ADC药物适应症系列之胃癌：HER2+胃癌治疗迈入ADC时代，CLDN18.2靶点潜力已现.pdf

ADC药物适应症系列之胃癌：HER2+胃癌治疗迈入ADC时代，CLDN18.2靶点潜力已现。胃癌具有高异质性、预后差等特点，其治疗逐步向靶向治疗和免疫化发展。胃癌作为传统高发肿瘤，在我国的发病率和死亡率居高不下，2022年我国胃癌新发病例数 约36万人，位列癌症新发第五位，死亡病例数达26万人，位列我国癌症死亡第三位。《胃癌免疫治疗研究年度进展2023》一文指出2010-2014年我国胃癌患者5年净生 存率仅为35.9%，远低于同期亚洲国家韩国（68.9%）和日本（60.3%）的水平。胃癌具有高异质性、预后差等特点，其治疗需明确分子分型，2023年CSCO胃癌指南指 出所有经病理诊断证实为胃腺癌的患者均有必要进行HER2检测，且所有新诊断胃癌推荐评估MSI/MMR状态；对于拟采用PD-(L)1治疗的胃癌患者，需评估胃癌组织中 PD-L1表达状态，对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行Claudin18.2、FGFR2、c-met、NTRK基因等标记物检测，未来随着靶向 和免疫治疗的实践发展，胃癌治疗逐步向靶向治疗和免疫化发展。

HER2是胃癌的重要靶点之一，HER2阳性晚期胃癌治疗已经迈入ADC时代。（1）一线治疗：2010年ToGA研究首次证明曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2阳性转移性胃癌 患者的总生存期（13.8 vs 11.1个月），开启了胃癌抗HER2靶向治疗时代；2024年6月K药+曲妥珠单抗+化疗在国内获批一线治疗PD-L1 CPS>=1且HER2阳性GC/GEJC。 （2）二线治疗：雷莫西尤单抗联合 紫杉醇二线治疗晚期胃癌具有显著PFS和OS获益；呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗胃癌于2023年4月国内上市获受理；DS-8201基于 DESTINY-Gastric02研究在欧美获批胃癌二线治疗，结果表明ICR确认的ORR是41.8%，mPFS是5.6个月，mOS达12.1个月。（3）三线治疗：2021年6月维迪西妥单抗三线 治疗HER2过表达GC/GEJC国内获批上市，2022年纳入医保，2023年CSCO胃癌指南将其三线治疗推荐级别前移；DS-8201基于DSETINY-Gastric01数据已于2020年9月在日 本获批三线HER阳性胃癌治疗。（4）其他重点在研：恒瑞医药HER2 ADC临床3期；新码生物&Ambrx HER2 ADC临床3期；百利天恒BL-M07D1（HER2 ADC）临床2期；科伦 博泰A166（HER2 ADC）临床1/2期；DS-8201头对头雷莫西尤+紫杉醇二线治疗HER2阳性胃癌临床3期、DS-8201单药或联合化疗/免疫疗法一线治疗HER2阳性胃癌临床 1b/2期。

Claudin18.2靶点有望成为继HER2之后胃癌的第二重要靶点。Claudin蛋白主要参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，其次构成了细胞旁屏障，控制着细胞 间分子的流动，其中Claudin18.2在正常生理状态下仅低水平表达于已分化的胃壁细胞，然而在病理状态Claudin18.2在多种肿瘤中表达显著上调。

胃癌一线免疫联合治疗的全面布局之路。（1）已获批上市一线免疫疗法：O药CHECKMATE-649研究开启了晚期胃癌一线治疗免疫新时代；K药KEYNOTE-811研究进一步验 证了HER2阳性胃癌一线免疫联合靶向及化疗的有效性；信迪利单抗ORIENT-16研究证实了免疫联合化疗一线治疗局部晚期/转移性胃癌的全人群获益；替雷利珠单抗 RATIONAL-305研究持续刷新并奠定免疫联合化疗方案在晚期胃癌一线治疗的地位和标准。（2）即将上市免疫疗法：卡度尼利单抗联合化疗一线治疗于2024年1月获上 市受理；（3）其他免疫疗法在研：PD-1（zimberelimab）+TIGIT（domvanalimab）+化疗一线治疗临床3期；泽尼达妥（ECD4和ECD2结构域靶向HER2双抗）+替雷利珠 单抗+CAPOX化疗一线治疗HER2阳性转移性胃腺癌临床3期；卡瑞利珠联合吡咯替尼一线治疗HER2阳性GC/GEJC；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对照紫杉醇或伊立替康二线 治疗胃癌3期等。