生物类似药专题报告：深度剖析生物类似药对原研药的替代进程

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1. 国外生物类似药发展势如破竹

1.1、原研药遭遇专利悬崖，生物类似药迎来发展良机

1.1.1、全球市场：生物药蓬勃发展后迎来危机

2018年全球top10药物中8款为生物药。从1986年第一个治疗性单克隆抗体药物被允许上市以来，生物制药经过30多年的发展，渐渐成为全球医药市场的重要组成部分，并贡献了主要的市场扩容力量。尤其近几年，全球生物药市场发展如火如荼。从全球各大制药巨头公布的2018年财报来看，2018年全球最畅销的10款药品中，8款为生物药，其中6款为单抗品种，合计销售额达681.01亿美元，在Top10中占据77.69%。

重磅生物药面临专利悬崖，生物类似药将抢占市场。从专利期限角度来看，最近几年多款重磅生物药（年销售合计700-800亿美元的生物药）遭遇专利到期危机，成为生物制药企业纷纷仿制的对象。面临来自生物类似药的竞争，部分重磅原研生物药销售表现不佳，部分市场被逐步替代。

1.1.2、全球生物类似药获批个数成倍增长，预计2021年市场规模达366亿美元

2017-2018年欧美获批生物类似药个数倍增。欧洲是生物类似药发展的摇篮，早在2005年就发布了《生物类似药指南》，2006年4月，批准了全球第一款生物类似药Omnitrope（原研药为Genotropin，一种人生长激素）。截至2018年，欧盟已批准50款(不算批准再拒绝的)生物类似药上市。此外，截至2018年美国FDA也批准16款生物类似药。其中，2017-2018两年欧美分别批准的生物类似药产品数为29、12个，是以前年份批准数目总和的1.4倍、3.0倍。

随着获批上市品种数量的持续增加，生物类似药市场规模也将日益繁荣，Frost&Sullivan预计2021年全球生物类似药市场规模将达366亿美元。2016年全球生物类似药市场规模约为42亿美元，而随着部分重磅生物原研药的专利陆续到期，生物类似药的发展将迎来重大机会。Frost&Sullivan预测，2016年至2021年，全球生物类似药将以53.7%的年复合增长率增长，于2021年销售额达到366亿美元。

1.2、欧洲生物类似药对原研药的替代曲线及影响替代因素剖析

1.2.1、替代曲线分析：首个上市生物类似药上市后平均5年市场份额超过40%

欧洲生物类似药起步早，某些种类生物类似药已达到较高的替代水平。全球生物类似药种类主要分为单克隆抗体生物类似药、胰岛素、干扰素、非格司亭、EPO、生长激素和促卵泡激素。欧洲生物类似药起步早，对于已经进入欧洲市场时间较长的生物类似药而言，其市场份额已达到较高水平。例如，人生长激素、EPO、G-CSF的生物类似药进入欧洲市场的时间都已超过十年，根据IMS统计的数据，2016年三者市场份额分别达到39%、62%和88%，平均市场份额63%。

首个上市生物类似药上市后平均5年占市场份额（包括原研药和所有生物类似药）超过40%。平均而言，在欧洲生物药市场上，首个上市生物类似药能够凭借巨大的先发优势，进入市场最终能平均占据70%所有生物类似药的市场份额；在该生物药的整个市场（包括原研药和所有生物类似药），市场份额也占据半壁江山，平均达到44.1%。

欧洲市场首个上市生物类似药对原研药的替代大概分为两个阶段：指数增长期和稳定期。

第一阶段为指数增长期。根据该曲线我们可以看到，在上市的前5年，首个生物类似药市场份额呈指数型增长趋势，平均5年替代率超过40%。其中，替代速度最快的时间为第四年，市场份额增加18.5%。

第二阶段为稳定期。五年之后，首个生物类似药市场地位基本稳定，市场份额变得平稳。平均而言，首个生物类似药在这一阶段占据43%左右的市场份额。

首个生物类似药的先发优势明显。根据上述替代曲线可知，欧洲市场首个上市生物类似药对该类药物（包括原研和仿制药）的市场的替代速率很快，稳定之后占所有生物类似药市场的份额也比较高（平均70%），说明首个生物类似药具有显著的先发优势。究其原因，我们认为可能是由于对于首个生物仿制药来说，竞争较小，一般实际平均销售价格（Averagesalesprice，ASP）相较于原研药的ASP有20%-30%的降幅，有利于其快速抢占市场。随着后续新的生物仿制药的加入，竞争将会加剧。

后入的生物类似药在抢占市场方面稍显乏力。例如，被EMA批准上市的Remicade第二个生物类似药Flixabi，进入欧洲市场后，在与原研和首家生物类似药Renflexis（已上市两年多）的角逐下，竞争力匮乏，第一年只抢占到0.7%的市场份额，第二年销售额有所增长，市场份额占比上升到3.4%，不到Renflexis上市第二年市场份额（13.2%）的1/3。

1.2.2、影响替代因素：降价加快生物类似药替代，原研公司预防性措施减慢替代

降价幅度与已上市生物类似药的个数正相关，总体生物类似药所占市场份额又与降价幅度成正比。生物类似药进入市场后能使整体（包括原研药和生物类似药）平均销售价格下降10%-40%。当然，降价幅度与上市的生物类似药个数正相关，进入市场的生物类似药个数越多，加剧竞争，从而使得原研药、首个类似药和后入者的价格继续下调。与此同时，幅度越大的降价更有利于生物类似药抢占原研市场份额，从而加快生物类似药对原研的替代。

生物类似药通过降价的手段来抢占市场，不过，原研药公司并不会坐以待毙。通常，原研药厂家会采取措施防御生物类似药对销售额的侵蚀，拖慢替代进程。原研厂家主要利用延长保护期、授权品牌仿药参与竞争等措施来阻止仿制药上市，通过与保险付款方签订包含巨大返点率的多年独家合同、与多家医院签订捆绑销售协议等限制仿制药市场拓展，以及采取原创策略，开发原研的新适应症来获得新市场的独占权等。

1.3、全球生物类似药前景广阔，未来5年为快速发展期

未来5年生物类似药将持续快速发展时期，IMS预计2019年全球生物类似药占总体生物药市场份额将达20%。从生物药专利的期限角度分析，2013-2022年多个重磅生物药会失去专利保护，这段时间会是生物类似药发展的黄金时期。根据全球知名的医药信息提供商IMS的数据：2019年全球范围生物类似药占总体生物药的市场份额将达到20%；到2020年，仅在欧美地区，生物类似药的市场将达到1100亿美元。

5年之后，现在的多款重磅生物原研药被生物类似药替代，总销售额有可能不敌现在，但不可忽略生物类似药新兴市场带来的增量。生物类似药的陆续上市会带动生物药整体平均销售价格下降10%-40%，极大可能会造成总销售额的下降。根据生物类似药在欧洲市场的首个上市生物类似药的市场份额替代速率曲线，推测未来5年随着生物类似药陆续抢占市场之后，虽然生物类似药会逐渐超越原研药市场份额，但是彼时生物类似药以及原研药的总销售额可能会因为单价下降而不敌现在。但是，我们不可忽略生物类似药新兴市场带来的增量。如中国生物药（包括原研和生物类似药）正在崛起，未来市场空间不容小觑，有可能弥补降价带来的总销售额的下降。

2.国内生物类似药迎来“黄金年代”

2.1、国内生物类似药行业蓬勃发展，研发进展顺利

2.1.1、技术水平的提升促进了国内生物类似药行业发展

技术水平的进步为生物类似药的成功开发提供了必要条件。在创新技术方面，我国近年在噬菌体展示技术、全人源化抗体技术、杂交瘤技术等领域取得了较大进步；在生物药的难点-大规模生产方面，我国在工程细胞大规模培养、高表达载体构建、高通量细胞培养筛选等关键技术上取得了突破，在反应器规模上也有了数量级的提升。

2.1.2、药物监管政策的完善为生物类似药的发展提供有利条件

从2007年开始，中国对生物类似药监管不断完善，促进生物类似药行业健康发展。在2007年，国家药品食品监督管理局正式颁布《药品注册管理办法》，规定生物制品按照新药申请的程序申报。2015年，NMPA药品审批中心（CDE）首次颁布针对生物类似药的政策，即《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，对生物类似药的申报程序、注册类别和申报资料等相关注册要求进行了规范。2016年《药品注册管理办法（修订稿）》重点提及“生物类似药与原研药质量和疗效的类似”。2017年《生物制品通用名命名原则规程》（征求意见稿）发布，进一步为生物类似药向国际化接轨铺平了道路。

2.1.3、医保覆盖范围增加使生物类似药更多地进入大众的视野

医保对生物药的覆盖程度不断增加，近日汉利康被正式纳入医保。2009年前单抗药物由患者自费，2009年后有7个单抗药物相继进入部分省乙类医保目录。2017年2月人社部公布新版医保目录，首次将2个单抗药物纳入国家乙类医保目录。2017年4月14日人社部开启医保药品目录谈判，将8个单抗产品纳入谈判药物目录，结果有6个单抗药物谈判成功并被纳入医保目录。2019年3月28日，广西公共资源交易中心药品和医疗器械集中采购处发布了“纳入36种国家谈判药品集中采购的谈判药品仿制药品种的通知（第四批）”，其中复宏汉霖利妥昔单抗赫然在列，即被正式纳入医保。

2.1.4、汉利康率先突围，各靶点的生物类似药研发进展顺利

2.1.4.1、复宏汉霖的汉利康成为我国首个生物类似药

2月22日，国家药品监督管理局批准上海复宏汉霖生物制药有限公司研制的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）上市注册申请。该药是国内获批的首个生物类似药，属于CD20单抗，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。在2012年，复星医药正式对汉利康的临床试验进行申报，并在2014年成功获批。经过Ⅰ期临床试验（1年）和Ⅲ期临床试验（2年），复星医药在2017年10月正式提交汉利康的上市申请，并于2018年2月22日成功上市。

2.1.4.2、各大药企争相布局五大靶点生物类似药，研发进展如火如荼

我国在研的生物类似药的靶点主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF和HER2，各大药企的临床试验正如火如荼的开展。其中复宏汉霖的CD20单抗类似药—汉利康已成功上市销售，另外四个主要靶点也均有生物类似药进入临床Ⅲ期。

1、CD20单抗类似药：主要治疗B淋巴细胞瘤

CD20是治疗B淋巴细胞瘤的主要靶点，利妥昔单抗是CD20单抗药。CD20是一种磷酸化蛋白质分子，是B淋巴细胞表面分化抗原，主要参与调节B淋巴细胞的增值与分化，在免疫系统起重要作用。利妥昔单抗是到目前为止销售额最高的CD20单抗药物，2017年罗氏的利妥昔单抗原研药在全球的销售额为73.88亿瑞士法郎，折合成人民币为486亿元。

复宏汉霖的汉利康成功占得先机，其他新药研发企业正在加紧对CD20生物类似药的临床试验。以CD20为靶点的我国首个生物类似药—汉利康在2018年2月正式上市销售。其他医药企业也在加紧研发针对CD20的生物类似药并开展相应临床试验，如信达生物、海正药业、神州细胞工程的利妥昔单抗类似药已经进入了临床Ⅲ期。

2、EFGR单抗类似药：主要治疗结直肠癌和非小细胞肺癌

EFGR是治疗结直肠癌和非小细胞肺癌的重要靶点，西妥昔单抗是目前重要的EFGR单抗药。EGFR信号传导路径对肿瘤细胞的增殖、损伤修复等过程有重要作用。根据分子的大小，可以把EGFR的药物分成两类，一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞癌，如吉非替尼。另一类是作用于细胞外的单抗，主要治疗转移性结直肠癌等转移性癌症，如西妥昔单抗和尼妥珠单抗。西妥昔单抗是目前市场上较为成功的EFGR单抗药，2017年默克的西妥昔单抗原研药在全球的销售额为8.54亿欧元。

科伦药业、迈博泰科和百泰生物的EFGR研发进程较快。我国研发的EGFR单抗药物大多数适应症为转移性结直肠癌等转移性癌症。其中科伦药物研究所、迈博泰科和百泰生物的EFGR单抗类似药已经进入临床Ⅲ期。

3、VEGF单抗类似药：主要治疗实体瘤

VEGF是治疗实体瘤和眼科疾病的重要靶点，贝伐珠单抗是全球销售量最高的VEGF单抗药。促进血管生成的VEGF家族以及相关的受体在病理性血管生成中扮演着关键性作用。其中小分子VEGF靶点药，主要是舒尼替尼；而大分子VEGF靶点药主要是VEGF单抗药，重点治疗实体瘤和眼科疾病，包括贝伐珠单抗和雷珠单抗。其中贝伐珠单抗的全球年销售额最高，2017年罗氏的贝伐珠单抗原研药销售额达到66.88亿美元。

十家生物医药企业的VEGF单抗类似药研发进入成熟阶段，未来的市场竞争将十分激烈。当前，我国的VEGF单抗类似药的适应症主要为实体瘤。复宏汉霖、正大天晴、信达生物等十家生物医药企业的VEGF单抗类似药已经进入了临床Ⅲ期。

4、TNF单抗类似药：主要治疗自身免疫性疾病

TNF是治疗自身免疫性疾病的重要靶点，阿达木单抗是全球销售额最高的TNF单抗药。TNF是一种能够直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子，是迄今为止所发现的直接杀伤肿瘤作用最强的生物活性因子之一。美国FDA批准的TNF单抗药有5种：1）英夫利西单抗，商品名为类克；2）依那西普，商品名为益赛普；3）阿达木单抗，商品名为修美乐；4）赛妥珠单抗；5）戈利木单抗。其中阿达木单抗是获批适应症最多的TNF单抗药，2017年艾伯维的TNF单抗原研药—修美乐销售额达到550亿美元，为是全球销售额最高的生物药。

八家生物医药企业的TNF单抗类似药进入临床试验Ⅲ期。当前八家生物医药企业的TNF单抗类似药进入临床试验Ⅲ期，其中百奥泰、中信国健、齐鲁制药和海正药业的该药已经完成临床试验Ⅲ期，正处于报生产的阶段。然而当前我国TNF单抗药的销售额较少，原因主要有二：1）我国TNF抑制剂应用的疾病种类数量较少，主要为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。2）TNF单抗药的价格较高，且医保覆盖程度较低。

5、HER2单抗类似药：主要治疗胃癌和乳腺癌

HER2是治疗晚期胃癌和晚期乳腺癌的重要靶点，曲妥珠单抗是当前销量最大的HER2单抗药。乳腺癌、胃癌细胞的HER2异常扩增或过表达，可导致肿瘤细胞内信号通路的异常活化，与肿瘤发生发展和侵袭转移有关。曲妥珠单抗及其类似药是唯一被批准用于胃癌和胃食管结合部腺癌的治疗的HER2单抗药，2017年罗氏的曲妥珠单抗原研药——赫赛汀销售额最高，达到70亿瑞士法郎。

四家生物医药企业的HER2单抗类似药进入临床试验Ⅲ期。当前，复宏汉霖、海正药业、百奥泰和嘉和生物四家生物医药企业的HER2单抗类似药进入临床试验Ⅲ期。

2.2、对标欧洲，未来国内生物类似药将通过两个阶段逐步替代原研药

2.2.1、欧洲的生物类似药监管政策环境更包容，中国监管政策不断完善

在上市第一个生物类似药之前，欧盟发布了全球首部关于生物类似药的指导原则。欧盟是世界上最早制定生物类似药指导原则的地区。2004年欧盟发布了第一版《生物类似药指南（草案）》，并在2005年生效。这是世界上第一部用于生物类似药研发与评价的指导原则，对生物类似药的研发的首要环节参比药物的选择做出了规定。该指导原则的颁布极大推动了首个生物类似药的上市。在2006年4月12日，由山德士研发的全球第一个生物类似药—Omnitrope在欧洲诞生。

在上市国内第一个生物类似药—汉利康之前，中国颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》。国家食品药品监督管理总局药品审评中心于2015年2月28日发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》。此次新发布的指导原则对生物类似药及其参照药的定义作了界定，规定了技术审查的基本原则、比对标准和适应症外推的条件。根据该指导原则，生物类似药候选药物原则上须与参照药具有相同的氨基酸序列。另外，2016年《药品注册管理办法》（修订版）也提及了“生物类似药与原研药质量和疗效的类似”。在相关政策的颁布下，复宏汉霖的汉利康突围而出，成为国内第一个生物类似药。

对比中国与欧盟的指导原则，我们认为欧洲社会对生物类似药的包容性更强，替代速度更快。尽管现在中国与过去欧洲都有关于生物类似药的相关监管政策，但是在审批流程、参照药选择、安全性和有效性研究要求、可替换性的规定上存在比较大的差异。其中，欧盟简化的审批流程和有效性比对研究加快了生物类似药的上市替代，体现了对生物类似药的包容和鼓励。

2.2.2、通过欧洲生物类似药的替代曲线预测国内生物类似药的替代情况：主要分为两个阶段

我们通过欧洲生物类似药的替代曲线分析国内生物类似药的替代情况。由于我国的生物类似药仅有汉利康，且仅上市一年，并不能很好地反映出国内生物类似药的替代情况。根据我们之前的分析，过去欧洲对当前我国的生物类似药发展趋势有一定的借鉴作用。所以我们参考前文提及的欧洲首个生物类似药替代曲线，分析预测国内生物类似药的替代情况。

我们预测中国生物类似药的替代也分为两个阶段，但是总体的替代速度较慢。预计我国生物类似药上市后也将步入指数增长期和稳定期两个阶段。但总体替代速度预计相比于欧洲较慢，主要原因：一方面欧洲对生物类似药的监管政策环境更为完善和包容，人们对生物类似药的接受程度较高。另一方面布局欧洲市场的生物类似药企业多为全球综合型药企，其研发生产及销售能力高于国内生物医药企业。

2.3、推荐关注先发优势明显的企业：复宏汉霖、百奥泰

通过对欧洲生物类似药的替代情况进行分析，我们得出首个上市生物类似药先发优势明显，进入市场最终能平均占据70%所有生物类似药的市场份额，上市后平均5年占市场份额（包括原研药和所有生物类似药）超过40%。我们认为生物类似药先发优势明显的情况在我国将同样存在，因此我们推荐拥有明显先发优势的企业：复宏汉霖、百奥泰，他们分别拥有已上市的汉利康，和已递交上市申请的阿达木单抗类似药。

2.3.1、复宏汉霖：汉利康（HLX01）率先进入医药市场，获得先发者优势

复宏汉霖是复星医药（600196.SH&2196.HK）全资子公司，目前已成为生物类似药研发企业的“龙头”。复宏汉霖由复星医药与海外科学家团队于2010年2月合资组建，公司主要致力于符合全球标准的生物类似药及创新型抗体药物的研发和生产。截至目前，复宏汉霖13个产品、1个联合治疗方案已完成22项适应症的临床试验申请，累计获得全球范围内27个临床试验许可。公司首个产品汉利康（HLX01）非霍奇金淋巴瘤（NHL）成为中国首个获得监管批准的生物类似药，并且在四个靶点：VEGF、HER2、TNF和CD20拥有进入临床Ⅲ期的生物类似药。

2.3.2、百奥泰：阿达木单抗类似药已递交上市申请，即将成为国内首个TNF单抗类似药

百奥泰致力于新一代抗体创新药和生物类似药的研发，阿达木单抗已提交上市申请。百奥泰在2003年7月正式成立，目前在靶点开发、抗体工程、治疗方法开发、抗体生产等方面，已成功获得若干项国内外专利授权，另有多项专利提交申请或进入审查阶段。目前，百奥泰的阿达木单抗已完成Ⅲ期临床试验并向国家NMPA递交了上市申请，是首个递交上市申请的国产阿达木单抗。已进入晚期临床试验的候选药物有治疗癌症的贝伐珠单抗生物类似药，针对HER2阳性肿瘤的ADC药物BAT8001，以及治疗自身免疫性疾病的托珠单抗生物类似药。

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