2024年宜明昂科研究报告：全球首款SIRP~Fc融合蛋白，CD47靶点有望获突破

一、公司概况：中国肿瘤免疫疗法先行者

(一) 发展历程：以科研为导向，致力于肿瘤免疫疗法开发

致力于开发肿瘤免疫疗法。宜明昂科于 2015 年 6 月在上海张江成立，是一家临床阶段的致力 于开发肿瘤免疫疗法的生物技术公司。公司通过自主科技创新，旨在通过免疫疗法治疗癌症，为 肿瘤患者带来希望，并解决癌症患者大量未被满足的医疗需求。 核心产品涵盖多个血液瘤适应症。目前已从 NMPA 和 FDA 获得 29 项 IND 批件，有 8 项正 在进行临床，已获得 30 项已授权的专利，主要涵盖骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病 (AML)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)、B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）等潜在适应症。

知名专业投资机构背书。自 2015 年成立以来，公司一共开展了 Pre-A 至 C 轮的 6 轮融资， 先后吸引了礼来亚洲基金、龙磐投资、洲岭资本、阳光人寿、荣昌创投等众多知名专业投资方介 入，总融资额达 2.55 亿美元（约合人民币 18.16 亿元）。

(二) 股权结构：公司实控人持股 31.76%，高管具有全球药物研发经验

公司实控人持股 31.76%。根据公司招股说明书，公司实控人田文志先生直接和间接通过员工 持股平台（嘉兴昶咸、嘉兴昶宇及 Halo Biomedical Investment II）合计持有公司 31.76%股权。

公司高管行业经验丰富。公司高级管理人员均深耕各自专业领域多年，具有丰富的药企管理 经历和药物研发经验。公司实控人田文志博士在生物医学行业拥有逾 30 年经验，具有全球药物研 发及管理经验，曾在康奈尔大学医学院研究克隆参与 B 细胞功能的 c-Rel 调节基因多年，曾在 ImClone Systems Inc.担任首席研究员，负责研究针对新型肿瘤靶点的单克隆抗体药物。

(三) 财务简况：收入主要来自授权许可费，2024H1 研发支出 1.19 亿元

收入主要来自授权许可费。公司尚无产品获准进行商业销售，收入来自授权许可费、销售细 胞株及其他产品以及检测服务。2021 年收到 472 万元授权许可费为 2019 年授予盛禾在中国开发 IMM2505 并商业化的里程碑付款。2022 年收入减少至 54 万元，主要为授权许可费减少所致。 2024 年上半年研发支出 1.19 亿元。公司 2023 年营业收入 39 万元，研发支出 2.92 亿元，归 母净利润-3.79 亿元，较上年同期减少亏损 0.24 亿元。2024 年上半年营业收入 7.7 万元，研发支出 1.19 亿元，归母净利润-1.66 亿元，较上年同期减少亏损 507 万元。

二、行业情况：肿瘤免疫疗法成为革命性的癌症疗法

(一)肿瘤免疫疗法未满足的临床需求及未来趋势

1. 现有肿瘤免疫疗法概述及其局限性

先天免疫与适应性免疫可协同抗肿瘤。与适应性免疫细胞相比，先天免疫细胞在肿瘤组织中 的分布更广泛。除作为第一道防线外，先天免疫细胞在激活适应性免疫反应过程中发挥着关键作 用，从而可产生更完整和更有效的免疫反应。例如，激活的巨噬细胞和树突细胞可分泌细胞因子 和趋化因子将 T 细胞招募至肿瘤微环境，通过抗原呈递进一步促进 T 细胞反应。自然杀伤细胞激 活后，通过促进 T 细胞分化及激活以增强 T 细胞反应。

肿瘤免疫疗法已成为一种革命性的癌症疗法。肿瘤免疫疗法通过刺激和激活患者自身的免疫 系统来消灭癌细胞，主要类型包括免疫检查点抑制剂、细胞疗法和治疗性癌症疫苗。特别是免疫 检查点抑制剂，已成为过去十年中最成功的癌症疗法之一。其中 PD-1/PD-L1 抑制剂自 2014 年首 次获批以来，目前已在全球获批用于治疗多种癌症。

靶向 T 细胞的免疫疗法有一定的局限性。目前获批的肿瘤免疫疗法主要靶向 T 细胞免疫检查 点，如 PD-1/PD-L1、CTLA-4 和 LAG-3，通过 T 细胞激活来刺激适应性免疫反应。尽管 T 细胞免 疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）已在临床上用于许多不同的癌症类型，但基于 T 细胞的 免疫疗法仍有一定的局限性。例如，PD-1/PD-L1 抑制剂在主要肿瘤适应症中用作单药治疗时，大 概仅有 10%-25%的患者从中获益。在缺乏 T 细胞浸润的“冷肿瘤”或非炎症型 T 细胞浸润、免疫抑 制性肿瘤微环境中，靶向适应性免疫检查点的免疫疗法单药治疗响应率尤其低。

2. 肿瘤免疫疗法市场规模及未来趋势

根据弗若斯特沙利文的研究报告，2022 年全球肿瘤免疫疗法的市场规模达到 502 亿美元，受癌症新发病例数量增加、病患存活率提高及治疗周期延长，以及免疫疗法发展的推动，预计在可 预见未来将继续保持快速增长。2035 年，全球肿瘤免疫疗法市场预计将达到 3,404 亿美元，占全 球肿瘤市场总额的 54%以上。得益于新药的不断推出和患者负担能力的提高，中国肿瘤免疫疗法 市场 2018-2022 年 CAGR 高达 79.6%，预期增速超过全球和美国市场。

靶向先天免疫检查点的疗法与激活适应性免疫的疗法联用具有巨大的潜力。先天免疫细胞广 泛分布于肿瘤组织，激活后可直接对抗癌细胞，并通过与 T 细胞的交互作用激活增强适应性免疫 反应。巨噬细胞作为一种主要的抗原呈递细胞，可释放招募 T 细胞的细胞因子和趋化因子，因此 激活巨噬细胞应增强肿瘤微环境中 T 细胞的丰度，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”（被 T 细胞浸润且对 免疫治疗有反应的肿瘤）。其他的重要先天免疫细胞如自然杀伤细胞和树突细胞也可通过各种机 制提高 T 细胞免疫反应。通过利用先天和适应性免疫实现的药物协同作用将最大限度提高免疫治 疗的有效性，并具有在“冷肿瘤”中实现强效抗肿瘤活性的巨大潜力。

药物联用及双特异性分子能够最大限度提高治疗获益。临床证据表明，协同性联用及双特异 性策略能够双重激活先天及适应性免疫系统，以及免疫疗法与其他治疗组合，可诱导肿瘤杀伤作 用增强并改善临床结果，拥有巨大的市场潜力。具有协同效应的联合用药，尤其是能够同时激活 双重免疫系统以及将免疫疗法与靶向治疗相结合的联合用药，已显示出在改善癌症患者治疗获益 临床结果方面有巨大潜力。 多种 PD-1/PD-L1 抑制剂联合疗法与靶向治疗获批用于多种癌症适应症的一线或后期治疗。 例如，TECENTRIQ®（阿替利珠单抗）与 AVASTIN®（贝伐单抗）联用已获批用于非小细胞肺癌 及肝细胞癌的一线治疗，KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）与 AVASTIN®（贝伐单抗）联用已获批 用于复发或转移性宫颈癌，以及 TYVYT®（信迪利单抗）与达攸同®（贝伐单抗生物类似药）联 用已获批用于肝细胞癌的一线治疗。这些新的模式和策略使得免疫治疗能够在肿瘤领域探索前所 未有的治疗应用，从而解决庞大市场尚未被满足的需求。

多款双特异性分子获批用于癌症治疗，包括 ELREXFIO®（elranatamab，BCMA×CD3）、 LUNSUMIO®（mosunetuzumab，CD20×CD3）、AKESO®（卡度尼利单抗，PD-1×CTLA4）、TECVAYLI®（特立妥单抗，BCMA×CD3）、COLUMVI®（格菲妥单抗，CD20×CD3）、EPKINLY® （艾可瑞妥单抗，CD20×CD3）、TALVEY®（塔奎妥单抗，GPRC5D×CD3）、RYBREVANT®（埃 万妥单抗，EGFR×c-MET）及 BLINCYTO®（博纳吐单抗，CD19×CD3）。 多款用于癌症治疗的双特异性分子正处于临床开发阶段，包括靶向 CD3/BCMA、LAG-3/PD- (L)1、VEGF/PD-(L)1、CTLA-4/PD- (L)1、CD47/PD-(L)1、CD47/CD20、CD47/CD19 及 CD47/HER2 等双特异性分子，代表着肿瘤免疫疗法的未来趋势。

(二)靶向先天免疫检查点的免疫治疗潜力巨大

靶向先天免疫检查点的免疫治疗能够解决目前获批的靶向适应性免疫的免疫治疗的局限性。 通过激活先天免疫反应和协调先天免疫与适应性免疫系统之间的协同效应，靶向先天免疫检查点 的免疫治疗可诱导并驱动针对血液系统肿瘤和实体瘤强效且持久的全方位免疫反应。目前几个关 键的先天免疫检查点已被发掘，包括 CD47/SIRPα、CD24/Siglec-10、CD94-NKG2A/KIR 家族、 PSGL-1、EP4 及 TREM2，但尚无获批的先天免疫检查点靶向疗法。

1. CD47/SIRPα 靶向药物作用机制

上调 CD47 是肿瘤细胞用于逃脱巨噬细胞介导的免疫反应的一种机制。CD47 通过与巨噬细 胞上表达的抑制性受体 SIRPα 结合，传递“别吃我”信号，以抑制巨噬细胞的肿瘤吞噬作用。 CD47/SIRPα 靶向药物旨在通过阻断抑制性“别吃我”信号来激活巨噬细胞。激活的巨噬细胞可通过 先天和适应性免疫系统之间的交互作用进一步引发 T 细胞免疫反应。

巨噬细胞完全激活的双重作用机制。虽然靶向 CD47 或 SIRPα 的抗体可阻断 CD47-SIRPα 信 号通路，从而抑制“别吃我”信号，但是仅对该通路单独的阻断不足以完全激活巨噬细胞。完全激 活巨噬细胞还需要同时通过 Fc-Fcγ 受体的结合或其他共刺激通路传递“吃我”信号。靶向 CD47 的 药物须能够发挥双重机制：既能阻断“别吃我”信号，同时还能传递激活“吃我”信号，以获得有效的 抗肿瘤活性。大多数采用 IgG2 或 IgG4 的 CD47 抗体不能自行激活 Fc 效应功能，因此联合疗法还 需要额外的“吃我”信号才能产生有效性。

2. CD47/SIRPα 靶向药物开发门坎

虽然 CD47 是一个经过临床验证的、具有极大市场潜力的肿瘤免疫治疗靶点，但其在药物设 计和开发方面仍面临巨大挑战。这些挑战为 CD47 靶向疗法的开发设立了很高的科学门坎。因此 几家公司转而开发 SIRPα 靶向疗法，但其中大部分仍处于早期阶段。由于抗 SIRPα 抗体通常采用 IgG4 Fc，其无法完全激活巨噬细胞，因此不太可能针对肿瘤细胞产生强大的免疫反应。

3. CD47/SIRPα 靶向药物竞争格局

全球范围内尚无商业化的 CD47/SIRPα 靶向药物。多款 CD47/SIRPα 靶点的候选药物尚处于 临床开发阶段，包括融合蛋白、单克隆抗体和双特异性分子。宜明昂科和 Trillium 是仅有的两家 在单药治疗临床试验中观察到完全缓解(CR)，并显示出良好安全性的公司。

4. CD47/SIRPα 靶向药物市场规模

首个 CD47/ SIRPα 靶向药物上市后，该类药物全球市场有望迅速扩大。根据弗若斯特沙利文 的资料，全球市场预计将从 2024 年的 2 亿美元增长到 2030 年的 126 亿美元（2024-2030 CAGR 106.9%），2035 年达到 354 亿美元（2030-2035 CAGR 23%）。预计 2030 年美国 CD47/SIRPα 靶 向药物市场规模将达到 68 亿美元（2024-2030 CAGR 93.7%），2035 年达到 168 亿美元（2030-2035 CAGR 19.7%）。 中国 CD47/SIRPα 靶向药物市场预计将以更快的速度增长。根据弗若斯特沙利文的资料，中 国市场规模预计将从2024年的0.1亿美元增长到2030年的22亿美元（2024-2030 CAGR 159.1%）， 2035 年达到 67 亿美元（2030-2035 CAGR 25%）。

三、公司看点：靶向先天和适应性免疫检查点的全面管线

(一) 公司主要在研管线进展顺利

公司基于对有关 CD47-SIRPα 相互作用及与其他肿瘤靶点和免疫检查点的潜在协同作用的生 物学机制的全面理解，构建了一个围绕 CD47 靶点，兼具良好安全性和有效性的差异化产品组合。 其中，公司核心产品新一代 CD47 靶向分子 IMM01 有三项 3 期临床正在推进，此外还有多款 基于 CD47 的双特异性分子，包括 IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）和 IMM2520 （CD47×PD-L1）。

(二) 核心产品 IMM01 具备差异化竞争优势

1. IMM01 作用机制独特且有较好安全性

为解决采用 IgG4 Fc 区域的 CD47 抗体面临的安全性问题，IMM01 的设计采用一个经改造的 CD47 结合结构域和一个 IgG1 Fc 片段，可通过 Fc-Fcγ 受体结合产生的额外“吃我”信号以充分激 活巨噬细胞和自然杀伤细胞。激活的巨噬细胞不仅能介导直接抗肿瘤吞噬作用，而且能通过释放 趋化因子和细胞因子召集 T 细胞进入肿瘤微环境，并通过抗原呈递进一步激活 T 细胞反应，从而 将“冷肿瘤”有效转化为对 PD-1/PD-L1 抑制剂能够有响应的“热肿瘤”。同时，激活的自然杀伤细胞 可以介导靶向肿瘤细胞的 ADCC，能够进一步促进细胞分化并增强 T 细胞免疫响应。

IMM01 安全性良好。公司对工程化的人类 SIRPα 结构域采取了去糖基化的修饰，进一步降 低了该分子的免疫原性。由此产生的分子特性能使 IMM01 减少血液毒性，避免抗原沉默，并具有 更好的药代动力学特征。IMM01 不会与人体红细胞表达的 CD47 结合，也不会触发 T 细胞凋亡。

2. IMM01 的 I 期临床试验结果积极

从有效性方面看，IMM01 在 I 期单药治疗临床研究中的 27 例可评估患者中，2 例患者达到完 全缓解（CR），1 例患者达到部分缓解（PR），13 例患者达到疾病稳定（SD）。

从安全性方面看，IMM01 的耐受性良好，I 期剂量递增研究到 2.0 mg/kg 的 II 期推荐剂量都 有很好的安全性，且未出现凝血反应。3 级或以上治疗相关不良事件主要包括白细胞减少症、血 小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症，发生率最高为 14%（4 例/29 例）。

3. IMM01 的 II 期临床试验结果积极

（1）IMM01 联合替雷利珠单抗治疗 PD-1 治疗失败后的复发难治经典霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)

从有效性方面看，截至 2024 年 6 月 30 日，在 33 例可评估的患者中，最佳总体反应为 8 例 CR（24.2%）、14 例 PR（42.4%）和 9 例 SD（27.3%），ORR 为 66.7%，DCR 为 93.9%。IMM01 联合替雷利珠单抗在经 PD-1 治疗后的 R/R cHL 显示出较好的有效性。

从安全性方面看，IMM01 联合替雷利珠单抗在经 PD-1 治疗后的 R/R cHL 具有良好的耐受性 和安全性，最常见的 TRAE 包括白细胞下降、血小板下降、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减 少等，无溶血事件发生。

（2）IMM01 联合阿扎胞苷(AZA) 治疗初治的高风险的骨髓增生异常综合征(1L HR-MDS)

从有效性方面看，截至 2024 年 6 月 30 日，在 51 例可评估疗效的患者中，完全缓解率 CR 为 33.3%，客观缓解率 ORR 为 64.7%，疾病控制率 DCR 为 88.2%；治疗≥6 个月患者中，完全缓解率 CR 达到 58.6%，客观缓解率 ORR 达到 89.7%，疾病控制率 DCR 达到 100%。

从安全性方面看，入组的 57 例 HR-MDS 患者中 70.2%有 3 级或以上的贫血，56.1%有 3 级或 以上的血小板减少，56.1%有 3 级或以上的中性粒细胞减少，有 1 位患者发生 3 级溶血事件，3 位 患者终止临床试验。IMM01 联用 AZA 的 TRAE 发生率与单独使用 AZA 的 TRAE 发生率相似。

经过 IMM01 联合 AZA 治疗后，有 38.8%的患者血红蛋白较基线水平明显提高，45.2%的患者 血小板较基线水平明显提高，21.9%的患者中性粒细胞较基线水平明显提高，同时显著降低了红细 胞和血小板的输注依赖。随着治疗时间的延长，并没有发现会增加血液学毒性。

（3）IMM01 联合阿扎胞苷(AZA)治疗初治的慢性粒单核细胞白血病(1L CMML)

从有效性方面看，截至 2024 年 6 月 30 日，在 22 例可评估疗效的患者中，完全缓解率 CR 为 27.3%，客观缓解率 ORR 为 72.7%，疾病控制率 DCR 为 86.4%；治疗≥6 个月患者中，完全缓解率 CR 达到 46.2%，客观缓解率 ORR 达到 84.6%，疾病控制率 DCR 达到 100%。

2022 年 7 月在中国发表的一项多中心回顾性研究中，关于阿扎胞苷治疗 24 名慢性粒-单核细 胞白血病患者的疗效和安全性的真实世界数据显示总体缓解率为 37.5%，完全缓解率及骨髓完全 缓解/血液学改善率分别为 8.3%和 20.8%。

从安全性方面看，IMM01 联合 AZA 治疗安全性良好，不需要采用低剂量预激处理，对比 AZA 单药治疗数据，联合治疗没有增加毒性，没有出现新的药物安全信号。

(三) 双特异性抗体 IMM0306 和 IMM2510 稳步推进

1. IMM0306 的作用机制及临床试验结果

IMM0306 是一款同时靶向 CD47 和 CD20 的双特异性分子，是全球首个进入临床阶段的 CD47 和 CD20 双特异性分子，由与 IMM01 相同的 CD47 结合结构域和 ADCC 增强的 IgG1 Fc 片段组成，能够促进巨噬细胞充分激活和显著提高 ADCP 和 ADCC 活性，从而产生更强的抗肿 瘤免疫反应。

IMM0306 能够更好发挥协同抗肿瘤作用。靶向 CD47 的药物和 CD20 抗体联用具有协同治 疗作用，但在这种联合疗法中产生药物协同作用的前提是这两款药物必须与同一个癌细胞结合。 由于所施用的单一药剂中只有一部分会与相同的癌细胞结合，因此每种药剂需要有更高的剂量 水平才能实现强效协同效应。

IMM0306 作为一款双特异性分子，能与同一个细胞上共表达的两种靶点结合，同时通过 ADCC 增强的 IgG1 Fc 激活免疫反应，即使在相对较低的剂量水平下也能产生较强的协同作用。

2023 年 1 月，NMPA 批准 IMM0306 与来那度胺联用的 Ib/II 期临床试验申请, 用于 B 细胞非 霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的前线治疗，首例患者于 2023 年 6 月给药。截至 2024 年 6 月 30 日，11 例可评估患者中，ORR 为 90.9%，CR 为 27.3%。

2. IMM2510 的作用机制及临床试验结果

IMM2510 是一款具有单克隆抗体-受体重组蛋白结构的双特异性分子，将 VEGFR1-D2 （VEGFR1 的第二个胞外结构域）连接至采用 ADCC 增强的 IgG1 Fc 片段的 PD-L1 抗体重链的 N 端，能够靶向 VEGF 和 PD-L1，抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，同时激活 T 细胞肿瘤杀伤活性。 此外，IMM2510 可通过 ADCC 增强的 IgG1 Fc 介导的 ADCC/ADCP 进一步激活自然杀伤细胞和 巨噬细胞，从而促进先天免疫反应并随后增强适应性免疫反应。 IMM2510 的两个靶点已获得临床验证。抗 PD-1/PD-L1 和抗 VEGF 的药物联用已获批用于一 系列肿瘤适应症（包括肾细胞癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和宫颈癌），从而证明了这两个靶点 之间具有强大的药物协同作用。抗 PD-1/PD-L1 和抗 VEGF 的药物联用（如 TECENTRIQ®（阿替 利珠单抗）和 AVASTIN®（贝伐单抗））被推荐作为晚期肝细胞癌的一线治疗。

从有效性方面看，IMM2510 的 I 期临床试验的初期结果已显示出积极疗效，在 3 个不同剂量 组（3mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg）中均观察到肿瘤缓解，截至 2024 年 6 月 30 日，在 25 名可评估 的患者中，有 3 例 PR，其中，3mg/kg 和 10mg/kg 剂量组在既往接受 PD-1 失败后的晚期复发难治 的肺鳞癌患者入组治疗各观察到 1 例 PR， 另外一位胸腺腺鳞癌（20mg/kg）观察到 1 例 PR。此 外，有 7 例 SD，其中 4 例观察到肿瘤缩小超过 15%。

从安全性方面看，IMM2510 在直至 20.0mg/kg 的剂量水平在晚期实体瘤患者中具备安全性及 耐受性。

IMM2510 的 BD 取得重大进展。2024 年 8 月，公司与 SynBioTx 签署授权及合作协议，将靶 向 PD-L1 及 VEGF 的双特异性抗体 IMM2510，以及靶向 CTLA-4 的单克隆抗体 IMM27M 在大中 华地区以外的研究、开发及商业化权益授权给 SynBioTx。 根据授权及合作协议，公司将收取不超过 5 千万美元的首付款及潜在近期付款（包括 1 千万 美元的首付款），以及不超过 21 亿美元的商业、开发及监管里程碑付款（包括不超过 2.7 亿美元 的长期开发及监管里程碑付款以及不超过 18 亿美元的商业里程碑付款），另收取按大中华地区以 外全球销售净额的个位数至低两位数比例计算的特许权使用费。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）