占据绝大多数。最终辉瑞、 默沙东等少数几家公司临床试验成功，明确了新冠药物靶点选择方向。 

第二阶段：从有到优。在现有药物基础之上，开发疗效和安全性更优产品。

国产新冠口服药即将迎来“从无到有”

目前国内处于跟随阶段，多家药企已经布局了 新冠口服药，处于不同的临床开发阶段。

  RdRp进度领先：真实生物的阿兹夫定已完成3 期；君实/旺山旺水的VV116已进入临床3期研 究；歌礼的ASC10和科兴制药的SHEN26即将 进入临床阶段。 

3CL即将大面积启动临床：先声的3CL抑制剂 处于I期，歌礼、众生、君实等公司的3CL抑制 剂即将提交IND，均有望在未来3-6个月陆续进 入3期临床。

  开拓普克鲁胺取得美国III期积极数据，并在多 国获得EUA。

3CL疗效更优，RdRp数据确切

目前已经通过临床试验验证的直接抗新冠病毒口服药物主要是聚合酶抑制剂（RdRp）、蛋白酶抑制剂（3CL）两种机制。  辉瑞的蛋白酶抑制剂Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）和默沙东的聚合酶抑制剂Molnupiravir两款口服药先后获批EUA，治疗新冠轻症患者。  整体看来，3CL抑制剂的疗效和安全性均优于RdRp抑制剂。其中，辉瑞的Paxlovid疗效出色，与安慰剂相比将住院或死亡风险降低了89%。

辉瑞Paxlovid开发迅速

辉瑞Paxlovid从临床I期到获批EUA上市，用时不到10个月，堪称极速。 主要是由于新冠药物临床研究周期较短：1）存在迫切的临床需求，2）给药随访周期短。

Paxlovid仍然存在改进空间

Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）作为当前公认最好的新冠口服药，仍然存在显著的改进空间，主要包括以下2个方面：  1）Paxlovid无法显著改善临床症状（S-217622也是如此）。目前，Paxlovid仅获批了12岁以上高风险因素轻症患者的EUA，适应症人群相 对较小，而在更大的适应症标准风险患者中的III期临床中期分析未达到症状缓解的主要终点。因此在欧美严格的处方条件下，Paxlovid目前 真正意义上适用人群有限。  2）需要使用利托那韦作为增强剂，存在药物药物相互作用，小部分人群无法使用，安全性可以进一步提高。

3.当前新冠药物临床开发难度大幅增加

随着新冠病毒的演化和疫情的发展，当前新冠药物开发面临着新的挑战：1）病毒不断随机突变。目前主要流行毒株为omicron的各类亚型，传染性大幅提高，毒 性有所下降。2）感染者基线持续变化。随着疫苗接种比例进一步提高、以及病毒感染后获得性免疫，社会整体的免疫水平明显提升。以上2个因素导致当前新冠 感染者住院率明显下降，从之前的9%左右下降到omicron的低于5%（美国口径）。

而辉瑞/默沙东的临床试验入组的是具有高危因素的未接种疫苗的受试者，其安慰剂对照组住院率较高。随着omicron的大面积感染，现在再去入组基线类似辉瑞/ 默沙东临床的受试者（也即未接种疫苗、未被新冠病毒感染的高风险因素的受试者）难度较大。 因此，住院率作为新冠药物III期临床的主要终点挑战大幅增加，临床开发难度提高也势必导致商业竞争难度增加

4.新冠轻症临床终点选择分析

我们认为：终点选择和方案设计是当前新冠药开发的最大难点。进度反而不是核心问题，因为短期欧美市场由辉瑞主导、国内不存在有效市场； 若2-3年后新冠疫情常态化流感化以后，市场份额将主要取决于产品疗效。

选择住院率作为主要终点： 如果选择重复辉瑞/默沙东的方案与安慰剂对照，由于临床难度提高，即使成功也很难得到90%风险降低的表观数字结果，学术推广上很难 和辉瑞Paxlovid正面竞争。 选择和辉瑞进行头对头的非劣效设计，优点是入组速度快、临床成功后就会拥有更强的学术证据；缺点是存在失败风险、且在鼓励first和 best的欧美市场上很难取得商业价值。

选择症状缓解作为主要终点： 症状缓解是Paxlovid第2个III期EPIC-SR试验采用的方案，设计上和流感药物临床开发类似。 症状缓解也是临床上未被满足的需求，包括辉瑞Paxlovid和盐野义S-217622等产品均未能达到统计学显著的症状缓解，试验难度较大。 一旦能够达到临床症状缓解的终点，就意味着产品优于辉瑞Paxlovid，欧美市场商业化有望大获成功。  症状缓解可能成为未来新一代新冠药物III期临床试验的最佳选择。

辉瑞标准风险新冠轻症III期EPIC-SR研究未能达到症状缓解的主要终点

辉瑞EPIC-SR临床试验的主要终点是达到持续的新冠症状 缓解的时间对比【Time days to sustained alleviation of all targeted COVID-19 sign / symptoms through Day 28 in the mITT cohort (≤3days since symptom onset)】，包 括：咳嗽、呼吸困难、发热、寒颤、肌肉酸痛、腹泻、恶 心、呕吐、头痛、咽喉疼痛、流鼻涕等11个症状。次要终 点为病毒学改善对比。 流感药物，从1966年的金刚烷胺、到奥司他韦和巴洛沙 韦，始终采用症状缓解作为主要终点、病毒学改善作为次 要终点。  EPIC-SR的临床方案和流感药临床方案设计基本类似，中 期分析显示，该研究未能达到症状缓解的主要终点。

5.从丙肝药快速迭代看新冠药演化方向

2011-2017年，FDA先后批准了11款丙肝药物。  丙肝领域在短短6年的时间里完成了迭代：覆盖的基因型从1型到全部6型；给药时间从48周缩短到8周；不再联合利巴韦林或干扰素；SVR （持续病毒应答率）从60-80%提升到接近100%。

丙肝药物疗效迭代主要来源于两个方面

1）抗病毒活性大幅提高：EC50从200nM水平提高到1pM水平，从单基因型到全基因型覆盖。  2）不同机制联合用药，去除利巴韦林和干扰素。 产品 药物 靶点

疗效快速迭代导致产品份额快速迭代

2011-2017年，丙肝领域11款产品获批上市。 2018年，就出现了明显产品迭代。  到2021年，整个丙肝市场仅剩3款产品在售，抗病毒活性更高、全基因型覆盖、安全性更好的Mavyret和Epclusa占据了90%以上的份额。

6.新一代3CL抑制剂抗病毒活性显著优于奈玛特韦

Paxlovid和S-217622等产品未能达到临床症状缓解的终点，其中一个重要原因可能是抗新冠病毒活性相对较弱，需要更快更大幅度的降低 病毒载量才有望达到改善临床症状的目标。  抗病毒活性大幅提高（10倍以上）的候选产品有希望解决症状缓解的痛点。 目前，歌礼制药的ASC11和Enanta的EDP-235表现出了较奈玛特韦更优的抗新冠病毒活性。

Enanta：EDP-235体外数据优于奈玛特韦

EDP-235是Enanta公司开发的3CL蛋白酶抑制剂，目前正在进行I期研究。 EDP-235具有良好的口服生物利用度，无需利托那韦的促进，并且在肺细胞和其他关键靶组织分布良好，预期每天给药1次。  临床前数据显示，EDP-235的EC90为33 nmol。3月29日，FDA授予EDP-235快速通道资格认定。

歌礼制药：ASC11抗病毒活性显著优于奈玛特韦

歌礼制药的新冠口服药管线包括ASC10、ASC11和利托那韦等3款产品，均为自主研发。  4月19日，歌礼首次公布了ASC11的抗新冠病毒细胞实验结果：ASC11的抗病毒活性（EC90）为奈玛特韦的31倍，S-217622的120倍， PBI-0451的16倍以及EDP-235的7倍。重要的是，ASC11对新冠病毒不同的变异株均保持活性。

分子模拟对接技术显示：与奈玛特韦相比，ASC11与3CLpro的谷氨酸166形成的氢键相互作用更强；与3CLpro的其它关键氨基酸形成新的 氢键相互作用；与3CLpro的疏水性空腔P4结合更好，导致ASC11的抗病毒活性远高于奈玛特韦。

分子模拟对接技术显示：与S-217622相比， ASC11和3CLpro的结合方式不同，导致ASC11的的抗病毒活性（EC90）远高于S-217622。在 Vero E6细胞中，ASC11的安全窗（细胞毒性对比抗病毒活性）超过10000倍。结合其它临床前数据，包括Caco-2细胞（人结直肠腺癌细胞） 渗透性、体外代谢、微粒体代谢稳定性和动物药代动力学等研究，ASC11有望成为治疗新冠肺炎的同类最佳药物。

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