2025年诺诚健华研究报告：创新基因奠定持续增长潜力，突破自免打开国际化之路

1. 国产血液瘤新药领军者，自免、实体瘤有望打开第二曲线

1.1 第五家 A+H 上市药企，高管团队研发和管理经验丰富

诺诚健华于 2015 年由拥有丰富新药研发及企业管理经验的崔霁松博士和世界著名结构 生物学家施一公院士联合创立，专注于恶性肿瘤、自免疾病等领域创新药物的研发及商 业化。公司创始团队和管理团队履历丰富，兼具国际创新视野和深刻行业洞察。在他们 的带领下，公司已孵化多个极具市场前景的热门靶点的产品管线，逐渐成长为国内恶性 肿瘤和自免领域提供创新疗法的领先企业。 2020 年公司首款商业化产品奥布替尼在中国大陆获批上市，同年成功登陆港交所，又于 2022 年在上交所科创板上市，成为第五家 A+H 上市 的生物医药企业。公司借助募集资金，加大研发投入、丰富产品管线；同时商业化的有 序推进不断优化造血能力，企业发展步入正轨。目前，公司拥有多个自主研发的、潜在 同类最佳或同类首创药物，后续具备较强的出海潜力，规模化发展有望提速。

股权分散，无实控主体。根据 2024 年三季报披露信息，已知的第一大股东为 HHLR Fund 及其一致行动人，持股比例为 11.84%。HHLR Fund 其他对外投资主体包括百济神州、 先健科技等。执行董事赵仁滨及其家属合计持股 8.21%，董事会主席、执行董事崔霁松 及其家属合计持股 7.18%。

核心团队经验丰富，将创新基因根植于企业发展。公司联合创始人、董事长兼 CEO 崔霁 松拥有 30 余年医药行业研发和公司管理经验，曾任默克美国心血管疾病早期开发团队 负责人，PPD 公司 BioDuro 的 CEO 兼 CSO。联合创始人施一公是著名结构生物学家，中 国科学院院士、美国艺术与科学院外籍院士、美国国家科学院外籍院士，曾获香港求是 科技基金会杰出科学家奖、何梁何利科学与技术成就奖，国际生物物理赛克勒奖以及瑞 典皇家科学院颁发的阿明诺夫奖等。 公司核心管理团队拥有辉瑞、BMS、恒瑞、葛兰素史克、强生等头部 MNC 的管理经验， 科学顾问团队囊括结构生物学、癌症基因组学、风湿免疫学、肿瘤学等领域的全球知名 科学家。兼具创新底蕴与趋势洞察的核心团队，为公司发展注入远见卓识，带领公司向 肿瘤和自身免疫性疾病领域的生物医药领导者迈进。

1.2 产品管线覆盖肿瘤、自免核心赛道，多款产品即将进入收获期

产品管线聚焦于血液瘤、自免、实体瘤等领域，2 款产品已上市。根据 2024 年中报披 露，公司已有 13 款在研产品并有 2 款产品进入商业化阶段，正在进行 30 多项处于不同 临床阶段的全球试验。奥布替尼自免适应症、ICP-248、ICP-723、ICP-332、ICP-488 等 产品管线已推进至临床中后期，若能顺利获批上市，将进一步拓宽商业化产品矩阵。

1.3 高研发投入赋能持续创新，奥布替尼放量助力业绩改善

奥布替尼支撑业绩增长，盈利能力持续改善。随着 2021 年奥布替尼开售并纳入国家医 保，公司正式进入商业化发展阶段。同年公司与 Biogen 就奥布替尼达成一项授权合作， 并于当年分别确认技术授权收入及研发服务收入 7.76 亿元、0.51 亿元。2021-2024 奥布 替尼收入持续增长，累计贡献收入 24.5 亿元。盈利能力方面，入保一定程度影响奥布替 尼毛利率，但随着自有工厂生产效率提升，2022-2024Q3 毛利率逐步回升。未来毛利率 水平有望与头部小分子创新药企相媲美。

研发费用率维持高位，销售、管理费用率不断优化。商业化以来，公司销售费用保持在 3-4.5 亿元；管理费用在 1-2 亿元，同比呈小幅增长。随着收入规模扩大，销售、管理费 用率呈下滑趋势，2024 年前三季度分别为 39.26%、18.03%。每年研发支出维持在 6.5 亿元以上，研发费用率持续处于高位。当前，公司商业化产品较少，保持高研发投入有 望加快产品管线商业化进程，奠定中长期增长潜力。

2. 血液瘤：未满足需求庞大，BTK 抑制剂是主要创新疗法

2.1 血液瘤类型繁多，临床诊治复杂、患者预后差

血液淋巴系统肿瘤（Haematolymphoid Tumours）是指来源于造血细胞的恶性疾病，可 以累及骨髓、血液及全身各个脏器和组织。根据 2022 年发布的第 5 版修订版《世界卫 生组织（WHO）造血淋巴肿瘤分类》，基于细胞起源的不同，血液肿瘤可分为髓系细胞 肿瘤、淋巴系细胞肿瘤、组织细胞肿瘤等类型。临床中常见病理类型包括各种类型的白 血病（Leukemia）、多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）、霍奇金淋巴瘤（HL）、非 霍奇金淋巴瘤（NHL）等，其发病率和死亡率均居前列，是严重危害人类健康的重大疾 病1。

血液瘤中 NHL、白血病发病率和死亡率位居前列。根据 WHO 的 Globalcan 数据统计， 2022 年全球癌症新发病例1997.65 万例，年龄标化发病率196.9/十万人。霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病新发病例合计 114.19 万例，占比 5.72%。其 中非霍奇金淋巴瘤、白血病的年龄标化发病率为 5.6/十万人、5.3/十万人，远高于霍奇 金淋巴瘤（0.95/十万人）和多发性骨髓瘤（1.8/十万人）。 从各国和地区的横截面数据看，中国血液瘤发病率和死亡率远低于欧美。2022 年中国霍 奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病新发病例合计 19.74 万例，年龄 标化发病率分别为 0.23、3.5、1.2、4.5/十万人。而美国和欧盟在更低人口基数下，四 类血液瘤总新发病例和我国相当。在非霍奇金淋巴瘤领域，美国和欧盟的死亡率超过 20/ 十万人，而中国仅有 5.7/十万人。

DLBCL 是最常见的 NHL 亚型。根据癌细胞的来源不同，NHL 可分为 B 细胞型或 T 细胞 或其他类型的淋巴瘤。B 细胞型 NHL 约占 NHL 的 70%以上，包括涉及不同成熟或分化 阶段的 B 细胞的多种罕见疾病。B 细胞型 NHL 又可分为侵袭性 NHL 以及惰性 NHL，前 者包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）及伯基特氏淋巴瘤（BL）， 后者包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞白血病（SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、 边缘区淋巴瘤（MZL）等。在全球及中国，最常见的 NHL 亚型是 DLBCL、FL、MZL、CLL/SLL 以及 MCL。在所有亚型中，DLBCL、MZL 及 FL 是中国排名前三位的亚型，2022 年 DLBCL 约占 NHL 患病率的 41%。

AML 是成人最常见的白血病亚型。根据细胞起源和病程进度的不同，白血病可分为急性 髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴 细胞白血病（CLL）。在成人中，全球最常见的白血病亚型是 AML（男性：38%，ASR=3.1； 女性：43%，ASR=2.4；总体为 40%），其次是 CLL（男性：28%，ASR=2.2；女性： 24%，ASR=1.3；总体为 26%），但世界各地差异较大。在儿童中，最常见的白血病亚 型是 ALL（男孩：70%，ASR=2.4；女孩：68%，ASR=1.8；总体为 69%）；其次是 AML （男孩：22%，ASR=0.76；女孩：25%，ASR=0.65；总体为 63%），发病率地域差距 也较大。从经济发展程度来看，超高和高人类发展指数国家的总发病率是低和中等人类 发展指数国家的两倍。总死亡率在西亚最高，在中非和西非最低，死亡率明显低于高人 类发展指数国家的发病率2。

2.1.1CLL/SLL：高发于中老年欧美人群，BTK 抑制剂已是主流选择

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种高度异质性的成熟 B 淋 巴细胞恶性克隆性疾病，主要发生于欧美地区的中老年人群。CLL/SLL 在中国汉族人群 的发病率比以欧洲血统为主的人群低 10-20 倍，对应的发病率约 0.2-0.6/十万人，而欧 洲血统人群发病率约 4.6/十万人3。 CLL/SLL 主要以克隆性 B 淋巴细胞（CD5+、CD19+、CD20+、CD23+）在外周血、骨 髓、淋巴组织的累积为特点。CLL 和 SLL 是一种疾病的不同表现形式，约 20%的 SLL 进 展为 CLL。二者的区别在于：CLL 患者中除骨髓和淋巴组织外还有大量的异常淋巴细胞 存在于血液中，而 SLL 患者中极少异常淋巴细胞在血液中循环，大量存在于骨髓、淋巴 结和其他淋巴组织中4。 CLL/SLL 发病机制涉及细胞凋亡障碍、信号通路异常激活、遗传突变和微环境支持等多 方面因素。其核心原因是：1）B 细胞白血病/淋巴瘤 2（BCL2）等蛋白过度表达，导致 细胞凋亡受损、CLL 细胞异常累积；2）抗原非依赖性的 B 细胞受体（BCR）信号通路持 续激活，引起 CLL 细胞异常增殖。遗传和表观遗传改变与疾病进展密切相关。CLL/SLL 中最常见的细胞遗传学异常是 del(13q14)、12 号染色体三体、del(17p12)、del(11q22)。 IGHV 未突变、17p 缺失或其中的 TP53 突变是 CLL/SLL 中最重要的不良预后标志物。此 外，CLL 发育过程中与骨髓基质细胞、T 细胞和巨噬细胞相互作用，从微环境中获得存 活和增殖信号。细胞因子（IL-4、IL-21、CD40L、CCL19 等）、趋化因子（CXCL12、CXCL13、 CD31 等）等信号分子在微环境信号调节中起着重要作用5。

CLL/SLL 诊断主要依赖于外周血检查和免疫表型。根据 2024CSCO 淋巴瘤指南，达到 以下 3 项标准可以诊断：1）外周血单克隆 B 淋巴细胞技术≥5*10^9/L，且持续≥3 个 月；2）外周血涂片特征性表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核 致密、核仁不明显、染色质部分聚集；3）典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、 CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22 及 CD79b 的表达水平低于正常 B 细胞（dim）。免疫表型（流式细胞术）确认 B 细胞的克隆性，即 B 细胞表面限制性表达 κ 或 λ 轻链（κ:λ>3:1 或<0.3:1）或>25%的 B 细胞 sIg 不表达。

CLL/SLL 临床分期采用 Rai 和 Binet 两种系统。两种分期均仅需体检和简单实验室检 查，无需进行超声、CT 或 MRI 等影像学检查。CLL/SLL 患者的中位生存期（mOS）约 10 年，但不同患者的预后呈高度异质性 4。性别、年龄、体能、体能状态、伴随疾病、 外周血淋巴细胞计数及倍增时间、血清乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、胸 苷激酶 1（TK1）等指标是重要的传统预后因素。

CLL/SLL 患者的初诊/复发治疗 I 级推荐泽布替尼，II 级推荐奥布替尼等药物。根据 2024CSCO 淋巴瘤指南，首先要根据是否有 del(17p)/TP53 基因突变对患者进行分层治 疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要参考因素，治疗前评估患者的 CIRS 评分和身 体适应性极其重要。CLL/SLL 患者的一线治疗 I 级推荐泽布替尼，II 级推荐伊布替尼、 奥布替尼、维奈克拉+奥妥珠单抗等治疗方案。对于复发/难治性患者，I 级推荐泽布替 尼、阿可替尼等，II 级推荐伊布替尼、奥布替尼等。需要注意的是指南推荐的这几款 BTK 抑制剂在伴有 BTK C481S 突变的患者中效果不佳，对于此类患者，建议在停药前桥接免 疫化疗。

2.1.2MCL：患者易出现耐药和疾病进展，BTK 抑制剂主要用于末线治疗

套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma, MCL）是一种起源于成熟 B 细胞的非霍奇金淋巴 瘤亚类，占 NHL 的 6%-8%6。男性患者所占比例（75%-85%）较女性高，中位发病年 龄为 60-70 岁。MCL 患者就诊时多处于疾病晚期（Ann Arbor III~IV 期），表现为淋巴结 肿大、脾肿大及骨髓或外周血受累；常规化疗后易出现耐药和疾病进展，并且该病复发 率较高，迄今仍被认为是总体预后不良疾病，患者的中位生存期仅为 4-5 年7。 MCL 是单克隆性成熟 B 淋巴细胞，典型的免疫表型为 CD5、CD19、CD20 阳性，CD23 和 CD200 阴性或弱阳性，BCL2、CD43 常阳性，强表达 sIgM 或 IgD，CD10 和 BCL6 偶 有阳性。免疫组化 Cyclin D1 核内强阳性是 MCL 相对特异性的免疫标志，经典型 MCL 常 伴有 SOX11 阳性 6。 MCL 发病机制是以 t(11;14)染色体易位和 Cyclin D1 过表达为核心，多靶点、多环节 共同作用推动疾病进展。95%以上的 MCL 患者中可见染色体 t(11;14)(q13;q32)移位导 致的 CCND1 基因与免疫球蛋白重链（IGH）基因易位 6。这种易位导致 Cyclin D1 持续过 表达，进而使细胞周期从 G1 期向 S 期异常加速过渡，MCL 细胞增殖失控。8其他继发遗 传学改变也起着关键作用。例如，ATM、TP53 基因突变将导致细胞损伤修复机制受损。 CDKN2A 基因缺失导致 BMI1 过度表达，进而抑制细胞周期和细胞凋亡调节的两条重要 通路 INK4a-CDK4-RB1 和 ARF-MDM2-P539。

MCL 诊断主要依据典型的免疫表型，以及免疫组化 CD5 和 Cyclin D1 核内阳性。对于 白血病性非淋巴结型 MCL，如肿瘤细胞免疫表型符合典型 MCL、常规染色体核型分析或荧光原位杂交（FISH）检出 t(11;14)亦可诊断 MCL。如果组织形态学特征和免疫表型符 合典型 MCL，但 Cyclin D1 和 t(11;14)均阴性，则免疫组化检测 SOX11，如果 SOX11 阳 性，亦可诊断 MCL，有条件单位可以加做 FISH 检测 CCND2 或 CCND3 重排。

MCL 分期参考 Lugano 分期标准。经典型 MCL 按照 Lugano 修订的 Ann Arbor 分期系 统分为 I 期、II 期、II 期伴大肿块和 III 期、IV 期。白血病性非淋巴结型 MCL 尚无统一 分期标准。预后评价普遍采用简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）和 MIPI-c 进行预后分层。

MCL 治疗一般推荐自体移植或化疗，中晚期治疗手段相对有限。根据 2024CSCO 淋巴 瘤指南，对于需要治疗的初治患者，I/II 期患者（罕见）可以考虑局部放疗或免疫化疗 联合局部放疗。II 期伴有大包块或 III/IV 期患者，目前无有效治疗方案，即使接受移植 预后仍较差，因此首选推荐参加临床试验。对于复发/难治性患者，传统挽救化疗疗效有 限，目前认为有效率最高的为 BTK 抑制剂。若免疫化疗和 BTK 抑制剂治疗无效，患者还 可以考虑 CAR-T 细胞治疗。

2.1.3MZL：以结内淋巴瘤亚型为主，奥布替尼是二线治疗 I 级推荐单药

边缘区淋巴瘤（MZL）是第二常见的惰性淋巴瘤，占 NHL 的 7%左右。WHO 将 MZL 分 为三种亚型：黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤（约占 70%）、脾脏 MZL（SMZL，20%） 和淋巴结 MZL（NMZL，10%），但该比例存在地理差异10。MZL 患者临床症状各异，结 外 MZL 多表现为受累部位肿瘤浸润相关的症状，例如胃 MZL 表现为上腹痛或消化不良 症状、体重减轻或胃肠道出血；脾脏 MZL、淋巴结 MZL 等多为散播性疾病，患者可无症状，因偶发淋巴细胞增多、脾肿大或外周淋巴结无痛性肿大而就诊。 MZL 发病与慢性感染和自身免疫病密切相关。结外 MZL 发病可能是因为微生物感染， 或患有干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎等疾病。淋巴结 MZL 的显著风险因 素为金属工人职业，而脾 MZL 的显著风险因素包括哮喘状态和使用某些类型的染发剂。 此外，MZL 家族聚集现象提示存在遗传因素，包括 HLA 和 IGHV 位点的易感等位基因。

MZL 诊断缺乏生物标志物，依赖于肿瘤组织活检，并且要结合病理学特征和临床表现。 结外 MZL 在慢性炎症基础上发生，因此需要先鉴别原发疾病。影像学检查有助于判断结 外 MZL 受累部位并引导诊断性活检。脾 MZL 确诊依赖于脾组织学检查，需要注意鉴别 脾 MZL 和脾弥漫性红髓小 B 细胞淋巴瘤。淋巴结 MZL 是一种原发性淋巴结淋巴瘤，常 累及全身。对于罕见的局灶性淋巴结 MZL，应排除隐匿性原发性结外 MZL 播散至引流区 域的淋巴结。

MZL 分期参考 Lugano 分期系统，并需依疾病部位稍作区分。Lugano 标准分期系统通 常适用于非胃或结内 MZL。胃肠 MZL 通常采用 Ann Arbor 分期系统的 Lugano 改良版或 胃肠淋巴瘤的 TNM 分期（巴黎分期）。脾 MZL 通常为脾单发，通过脾切除进行诊断和分 期。

MZL 治疗常用放疗、免疫抑制类药物，但整体治疗方案仍缺乏 1 类证据。根据 2024CSCO 淋巴瘤指南，对于 I/II 期 MZL 患者，如果 Hp 阳性，首先要进行抗 Hp 治疗。非胃部结 外 MZL 患者，临床上使用抗感染治疗取得一定效果，但是证据十分有限。非胃部结外MZL 和结内 MZL 患者采用放疗是常用手段，部分不适合的患者可以考虑利妥昔单抗单药 治疗。对于 III/IV 期患者，经过放疗后，如果没有 B 症状、出血、血细胞减少、大包块 或肿瘤快速进展等情况，可以参照惰性淋巴瘤的治疗原则给予等待观察。如果有前述症 状，利妥昔单抗联合化疗是常用的治疗模式，但目前缺乏最佳的治疗方案。如果患者不 适合利妥昔单抗治疗方案，可以改用 BTK 抑制剂，如奥布替尼。

2.1.4DLBCL：最常见的 NHL 亚型，BTK 抑制剂潜在目标市场

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是一类异质性明显的淋巴系统恶性肿瘤，也是最常见 的 NHL 亚型，约占 30%左右。患者通常表现为进行性淋巴结肿大、淋巴结外病变或两 者兼有，并且需要治疗。大多数患者就诊时已为晚期，但 60%以上可通过 R-CHOP 免疫化疗治愈11。 DLBCL 患者生物学异质性高，提示了不同治疗手段和预后情况。DLBCL 主要有两种亚 型：生发中心 B 细胞样（GCB）亚型（约占 60%）、活化 B 细胞样（ABC）亚型（约占 25-30%）；另外有 10-15%的病例无法分类。二者免疫表型差异较大，使得靶向药物可 能对某一种亚型的活性较高。GCB 亚型高表达基因有 BCL6、EZH2 等，3 年无进展生存 率（PFS）约为 75%。ABC 亚型以慢性 B 细胞受体信号传导（BCR）和核因子 κB 激活为 特征，3 年 PFS 约为 40%-50%。11 FISH 检测提示 DLBCL 患者可能出现 MYC 重排、BCL2 和/或 BCL6 重排，其中大多数为 GCB 亚型，BCL2 重排仅发生在 GCB 亚型。这些病例被归类为“伴 MYC 及 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤”，通常称为双打击或三打击淋巴瘤，并与 R-CHOP 治 疗预后不良有关，目前尚无有效的治疗措施。MYC 和 BCL2 均过表达见于约 30%的 DLBCL 病例，称作双表达淋巴瘤，其预后比 MYC 或 BCL2 过表达或均无过表达的 DLBCL 要差。

DLBCL 患者基于 Lugano 标准进行分层治疗和管理，首选放疗方案。根据 2024CSCO 淋巴瘤指南，对于初治的 DLBCL 患者，最常用的治疗为 6-8 周 R-CHOP21 方案，年轻、 预后良好的患者可进一步减少 2 周期化疗。年轻的高危或中高危患者缺乏标准治疗方案， 应首先进入临床试验。对于复发/难治性患者，推荐选择其他与 CHOP 无交叉耐药的药物 即二线方案化疗或个体化方案。CAR-T 治疗及西达本胺、伊布替尼、泽布替尼、奥布替 尼、BCL-2 抑制剂等新药单药或联合治疗亦体现初步疗效。

2.1.5MM：患者预后较差，对创新疗法需求高

多发性骨髓瘤（MM）是一种高度异质性的、克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国 家是血液系统第二位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。MM 常见的症状包 括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状（血钙增高、肾功能损害、贫血、 骨病），以及继发淀粉样变性等相关表现。 MM 发病机制是一个多步骤的过程，包括肿瘤细胞获得基因改变和这些细胞所在的骨髓 微环境的变化。抗原与淋巴结生发中心相遇后，导致幼稚 B 细胞转化在类别转换过程中 发生错误，以及 B 细胞受体的体细胞超突变。这些过程增加抗原亲和力和特异性，并由 活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）介导。AID 引起 DNA 双链断裂，如果修复不当，可诱导 脱靶突变和重排，从而导致 B 细胞发生致癌转化。

MM 诊断需要至少 10%的克隆性浆细胞的骨髓浸润以及存在至少一个骨髓瘤定义事件。 克隆性须通过免疫组化、免疫荧光或流式细胞术证实。骨髓瘤定义事件包括不能归因于 单克隆丙种球蛋白病以外原因的标准 CRAB 特征，以及强烈预测即将发生的器官损伤的 新生物标志物（克隆性骨髓浆细胞浸润≥60%，受累与未受累血清游离轻链比值≥100， 和/或 MRI 显示≥2 个局灶性病变[每个病灶≥5mm]）。无骨髓瘤相关事件时可诊断为前体 状态，如意义未明单克隆免疫球蛋白病（MGUS）或冒烟型骨髓瘤（SMM）。

MM 分级管理系统参考 R-ISS 标准。骨髓瘤细胞的遗传学异常是决定 MM 预后的关键因 素之一，是各种危险度分层体系中最普遍被纳入的指标。治疗反应的深度和微小残留病 水平对 MM 预后有明显影响。是否伴有髓外软组织浸润，外周血出现≥2%浆细胞，缓解 时间短，多种染色体异常均会导致预后变差。R-ISS 系统基于以上指标，将 MM 患者分 为标危、高危、超高危。

MM 治疗首先考虑 ASCT，目前对创新疗法需求高。对于初诊的 MM 患者，高龄和肾功 能不全并非移植的绝对禁忌证，如年龄>70 岁但全身体能状态评分良好的患者，自体造 血干细胞移植（ASCT）仍可为首选。拟行 ASCT 的患者，移植前含来那度胺的疗程数应 尽可能≤4 个疗程，及尽可能避免使用烷化剂，以减少干细胞动员采集失败和/或造血重 建延迟风险。不适合 ASCT 患者，考虑免疫化疗。对于复发/难治性患者，首次复发治疗 的目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存期。尽可能选用疗效较高的联合治疗方 案再次获得 PR 及以上疗效，有冻存自体干细胞者可行挽救性 ASCT。多线复发治疗的目 标以提高患者的生活质量为主。

2.2 公司以奥布替尼为核心疗法，逐步实现血液瘤全覆盖

在血液瘤领域，公司以奥布替尼为核心疗法，加上血液瘤领域丰富的在研药物（如 Tafasitamab、ICP-248、ICP-B02、ICP-490、ICP-B05）布局，以及未来潜在的内外部药 物研发，公司的目标是通过单药或联合疗法覆盖 NHL、MM 及白血病全领域，成为中国 乃至全球血液瘤领域的领导者。

2.2.1 奥布替尼：首款商业化产品，血液瘤适应症持续拓展

奥布替尼是一款高选择性、共价不可逆的口服 BTK 抑制剂，2020 年 12 月首次获批用于 治疗复发/难治性 CLL/SLL 和复发或难治性 MCL，后于 2023 年 4 月获批用于复发/难治 性 MZL，一线治疗 CLL/SLL 适应症于 2024 年 8 月递交 NDA。此外，一线治疗 MCL、一 线治疗 MCD 亚型 DLBCL 等适应症正在稳步推进临床试验。

目前国内获批用于治疗血液瘤的 BTK 抑制剂主要有四款：伊布替尼、阿可替尼、泽布替 尼、奥布替尼。奥布替尼首次获批时间较晚，但核心管线推进快，未来将不断抢占市场 份额。

奥布替尼结构更优，选择性更高。较第一代 BTK 抑制剂，奥布替尼进行了结构优化，具 有更小的空间夹角，三维结构与 BTK 活性中心更匹配，提高了 BTK 的激酶抑制性和选择 性。其次，其采用单环母核，减少了铰链区 H 键结合位点，降低与其他激酶结合的可能； 去除手性中心，减少空间构象，从而避免与其他激酶的相互结合，提高了激酶选择性。 结构的优化保证了奥布替尼具有最佳的激酶选择性，降低了脱靶效应，使奥布替尼拥有 更好的疗效和安全性。

奥布替尼疗效和安全性竞争力强。与伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼的非头对头研究数 据对比，奥布替尼治疗r/r CLL/SLL患者，在中位随访时间为33.1 个月时，ORR 为93.8%， CR/CRi 为 26.3%。奥布替尼治疗 r/r MCL 患者，在中位随访时间为 16.4 个月时，ORR 为 87.9%，CR 为 34.3%。在相近的随访时间内，接受奥布替尼治疗的 r/r CLL/SLL 和 r/r MCL 均表现出广泛的临床受益。

安全性方面，奥布替尼用于治疗 B 细胞淋巴瘤的临床试验（包括 ICP-CL-00102、 ICP-CL-00103 及针对其他 B 细胞淋巴瘤的临床试验）的不良事件发生率低于伊布替尼、 阿卡替尼和泽布替尼，尤其是未出现与奥布替尼的使用有关的任何严重房颤（这是患有 心血管基础病的患者的主要顾虑）。

我国 BTK 抑制剂市场潜力大，奥布替尼收入保持高速增长。在中国，自首款 BTK 抑制 剂于 2017 年获批以来，用于治疗 B 细胞淋巴瘤的 BTK 抑制剂市场规模迅速增长。目前 伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼已在我国上市并进入医保，收入保持较快增长。根据公 司 2022 年招股书介绍，预计到 2030 年我国 BTK 抑制剂市场有望增长至 225 亿元。

公司产品奥布替尼 2020 年首次上市，2021 年首次纳入国家医保，同年实现收入 2.15 亿元。根据 2024 年业绩预告，奥布替尼全年销售收入约 10.0 亿元，同比增长 49%。

2.2.2 Tafasitamab：新型 CD19 单抗，联合用药治疗 r/r DLBCL 有望年内获批

坦昔妥单抗（Tafasitamab）是一款靶向 CD19 的人源化单克隆抗体。2010 年 MorphoSys 从 Xencor 获得全球独家开发和商业化坦昔妥单抗的权利。2020 年 1 月，MorphoSys 和 Incyte 达成坦昔妥单抗的全球合作与许可权利。2021 年 8 月，公司与 Incyte 就坦昔妥 单抗在大中华区的血液瘤和实体瘤开发和独家商业化签订了合作和许可协议12。 坦昔妥单抗联合来那度胺联合治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者 适应症已在美国、欧洲、中国香港获批上市。2024 年 6 月公司递交了同适应症在中国大 陆的 BLA，并纳入优先审评。

非头对头研究数据显示，坦昔妥单抗疗效优异。坦昔妥单抗包含 Xencor 公司独有的 XmAb®工程化 Fc 结构域，因此显著强化了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），通过细胞凋亡和免疫效应机制介导 B 细胞肿瘤的 裂解。根据公司官网汇总的主要 r/r DLBCL 创新疗法试验数据，坦昔妥单抗联合来那度 胺治疗 r/r DLBCL 患者的 ORR 为 57.5%，平均 DOR 为 43.9 个月，平均 PFS 为 11.6 个 月。与其他创新疗法相比，坦昔妥单抗展现出更优异的疾病控制能力。

2.2.3ICP-248：新型高选择性 BCL-2 抑制剂，临床进度位居国内前列

ICP-248 是一款公司自主研发的新型 BCL-2 选择性抑制剂，通过选择性地抑制 BCL-2， 恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而发挥抗肿瘤疗效。BCL-2 是细胞凋亡通路的重要调 控蛋白，其表达异常与多种恶性肿瘤的发生发展相关。2025 年 2 月公司宣布 ICP-248 联合奥布替尼治疗一线 CLL/SLL 患者的注册 3 期临床试验已获我国 CDE 批准。

公司对分子结构进行修饰，使得 ICP-248 保护了关键位点，从而进一步提升药代动力学 和疗效、减少药物间相互作用、提高安全性。与同类药物相比，ICP-248 在既往接受过 BTK 抑制剂治疗的 B-NHL 患者中展现出同类最佳的潜力。

BCL-2 抑制剂竞争格局良好，ICP-248 临床进度靠前。BCL-2 是治疗淋巴瘤的新靶点， 最早上市产品是维奈克拉。亚盛医药自研、国产首款 BCL-2 抑制剂于 2024 年 11 月递交 NDA。在研管线中，百济神州 Sonrotoclax、诺诚健华 ICP-248 进展较快，CLL/SLL 适应症均已进入临床 3 期试验。整体来看，目前 BCL-2 抑制剂处于中后期临床的管线较少， 作为淋巴瘤市场的新兴领域，未来单药或联合用药均具备较大发展潜力。

3. 自免疾病：患者人群大、市场潜力足，公司管线布局广、 竞争力强

在自免疾病领域，公司针对 B 细胞信号通路异常及 T 细胞通路异常类疾病，已布局多个 全球前沿靶点，通过强大的研发能力，开发具有潜在同类首创或同类最佳的疗法，以满 足中国及全球未满足的临床需求。

3.1 奥布替尼：潜在需求大，多个适应症推进至中后期临床

BTK 作为 B 细胞受体信号通路中的关键激酶，对 B 细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与 自身免疫性疾病病例过程的免疫细胞的发育和功能都非常重要。此外，奥布替尼还具有 血脑屏障穿透能力，有潜力对中枢神经系统疾病与脱髓鞘疾病同时发挥疗效。

目前奥布替尼已布局系统性红斑狼疮（SLE）、原发进展型多发性硬化症（MS）、慢性原 发免疫性血小板减少症（ITP）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等适应症，均已进入 2/3 期临床试验。ITP 适应症进展最快，现已在中国启动 3 期临床试验。MS 海外临床进 展最快，3 期临床试验方案已于 2024 年 9 月获得美国 FDA 批准。

3.1.1MS：全球多中心临床同步推进，3 期临床方案已获 FDA 批准

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病变具有时间多发 与空间多发的特征。Epestein-Barr 病毒感染、低血清维生素 D 水平、日晒不足、吸烟、 青少年时期肥胖等可能为 MS 发病的危险因素。MS 好发于 29-39 岁的女性，并且具有明 显的地域分布及人种差异，高纬度高海拔地区发病率高，亚洲、非洲、拉丁美洲人群患 病率明显低于欧美高加索人种。根据《多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023 版）》，我 国整体人群 MS 发病率为 0.235/10 万人年。2018 年 MS 被列入中国《第一批罕见病目录》 13。 根据《多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023 版）》，MS 一经明确诊断，应尽早开始 DMT 并长期维持治疗，我国获批上市的 DMT 药物有特立氟胺、盐酸芬戈莫德、西尼莫德、奥 扎莫德、富马酸二甲酯、奥法妥木单抗、醋酸格拉替雷等。

奥布替尼全球 2 期临床试验达到主要终点，有望成为 PMS 最优疗法。奥布替尼治疗 MS 的全球 2 期临床试验中的三个治疗组均以剂量依赖的方式达到主要终点，与安慰剂相比 （在第 12 周改变为奥布替尼 50mg QD）相比，在 24 周时，Gd+T1 累计新发病灶数量 80mg 组降幅达 92%。相较于其他已获批或研发中的 MS 疗法，这一数据处于领先地位。 肝脏相关 TEAEs 发生率最低，展现出其作为 MS 领先疗法的潜力。

3.1.2SLE：患者基数大、创新疗法有限，奥布替尼 2a 期临床结果积极

系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复复 发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的 不可逆损害、最终导致患者死亡。SLE 病因复杂，与遗传、性激素、感染等多种因素有 关。根据《2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，全球 SLE 患病率为 0-241/10 万，中 国大陆地区患病率约为 30-70/10 万。

根据《2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，SLE 患者治疗原则为早期、个体化治疗， 最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后。激素在治疗 SLE 中发挥着至关重 要的作用，是 SLE 诱导缓解治疗最常用且国内外指南一致推荐的控制 SLE 病情的基础药物。对于激素耐药、难治性或复发性患者，可以考虑采用免疫抑制剂、生物制剂等方案。

奥布替尼 2a 期临床试验显示积极疗效，临床进度位居前列。数据显示，SLE 反应指数 SRI-4 应答率呈剂量依赖性增加，同时伴随蛋白尿水平降低、免疫标志物改善。根据公 司 2024 年中期业绩发布会推介材料，奥布替尼是全球首个且唯一 BTK 抑制剂在 SLE 的 2 期临床试验中显示出疗效的药物，未来发展潜力较大。

3.1.3ITP：奥布替尼 2 期数据疗效优异，3 期临床正在进行中

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，主要特征为无明 确诱因的孤立性外周血血小板计数减少。国内暂无基于人口基数的 ITP 流行病学数据， 国外报告的成人 ITP 年发病率为 2-10/10 万人。ITP 临床表现为无症状的血小板减少、 皮肤黏膜出血、内脏器官出血、颅内出血等，老年患者发生致命性出血风险高于年轻患 者。 根据我国 2020 版成人 ITP 诊治指南，一线治疗方案推荐糖皮质激素及免疫球蛋白（IVIg）； 二线治疗方案推荐促血小板生成药物（rhTPO、艾曲泊帕等）、利妥昔单抗、rhTPO 联合 利妥昔单抗等。

奥布替尼 2 期临床试验结果积极、安全性良好，有望成为 ITP 患者治疗的新选择。奥布 替尼治疗 ITP 的 2 期临床试验 PoC 数据于 2024 年 4 月在《美国血液学杂志》上发表， 数据显示，共有 36%（12/33）的患者达到主要终点，30%（10/33）患者达到持续应答。 在既往有激素或 IVIG 应答史的 22 例患者中，50mg QD 组的主要终点应答率为 75%， 持续应答率为 50%。安全性方面，所有 TRAE 均为 1-2 级，未发生≥3 级的 TRAE、严重 的 TRAE、导致暂时停药的 TRAE 以及死亡。

3.2 TYK2 抑制剂：已孵化两款产品，瞄准炎症性皮肤病

TYK2 是 JAK 家族蛋白成员之一（其他成员包括 JAK1、JAK2 和 JAK3），是一种介导免疫 信号的非受体酪氨酸激酶，主要介导 IL-23、IL-12 和 I 型 IFN 驱动的信号通路，参与多 种免疫相关疾病的病理过程。公司在该靶点布局两款药物：ICP-332、ICP-488。ICP-332 是一款 TYK2 抑制剂，与 TYK2 JH1 活性位点结合发挥抑制作用，在研适应症为特应性皮 炎和白癜风。ICP-488 是一款 TYK2 JH2 变构抑制剂，通过高度特异性结合、阻断 ATP 结合位点发挥作用，在研适应症为银屑病。

3.2.1ICP-332：AD 适应症已启动临床 3 期，白癜风适应症处于临床 2 期

特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，遗传易感性、皮肤屏障功能 障碍、皮肤菌群紊乱、免疫失调等因素参与其发病。AD 的治疗药物既往包括外用糖皮质 激素（TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）、口服抗组胺药、系统性免疫抑制剂和糖皮 质激素等。 ICP-332 起效快，在同适应症药物中显示出优异疗效。在 ICP-332 治疗 AD 的 2 期临床 试验中，用药组第二天即快速起效（具有统计意义）。不同作用机制疗法 EASI 75 评分改 善的非头对头疗效数据显示，80mg QD ICP-332 用药 4 周后，EASI 75 评分较安慰剂平 均改善 56%。15mg QD 乌帕替尼用药 4 周后，EASI 75 评分较安慰剂平均改善 51.6%。

3.2.2ICP-488：治疗银屑病 2 期临床疗效优异，3 期临床即将启动

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾 病。临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布。银屑病可合并系统疾病，严重影 响患者的生活质量。遗传是银屑病发病的主要风险因素，白细胞介素 23（IL-23）和辅 助性 T 细胞 17（Th17）细胞相关的免疫通路是银屑病发病的核心机制。目前常用的治 疗药物有润肤剂、糖皮质激素、维生素 D3 衍生物、维 A 酸类药物、外用复方制剂、钙 调磷酸酶抑制剂、本维莫德、抗人 IL-8 单克隆抗体乳膏、角质促成剂、角质松解剂、地 蒽酚。

ICP-488 2 期临床数据优异，有望成为同类最佳。2 期斑块状银屑病研究数据显示，12 周时 6mg 组 PASI 75 反应率达 77.3%，9mg 组 PASI 75 反应率达 78.6%。与不同作用 机制药物的非头对头疗效数据对比，12 周时 ICP-488 治疗的 PASI 75 反应率优于其他 TYK2 抑制剂，数据可媲美生物制剂。

4. 实体瘤：在研管线持续丰富，奠定长期发展基石

在实体瘤领域，公司致力于建立具有竞争力的药物组合，通过靶向治疗和肿瘤免疫方法 的结合，不断扩充实体瘤疾病在研管线。研发团队积极打造针对各种实体瘤的新型技术 平台，利用尖端技术和创新方法识别并开发具备显著临床优势的潜在候选药物。ICP-723、 ICP-192 已进入关键性临床阶段。ICP-189、ICP-B05 等早期管线也在快速推进。

4.1ICP-723：广谱抗肿瘤药物，即将递交 NDA

ICP-723 是公司自主研发的一款第二代泛 TRK 小分子抑制剂。TRK 家族由 TRKA、TRKB 和 TRKC 等三种蛋白组成，分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码。这些蛋白通常 在神经系统中表达，当受到信号诱导时被激活，TRK 发生磷酸化并激活下游的信号通路。 由于染色体发生变异使 NTRK 基因家族与其他基因发生融合，从而导致 TRK 功能失调并 使其下游信号通路被过度激活，可能导致肿瘤的发生。泛 TRK 抑制剂能够与 TRKA、TRKB 和 TRKC 特异性结合而抑制其自身磷酸化，从而阻断下游信号通路。

ICP-723 治疗 NTRK 融合阳性的晚期实体瘤已完成注册性 2 期临床试验的患者入组，且 观察到 80-90%的 ORR。同时其可以克服第一代 TRK 抑制剂的获得性耐药，为先前 TRKi 治疗失败的患者带来希望。

NTRK 靶向药物竞争温和，市场发展潜力好。目前已上市的 NTRK 靶向药物主要为多靶 点抑制剂，包括己二酸他雷替尼、瑞普替尼、恩曲替尼、硫酸拉罗替尼。已获批适应症 主要是 NTRK 融合阳性实体瘤、ROS1 阳性非小细胞肺癌。处于中后期临床的在研管线 较少，诺诚健华 ICP-723 进展较快。整体来看，NTRK 抑制剂市场发展处于早期，未来 可拓展的实体瘤类型多，发展潜力较大。

4.2ICP-189：强效口服 SHP2 变构抑制剂，潜在 FIC 药物

ICP-189 是一款强效口服 SHP2 变构抑制剂，对其他磷酸酶具有很好的选择性。ICP-189 可作为联用其他抗肿瘤药的基石疗法，旨在为实体瘤提供新的临床治疗方法。SHP2 是 RAS-MAPK 信号通路上游的关键调节因子，在多种致癌激酶的信号传导中发挥重要作用， 同时 SHP2 也是 PD-1 信号传导的关键信号分子，使 SHP2 抑制剂可以与多种靶向疗法和 免疫肿瘤疗法联用。 ICP-189 是潜在 FIC 药物，联合疗法正处于临床探索阶段。2023 年 7 月 14 日，公司 与 ArriVent 共同宣布开展临床合作，以评估公司新型 SHP2 变构抑制剂 ICP-189 与 ArriVent 高脑渗透性、广泛活性突变选择性 EGFR 抑制剂伏美替尼的联合用药。临床前 研究表明，ICP-189 与伏美替尼联用可以克服对第三代 EGFR 抑制剂的耐药突变。截至 2024 年 8 月 20 日，ICP-189 联合伏美替尼的 Ib 期临床试验正在进行中，并于 2024 年 3 月完成首例患者给药。80 毫克 ICP-189 联合 80 毫克伏美替尼用药安全性良好，未观 察到 DLT，剂量递增至 120 毫克 ICP-189 加 80 毫克伏美替尼。与基线相比，稳态全血 中 DUSP6 的表达显著降低，表明 ICP-189 与伏美替尼联合使用可有效阻断 MAPK 通路。 为改善晚期或转移性非小细胞肺癌患者的生活质量提供了另外一种潜在治疗选择。

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