2024年ADC药物适应症系列之胃癌：HER2+胃癌治疗迈入ADC时代，CLDN18.2靶点潜力已现

1：胃癌流行病学、分子分型及诊疗指南

胃癌概况及流行病学

胃癌是全球及我国常见癌症第五位，我国胃癌发病率和病死率均位居世界前列。胃癌作为传统高发肿瘤，在我国的发病率和死亡率居高不下， 2022年我国胃癌新发病例数约36万人，位列癌症新发第五位，死亡病例数达26万人，位列我国癌症死亡第三位。《胃癌免疫治疗研究年度进展 2023》一文指出2010-2014年我国胃癌患者5年净生存率仅为35.9%，远低于同期亚洲国家韩国（68.9%）和日本（60.3%）的水平，此外胃癌具 有高异质性、预后差等特点。

胃癌的TCGA分型

2014年癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）团队通过使用基于阵列的体细胞拷贝数分析等六个分析平台对295例未接受过放化 疗的原发性胃癌患者组织和血液标本进行分子分析，将其分为4种基因亚型：

EB病毒感染型：占比8.8%。与EB病毒感染相关，EBV型胃癌常见于胃底和胃体，组织学表现为高度免疫细胞浸润并伴随PD-L1和PD-L2高表 达，分子层面除了DNA甲基化外常含有PIK3A等突变，提示从免疫治疗和PI3K抑制剂中获益明显。

微卫星不稳定（microsatellite instable，MSI）型：占比21.6%。更常见于老年患者，其特点是高肿瘤突变负荷和高甲基化，组织内有 大量淋巴细胞浸润，并高表达PD-L1等免疫检查点蛋白。

基因稳定（Genomically stable，GS）型：占比19.6%，其特点是突变数量少和CLDN 18基因融合。20-30%的胃癌中Claudin18.2过表达， 其中则以基因稳定亚型常见。

染色体不稳定（Chromosomal instability，CIN）型：占比49.8%，其特点是酪氨酸激酶受体有明显扩增，在该亚型常见血管内皮生长因 子扩增，此外14%-22%的胃癌中存在人表皮因子受体（HER2）基因扩增同样更常见于胃食管结合部的CIN亚型，成纤维细胞生长因子受体 （FGFR）扩增也在该亚型普遍存在（胃癌患者中FGFR2基因扩增发生率2%-9%）。

胃癌治疗指南：HER2阳性胃癌

2023版CSCO胃癌指南指出，HER2阳性胃癌一线治疗以曲妥珠单抗联合化疗为主，二线治疗雷莫西尤单抗联合紫杉醇Ⅰ级推荐前移至首选，三线 治疗维迪西妥单抗推荐前移。

胃癌治疗指南：MSI-H/dMMR胃癌患者获益于免疫疗法

微卫星不稳定型（Microsatellite Instability，MSI）是指肿瘤组织基因组中的微卫星DNA相比于正常组织发生长度改变的现象，这种改变是 由于DNA复制时微卫星DNA核心重复单元的插入或缺失引起的，MSI现象是由于肿瘤组织出现DNA错配修复缺陷（dMMR）所导致。高度微卫星不稳 定（MSI-H）意味着肿瘤组织DNA错配修复功能缺陷，MSI-H可作为胃癌免疫治疗疗效预测的潜在生物标志物：KEYNOTE-059研究表明K药治疗 MSI-H胃癌患者ORR高于非MSI-H胃癌患者（57.1% vs 9%），KEYNOTE-061研究提示相比于紫杉醇，K药治疗MSI-H胃癌患者可有更多的获益，对 于MSI-H胃癌患者，免疫治疗或可改善疗效及预后结果。

2：胃癌一/二/三线现有药物疗效对比

曲妥珠+化疗一线治疗显著延长HER2+胃癌患者总生存期（HER2阳性）

2010年曲妥珠单抗联合化疗关键临床Ⅲ期TOGA研究取得成功，标志着晚期胃癌治疗有了第一个靶向药物。曲妥珠ToGA研究是第一个证明靶向治 疗能延长晚期胃癌生存期的国际多中心随机对照临床3期研究，其目的是评价曲妥珠单抗联合标准氟尿嘧啶或卡培他滨+顺铂一线治疗HER2阳性 晚期胃癌的疗效，主要终点为总生存期，结果表明治疗组显著延长了HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS，13.8个月vs11.1个月， HR=0.74），而后其他靶向HER2的大分子单抗（帕妥珠单抗），小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，拉帕替尼）和抗体偶联药物（T-DM1）却接连 在关键临床研究中未能成功延长晚期胃癌患者的OS，制约药物临床获益的一方面源于靶向治疗可能面临的耐药性问题，另一方面可能源于胃癌 肿瘤患者HER2表达的异质性。

PD-L1表达阳性患者获益于PD-1抑制剂联合含铂一线治疗

PD-L1表达阳性/HER2阴性胃癌患者获益于PD-1联合含铂一线治疗。（1）基于ChechMate-649、ORIENT-16两项关键临床Ⅲ期结果，PD-1抑制剂 联合含铂化疗（FOLFOX/XELOX）已成为国内外临床指南推荐的HER2阴性晚期胃癌一线治疗标准方案，主要获益人群为PD-L1表达CPS>=5的患者。 （2）2023年CSCO胃癌诊疗指南推荐增加替雷利珠单抗联合XELOX一线治疗PD-L1 TAP>=5患者，主要基于国内RATIONAL305数据；此外基于 ATTRACTION4研究，2023版胃癌指南增加纳武利尤单抗联合SOX作为免疫联合化疗一线治疗的Ⅲ级推荐。（3）2024年6月25日K药+曲妥珠单抗+ 化疗在国内获批一线治疗肿瘤表达PD-L1（CPS>=1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性GC/GEJC，进一步验证了HER2阳性胃癌一线免疫联合 靶向及化疗的有效性。

卡度尼利联合化疗一线治疗GC/GEJC 2024年1月5日国内NDA受理

AK104-302研究是全球首个PD-1/CTLA4双抗联合化疗一线治疗胃癌的临床Ⅲ期研究，2024年1月国内上市申请获受理。2024年美国癌症研究协会 （AACR）年会上公布卡度尼利单抗临床Ⅲ期中期分析结果，该临床3期共入组610例初治HER2阴性G/GEJ癌患者，1：1随机分配至接受卡度尼利 单抗联合卡培他滨/奥沙利铂化疗或安慰剂联合化疗，研究表明全人群卡度尼利治疗组和对照组中位OS分别为15 vs 10.8个月，且不论PD-L1状 态，卡度尼利单抗联合化疗一线治疗可显著改善不可切除局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者的OS和PFS，并且安全可控。

RAINBOW研究：雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗晚期胃癌显著PFS和OS获益

RAINBOW研究表明雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗晚期胃癌具有显著PFS和OS获益。RAINBOW研究对比了雷莫西尤单抗联合紫杉醇对比紫杉醇单药 二线治疗晚期胃癌的疗效，结果显示雷莫西尤单抗联合紫杉醇组较紫杉醇单药组有更长的中位OS（9.6个月 vs 7.4个月）和中位PFS（4.4个月 vs 2.9个月）。

RAINBOW-Asia研究表明雷莫西尤单抗+紫杉醇在以中国为主的研究人群显示出与全球注册试验RAINBOW一致的有效性。RAINBOW-Asia是在亚太地 区开展的以中国人群为主的Ⅲ期桥接试验，雷莫西尤联合紫杉醇对照紫杉醇组OS分别为8.71 vs 7.92个月，PFS分别为4.14 vs 3.15个月， 2023年CSCO指南已推荐雷莫西尤单抗联合紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗，但不同于美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN），国内单药雷莫西尤单抗在二线治疗中不推荐，源于单药有效率低且缺乏中国人群单药数据。

RC48-C008研究：三线HER2阳性胃癌治疗，维迪西妥单抗推荐前移且优选

维迪西妥单抗是三线治疗HER2过表达GC/GEJC优选，指南推荐级别Ⅰ级。RC48-C008研究是一项多中心、Ⅱ期临床研究，旨在探索维迪西妥单抗 单药在既往接受至少二线化疗后进展的HER2阳性（IHC3+或2+，无需FISH检测）胃癌中的疗效，入组患者接受维迪西妥单抗（2.5mg/kg，每2周 给药1次）治疗，结果显示客观缓解率ORR达到24.8%，mPFS达4.1个月，mOS达7.9个月。2021年6月维迪西妥单抗三线治疗HER2过表达G/GEJ国内 获批上市，2022年纳入国家医保，2023年基于获批后临床时间数据的进一步积累及在三线治疗中亮眼的ORR和生存数据，上调至Ⅰ级推荐， 2024年CSCO胃癌指南中维迪西妥单抗仍获得稳固的Ⅰ级推荐位置，为临床时间中三线治疗的优选。

3：胃癌治疗未来潜在靶点在研

CLDN18.2靶点有望成为继HER2之后胃癌第二重要靶点

Claudin18.2在多种肿瘤如胃癌、胰腺癌等表达上调，有望成为继HER2之后胃癌第二重要靶点。Claudin（CLDN）是人体正常组织中紧密连接最 重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，主要参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，其次构成了细胞旁屏障，控制着细胞间分子 的流动。CLDN家族包含至少27个成员，不同亚型在不同组织中表达分布也存在差异，其中Claudin18是CLDN蛋白家族中的重要成员，是肺和胃 上皮细胞紧密链接的主要成分。CLDN18有两个异构体：Claudin18.1主要在肺部表达，Claudin18.2主要在胃上皮细胞表达，而且Claudin18.2 在正常生理状态下仅低水平表达于已分化的胃壁细胞，然而在病理状态Claudin18.2在多种肿瘤中表达显著上调，包括胃肠道腺瘤、胰腺肿瘤 以及食管癌、胆管癌、卵巢癌等。

Claundin 18.2 ADC对比：国内4款进入临床3期注册性研究

2024年国内四款Claudin18.2 ADC均披露进入了临床3期注册性在研：分别为康诺亚&乐普生物&AZ联合开发CMG901、信达生物IBI343、恒瑞医药 SHR-A1904和礼新医药LM302，探索3L治疗Claun18.2阳性表达晚期G/GEJ PFS和OS获益结果；在2024ASCO大会上，CMG901披露了最新临床1期数 据，结果表明在89例CLDN18.2高表达组，ORR达35%，DCR达70%，此外93例表达CLDN18.2人群mPFS达4.8个月，mOS达11.8个月，早期数据看到了 Claudin18.2 ADC在后线治疗胃癌的优异疗效。此外荣昌生物RC118、科伦博泰和Merck联合开发SKB315处于临床1/2期剂量探索阶段。

CDH17高表达与胃癌预后和疾病进展密切相关

CDH17靶点可作为胃肠道肿瘤的一类较特殊和敏感的标志物，且其高表达与胃癌预后和疾病进展密切相关。钙粘蛋白（cadherin）是一类依赖 于钙离子的细胞粘附分子的超家族，在维持组织结构和形态中发挥着关键作用。钙粘蛋白-17（CDH17）是钙粘蛋白（cadherin）超家族中结构 独特的成员之一，由7个细胞外钙粘蛋白结构域和一个非常短的细胞质结构域形成，研究表明CDH17在肿瘤细胞表面异常表达，如在胃癌、结直 肠癌、胆管癌、胰腺癌和肝细胞癌中表现出不同程度的水平，且高CDH17表达与胃癌和结直肠癌患者的较短生存期和疾病进展相关。目前该靶 点已有相关新型疗法处于临床阶段，药物通过结合肿瘤细胞表面的CDH17受体诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗效果。

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编辑：火腿肠