2025年加科思研究报告：专攻突破难成药靶点开发，管线领先布局及专利全面搭建共筑竞争壁垒

一、 聚焦难成药靶点创新突破，积极推进公司全球化布局

1.1 以突破难成药靶点为目标，专注全球首创新药开发

以突破难成药靶点为核心，专注于全球首创新药临床研发。公司是一家专注于全球创新肿瘤疗法的临床阶段制药公司，成立 于 2015 年，总部位于中国北京，并在美国、中国设有研发中心。公司围绕靶向疗法及肿瘤免疫两大方向六大信号通路（RAS、 MYC、肿瘤代谢、P53、RB、免疫检查点）布局，针对难成药的靶点开发全球首创新药，核心项目位居全球前三。公司积极 与领先跨国公司建立战略和协作伙伴关系，通过对外授权、共同开发等方式、推动药物研发与商业化。

1.2 专业国际化管理团队，支持公司全球化战略布局

公司管理团队兼具研发全链条专业实力与国际化视野。公司董事长兼首席执行官王印祥博士不仅拥有丰富的肿瘤研究经历， 曾主导中国第一款靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳®）的研发与上市。更在创立本公司前担任贝达药业总裁兼 首席科学家，拥有丰富的团队管理经验。王宜博士担任首席医学官兼全球研发负责人，拥有 20 多年的肿瘤临床和转化医学 的研究经验。曾推动伊立替康脂质体（Onivyde®）在美国、欧洲及亚洲多国获批上市。此外，公司管理团队成员覆盖药物研 发、临床开发与数据分析的全链条专业背景，展现出高度的专业性和国际化视野，支持公司的全球化战略布局。

1.3 公司收入主要来源于授权合作，整体运营开支可控且资金稳定支持长期发展

2020 年至 2023 年公司收入来源主要为与艾伯维授权合作，2024 年至 2025 上半年收入来源主要为与艾力斯授权合 作。2020 年 6 月公司以 4500 万美元、8.1 亿美元里程碑金额以及一定比例销售分成，将两款 SHP2 抑制剂授权给艾伯 维。2020 年 9 月收到不可退还首付款 4500 万美元。公司在 2020-2023 年收入主要来源于与艾伯维合作确认的款项， 分别对应公司收入 4.86/1.53/0.96/0.64 亿元，2023 年 7 月基于战略调整艾伯维退回两款 SHP2 抑制剂。2024 年 8月 公司宣布将 KRAS G12C 戈来雷塞和 SHP2 抑制剂 JAB-3312 中国权益授权给艾力斯，根据协议条款，公司将收到约 2 亿元款项，包括 1.5 亿元首付款，以及 5000 万元研发费用补偿和其他付款，此外将收到最高 7 亿元开发及销售里程 碑以及两位数比例销售分成。2024 年/2025 上半年公司收入分别为 1.56/0.46 亿元，主要源于与艾力斯达成的授权合 作。

公司开支可控，资金余额稳定支持未来发展。2025 上半年公司研发开支达 0.93 亿元，相较2024 上半年研发开支 1.77 亿元同比下降 47.3%，主要源于2025 上半年公司无大规模关键临床试验开销，处于后期的 KRAS G12C 抑制剂和SHP 抑制剂的国内关键试验由合作伙伴艾力斯管理并全额资助，公司其他管线尚处于早期阶段，减轻财务负担的同时公司 可更加专注于推进创新管线的临床开发；2025 上半年公司管理费用达 0.19 亿元，同比减少 12.4%。截至 2025 年6月 30 日现金、银行余额和银行授信共计13.4 亿元，资金稳定可支撑未来 4 年公司支出。

1.4 公司在研研发及未来催化

（1）戈来雷塞单药 2L 治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 国内已获批上市，且戈来雷塞联合/单药治疗方案注册临床进行中。 2025 年 5 月公司 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞单药治疗2L NSCLC 国内获批上市，此外戈来雷塞联合 SHP2 抑制剂JAB3312 1L NSCLC 国内注册 3 期临床研究中，戈来雷塞联合西妥昔单抗3L KRAS G12C 突变结直肠癌注册 3 期中，戈来雷塞 单药 2L 治疗胰腺癌及泛癌种单臂 2 期注册临床进行中。

（2）早期项目持续推进：①JAB-23E73（Pan-Kras）目前处于临床 1 期剂量递增阶段，预计 2025H2 完成临床 1 期剂量爬坡并确定2 期临床推荐剂 量，且预计于 2026H1 披露临床 1 期数据。 ②JAB-BX600（EGFR/KRAS G12D tADC）预计 2026 下半年提交 IND。 ③JAB-8263（BET 抑制剂）已确定 R2PD 剂量，在血液瘤和实体瘤的剂量递增已经在中美完成 1 期，获得了 R2PD。鉴于 骨髓纤维化的初步安全性与疗效数据，JAB-8263 在 MF 中的剂量拓展正在进行。 ④JAB-30355（p53 Y220C 激活剂）预计 2025 下半年完成剂量递增研究，用于治疗携带 p53 Y220C 突变实体瘤的强效口 服小分子 p53 激动剂，目前在处于全球1 期剂量递增中，预计 2025 下半年完成剂量递增研究。 ⑤JAB-2485（Aurora A 抑制剂）预计2025 下半年完成剂量递增研究，临床前研究表明JAB-2485 对 Aurora 激酶A 的选 择性是 Aurora 激酶 B 及 C 的 1500 倍，且 JAB-2485 对骨髓的抑制作用极小，并具有良好的 PK 特性，目前 JAB-2485正 在中美开展临床 1/2 期研究，预计 2025 下半年完成剂量递增阶段。 ⑥JAB-BX467（HER2-STING iADC）预计 2026 下半年提交 IND：JAB-BX467 显示良好的体外稳定性，低剂量在冷肿瘤 模型中消除肿瘤生长，预计 2026 下半年提交 IND。

二、 围绕 KRAS 不同突变亚型覆盖，同时兼顾专利先发布局

2.1 KRAS 对细胞生长、分化、增殖和生存信号调控发挥关键作用

KRAS 对细胞生长、分化、增殖和生存信号调控起到重要作用，一旦发生突变 KRAS 蛋白持续活化进而导致癌症发生进展。 KRAS 蛋白是由 KRAS 基因编码的一种小 GTP水解酶，是细胞生存和生长的重要调节蛋白。通常呈现激活和失活两种状态： 当 KRAS 与鸟苷三磷酸（GTP）结合时呈激活状态，而与鸟苷二磷酸（GDP）结合时呈失活状态。在大多数情况下KRAS处 于失活状态，但可被上游信号因子如表皮生长因子受体 EGFR 激活，激活后的 KRAS 可进一步激活下游多条信号通路，如控 制细胞生成的 PI3K-AKT-mTOR 信号通路、控制细胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路等。一旦 KRAS 发生突变，细 胞生长、增殖不受控制进而导致癌症的发生和进展。

KRAS 抑制剂的开发充满挑战，主要原因有三：（1）RAS 分子在皮摩尔水平即与胞质中丰富的 GTP 具有高亲和力，使得小 分子竞争性抑制开发难度大；（2）与其他具有靶向抑制剂的分子不同，KRAS 蛋白体积小，表面光滑几乎没有适合小分子结 合的口袋；（3）RAS 通路具有多个上游和下游调控因子，这导致出现不同耐药机制和旁路信号来克服药物的抑制效力。2013 年科学家 Ostrem 等人在 KRAS G12C 突变蛋白的开关Ⅱ区发现了变构结合位点，而该开关Ⅱ口袋仅存在于 G12C 突变蛋 白，引发出针对 KRAS G12C 抑制剂的开发思路在于：KRAS G12C 突变（KRAS 12 位甘氨酸变成半胱氨酸）引入半胱氨酸 易形成共价键的特性，小分子抑制剂不可逆靶向结合半胱氨酸残基。

2.2 KRAS G12C 戈来雷塞获批上市，且与艾力斯就戈来雷塞及 SHP2 抑制剂达成战略合作

公司 KRAS G12C 戈来雷塞已与艾力斯达成战略合作，在同类分子中戈来雷塞在给药方式、疗效、安全性上均表现优异。 （1）截至目前全球已获批五款 KRAS G12C 抑制剂，其中 Amgen Sotorasib 及 Mirati Adagrasib 尚未在国内获批，在美分 别于 2021 年 5 月、2022 年 12 月加速获批用于治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC。

（2）国内已有三款 KRAS G12C 获批上市：信达生物/劲方医药的氟泽雷塞、正大天晴/益方生物的格索雷塞、艾力斯/加科 思的戈来雷塞，三款国产 KRAS G12C 分别于 2024 年 8 月、2024 年 11 月、2025 年 5 月国内获批上市。对比三款国产KRAS G12C 抑制剂来看，戈来雷塞在给药方式上便利性相对更佳（戈来雷塞每日一次口服，其他两款均为每日两次口服）； 此外公司戈来雷塞在疗效可比前提下，安全性表现优异，整体副反应及三级以上不良事件发生率低。

（3）2024 年 8 月公司宣布将 KRAS G12C 戈来雷塞和 SHP2 抑制剂 JAB-3312 中国权益授权给艾力斯，根据协议条款， 公司将收到约 2 亿元款项，包括 1.5 亿元首付款，以及5000 万元研发费用补偿和其他付款，此外将收到最高 7 亿元开发及 销售里程碑以及两位数比例销售分成。

戈来雷塞联合 SHP2 抑制剂一线治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 注册 3 期研究中。2024 年 ASCO 大会上公司公布了戈来雷 塞与 JAB-3312 联合用药一线治疗 102 位 NSCLC 患者数据，截至 2024 年 4 月 7 日，确定客观缓解率（cORR）为 64.7%， 初步 mPFS 为 12.2 个月。2024 年 ESMO 上，公司以壁报形式进一步公布了联合方案的 PD-L1 表达量分层分析数据：在 PD-L1<1%（n=41），PD-L1 1-49%（n=34），PD-L1>=50%（n=14）的 cORR 分别为 65.9%、82.4%、78.6%，mPFS 分别为 12.4 个月、15 个月、11 个月。目前戈来雷塞联合 JAB-3312 一线治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 注册 3 期研究国 内进行中。

2.3 Pan KRAS 抑制剂 JAB-23E73 预计 2026 上半年公布临床 1 期数据

泛 RAS/KRAS 抑制剂的开发可覆盖更多突变类型的同时有望更深入克服耐药问题。RAS 基因分为 KRAS、HRAS、NRAS三 个家族成员，其中 2.1 章节重点介绍的 KRAS 是人类癌症发生突变的主要基因（81%），其次是 NRAS（15%），而HRAS 突变很少（4%）。泛抑制剂开发的目的在于针对所有类型的 RAS 突变或 KRAS 突变（包括 G12D、G12V 和 G12R 等）， 其潜力体现在可覆盖更多突变类型且有望更深入克服耐药问题。在针对泛抑制剂的开发上，不同创新药企的开发思路会存在 一定差异，如 Revolution、劲方医药选择的是Pan RAS（KRAS、NRAS、HRAS 均覆盖），公司加科思选择的是 Pan KRAS （针对 KRAS 的各种不同突变亚型），均旨在探索疗效和安全性的最佳平衡点。

Revolution 泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 临床1 期验证药物有效性和可控的安全性，目前针对 2L PDAC 进入全球 3 期，预计 2025 年 Q4 启动 1L 胰腺癌和可切除胰腺癌辅助治疗临床 3 期。Revolution 的泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 是一种口服、三重 复合物抑制剂，可抑制突变型和野生型 RAS 的活性 GTP 结合状态。临床 1 期中 RMC-6236 证明了对携带 KRAS G12X或 其他 RAS 突变的胰腺导管癌（PDAC）患者的有效性和可控的安全性。目前 RMC-6236 单药2L+胰腺癌临床3 期中，预计 2025 年完成入组，此外 Revolution Medicines 计划 2025 年第四季度启动一线治疗胰腺癌临床 3 期 RASolute303和可切除 胰腺癌辅助治疗的 3 期临床 RASolute304。

RMC-6236 单药治疗 2 线 PDAC 患者长期随访数据：2025 年9 月 10 日 Revolution Medicines 公布了 RMC-6236 在 PDAC 二线患者的长期随访结果，截至 2025 年 6 月 30 日数据截止，RMC-6236 单药治疗 2L PDAC 中位随访时间为 16.7 个月： （1）从疗效结果来看：在 26 例 RAS G12X 突变的 2L 患者和 38 例任意 RAS 突变的 2L 患者中，确认的 ORR 分别为35% 和 29%，DCR 分别为 92%和 95%，mPFS 分别为 8.5 个月和 8.1 个月，mOS 分别为 13.1 个月和 15.6 个月；（2）从安全 性上看在 83 例携带 RAS 突变 PDAC 的 2L+患者中，RMC-6236 300mg QD 整体耐受性良好，未发现新的安全性信号。

RMC-6236 一线治疗 PDAC 初步数据：截至 2025 年 7 月 28 日数据截止，在符合 1L 转移性PDAC 定义且具有足够随访时 间的 38 例患者（RMC-6236 300mg 单药治疗）中 ORR 为 47%，DCR 为 89%；RMC-6236 联合 GnP 一线治疗PDAC在 31 例具有足够随访时间的患者中 ORR 为 55%，DCR 90%。

Pan KRAS 口服抑制剂 JAB-23E73 临床1 期剂量递增数据初步显示安全性良好且已观察 PRs，预计 2026 上半年公布 1 期 剂量递增结果。公司 Pan KRAS 口服抑制剂 JAB-23E73 临床 1 期剂量递增实验在中美进行中，其中中国临床 1 期于2024 年 11 月入组，美国临床 1 期剂量递增于 2025 年 6 月入组。该项研究为多中心、开放标签的 1/2a 期研究，包括两个阶段： 1 期剂量递增和 2a 期剂量拓展，公司计划招募 334 名 KRAS 突变患者。目前在国内剂量递增已至最高剂量（第六个剂量 组），目前临床数据显示安全性良好，爬坡剂量下皮肤毒性发生率10%、均为 1 级，没有观察到 3 级以上肝脏毒性且PK 符 合预期，预计 2026 上半年公布 1 期剂量递增数据。

公司凭借强大的专利组合在 KRAS 抑制剂领域构建难以逾越的竞争壁垒。在 Pan KRAS 抑制剂开发上，公司围绕 Pan KRAS 抑制剂的专利布局在数量上远超竞争对手（Pan-KRAS 抑制剂优先文件数量：加科思 80+ vs 竞争对手 10+），且在专利时 间上也显著领先（Pan KRAS 抑制剂最早优先日期：加科思 2021 年 vs 竞争对手 2022 年），该预防性 IP 策略保护公司专 有技术同时有效确保市场先发优势。

2.4 KRAS G12D tADC JAB-BX600 以 EGFR 抗体做递送，预计 2026H2 IND

KRAS G12D 开发更具挑战性，靶向抑制剂开发尚处于临床早期研究阶段。KRAS G12D 是 12 位甘氨酸替换天冬氨酸，是结 直肠癌 CRC 和胰腺癌 PC 中最常见的KRAS 突变类型，与 KRAS G12C 突变不同，KRAS G12D 突变体的Switch Ⅱ口袋中 缺乏可靶向的亲核氨基酸，无法通过共价结合的形式进行靶向，且 KRAS G12D 突变体的 GTP 水解速率仅为 KRAS G12C 突变体的 33%-50%，因此开发 KRAS G12D 抑制剂更具挑战性。在各种 KRAS 突变中，KRAS G12D 与生存率较差的相关 性最高。对于 KRAS G12D 药物进行临床验证至关重要，首先应在少数患者中进行剂量递增验证。目前针对 KRAS G12D的 开发大多处于临床前或临床早期阶段，尚无获批的 KRAS G12D 靶向抑制剂上市。

2024 年 Revolution Medicines 披露旗下 RAS（ON） G12D 选择性抑制剂 RMC-9805 在胰腺导管癌（PDAC）患者的临床 1/1b 期数据，截至 2024 年 9 月 2 日，共纳入了 179 例 KRAS G12D 实体瘤患者，其中 58%（n=104）是胰腺癌患者，在2 期候选推荐剂量每日 1200mg 的情况下，ORR 达到 30%，DCR 达到 80%。此外 2025 年 AACR 大会上 Revolution公布了 RMC-9805 在 KRAS G12D NSCLC 的临床 1 期数据，在 18 例可评估疗效的 NSCLC 中，ORR 为 61%，DCR 为 89%。

JAB-BX600（KRAS G12D tADC）以 EGFR 抗体做递送，有望发挥抗体协同作用克服代偿性耐药，预计 2026H2 IND。公 司基于对结构生物学的深刻认识及创新突破，针对 KRAS G12D 的开发将高效小分子 KRAS G12D 抑制剂JAB-22000与抗 体 EGFR 结合，创建新型靶向分子抗体偶联药物 JAB-BX600（KRAS G12D tADC）。该创新策略有助于靶向将 KRAS G12D 抑制剂递送至表达肿瘤相关抗原的肿瘤，有效避免直接给药 KRAS G12D 抑制剂面临的 PK 挑战限制，且发挥EGFR 抗体与 KRAS 抑制剂的协同作用克服代偿性耐药。从分子设计特点和优势上来看，①公司 JAB-BX600 具有皮摩尔（pM）级别的细 胞活性，相较而言，目前进入临床阶段的小分子口服 KRAS G12D 抑制剂基本都是纳摩尔（nM）级别；②JAB-BX600释放 的 G12D 抑制剂在肿瘤的浓度是血浆浓度的 1000 倍，安全窗更宽；③JAB-BX600 有效载荷 KRAS G12D 专利申请早（2020 年 11 月），专利保护范围最广（34 件有效优先权）。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）