2024年微芯生物研究报告：原创新药领域先行者，持续耕耘出芯篇

1.原创新药领域先行者，持续耕耘出芯篇

1.1.一流的创始团队打造创新药企

微芯生物是由资深留美归国博士团队于 2001 年 3 月创立的中国原创新药领域的 先行者。公司秉承“原创、安全、优效、中国”的理念，专注对人类生命健康造成严 重威胁的恶性肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及抗病毒五大 领域的原创新药研发，致力于为患者提供可承受的、临床亟需的、具有革命性疗效的 创新机制药物。微芯生物是科创板首家过会企业及第一家上市的生物医药企业。

鲁先平博士是中国协和医科大学（现北京协和医学院）理学博士，是公司创始人， 现任公司董事长、总经理，1994 年 6 月至 1998 年 4 月参与创建美国 Maxia 药物公司 和 GaldermaResearch 生物技术公司；1998 年 5 月至 2000 年 9 月任美国 Galderma 药 物公司北美研发中心研究部主任；2000 年 10 月至 2001 年 10 月任清华大学生物膜与 膜生物工程国家重点实验室高级访问学者；2001 年 3 月至 2018 年 3 月历任微芯有限 首席科学官、总裁和副董事长。鲁先平博士具有全球药物研发及管理经验，在分子医 学、肿瘤、神经内分泌、免疫、代谢及皮肤病等方面具有较深造诣。 李志斌博士是公司副总经理，分管公司产品开发与生产系统，2002 年至今任微 信生物药物化学部首席科学家、总监、产品开发及生产系统副总经理。曾任中日合资 西安开米股份有限公司副总经理、西安近代化学研究所高级工程师。毕业于华东理工 大学，获应用化学博士学位。 黎建勋是公司董事、副总经理，分管公司财务系统，2001 年至今历任微芯生物 财务部经理、董事、副总经理、财务负责人。曾任海南国际投资有限公司财务部会记、海国投工业股份有限公司财务部经理、广州瑞骏实业有限公司董事兼财务总监。毕业 于暨南大学涉外会计专业。

海鸥女士是公司董事、副总经理、董事会秘书，分管公司法务与知识产权部， 2001 年至今历任微芯生物研发部助理、法务与公共事务部总监、总经理助理。曾任 深圳华基粤海科技有限责任公司人力资源部助理。毕业于吉林大学经济法学专业。 潘德思博士是公司副总经理、首席科学家，分管公司早期研发中心，2002 年至 今历任微芯生物生物研究部研究员、研发中心探索研究部总监、首席科学家、副总经 理。曾任中国医学科学院阜外医院助理研究员。2000 年在美国韦恩州立大学医学院 从事博士后研究。毕业于中国协和医科大学（现北京协和医学院），获生化与分子生 物学博士学位。 佘亮基是公司副总经理，分管肿瘤产品事业部，2013 年加入微芯生物并组建公 司肿瘤产品事业部。15 年拜耳医药保健有限公司（中国）销售经理、地区经理到全 国销售经理经历（包括在合并的先灵葆雅）。 张丽滨是公司副总经理，分管公司代谢病产品事业部，2020 年加入微芯生物， 组建和负责公司代谢病事业部。20 余年疫苗和处方药业务经历，曾任葛兰素史克公 司地区经理、辉瑞公司大区经理、礼来公司全国市场经理、英联公司全国销售和市场 总监。

1.2.主营业务盈利能力持续增强

2023 年年度报告期，公司实现营业收入 52,371.02 万元，较上年同期下降 1.18%， 其中肿瘤类产品销售 4.7 亿元，代谢类产品销售 0.42 亿元，主要系 2023 年未发生触 及西达本胺在美国授权的里程碑事件，致技术授权许可收入同比减少 84.89%。公司 研发投入 40,484.21 万元，较上年同期增长 40.60%，其中当期费用化金额为 27,044.53 万元，同比增长 65.24%，主要因微芯新域引进 NWY001 双抗产品，支付首 付款及获得中国 I 期临床批件的里程碑付款共计 5,000.00 万元已全部进入当期费用。 据公司 2023 年年报：西达本胺销售平稳，其中西达本胺 PTCL 适应症于 2023 年 12 月续约进入医保目录，再次获得“国谈”身份；乳腺癌适应症继续获得 2023 年 CSCO 乳腺癌诊疗指南的推荐。公司通过积极打开西达本胺的销售下沉渠道，已和 62 家一级经销商达成合作，共覆盖全国 27 个省份（海南省、青海省、宁夏省由二级商 调拨，西藏暂未覆盖）；西达本胺覆盖处方医院 1300 多家，处方医生 3600 余位，超 过 11200 多位肿瘤患者获益，西达本胺在全国 713 家药店均有销售（西藏暂未覆盖）。 强化自主商业推广力度，进一步打开营销网络。双洛平®（西格列他钠）于 2023 年 1 月通过谈判成功纳入《2022 年版国家医保药品目录》（2023 年 3 月 1 日起执行）后， 销售场景发生变化，从成本等综合考虑由主要在药房销售转向进院销售，公司自营团 队联合合作伙伴大力推动西格列他钠在公立医疗机构的准入工作，截至报告期末，西 格列他钠已准入医院 1052 家，覆盖了全国 1850 家药店。目前西格列他钠已获得《胰 岛素抵抗相关临床问题专家共识（2022 版）》等 3 项行业专家共识的推荐。公司在与 海正药业合作推广的同时，也在自营省市积极拓展基层医疗机构的准入，加速产品覆 盖。西格列他钠目前已有 96 家一级经销商合作，共覆盖 30 个省份。

据公司 2024 年一季报：报告期内，公司营业收入同比增长 22.60%，主要为西格 列他钠的销售收入增长所致。报告期内，西格列他钠销售持续放量，销量同比增长 665.80%,销售收入同比增长 3,126.77%。2023 年 12 月，西达本胺 PTCL 适应症第四次 进入医保目录，医保支付价格下调 6%；报告期内，西达本胺销量同比增长 8%，销售 收入同比持平。归属于上市公司股东的净利润同比亏损收窄 43.63%。

1.3.创新管线丰富，多个产品积极拓展新适应症

微芯生物通过基于中国早期研究的全球开发策略，凭借深圳小分子早期研发中心 和成都小分子早期研发中心汇聚的相关领域具有资深经验的顶尖科学家和团队，应用 基于 AI 辅助设计和化学基因组学的整合式技术平台，打通了从基础研究到临床转化 的全过程。已成功开发出了全球首创（First-in-class）且同类最优（Best-inclass）的原创新药，目前在中国有 2 个药 4 个适应症上市销售，在日本有 2 个适应 症上市销售以及在中国台湾有一个适应症上市销售；且在肿瘤、代谢病和中枢神经系 统疾病等领域布局了多个具有差异化优势和全球竞争力的研发项目。

坚持医药研发高投入，多款药品创新成果丰硕，临床积极拓展新适应症：

1.国内临床试验进展

(1)西达本胺（全球首个选择性的表观遗传调控剂）的新适应症开发： a.西达本胺联合 R-CHOP 一线标准治疗在双表达弥漫大 B 细胞淋巴瘤的关键性临 床 III 期试验于 2023 年 2 月 16 日完成数据库锁定；2023 年 2 月 26 日 IDMC（独立数 据监察委员会）会议圆满结束，经 IDMC 评估，该临床试验已达成方案预设的疗效与 安全性指标，于 2023 年 7 月 5 日 sNDA 受理，并列入优先审评。 b.西达本胺联合替雷利珠单抗（PD-1 抗体）一线治疗 PD-L1 表达阳性的局部晚 期或转移性非小细胞肺癌于 2023 年 11 月 27 日完成全部 118 例患者入组。

(2)西奥罗尼（全球创新机制的三通路靶向激酶抑制剂）： a.西奥罗尼单药治疗小细胞肺癌随机、双盲、对照、多中心的关键性 III 期临床 试验于 2023 年 9 月 7 日完成全部 184 例患者入组；截止 2023 年年报披露日，西奥罗 尼单药治疗晚期实体恶性肿瘤和复发/难治性小细胞肺癌临床试验没有报告明显的安 全问题，显现出积极的疗效信号。 b.西奥罗尼联合紫杉醇治疗铂难治或铂耐药复发卵巢癌患者的随机、双盲、对照、 多中心 III 期临床试验已完成入组过半；c.西奥罗尼治疗标准治疗失败的晚期或不可手术切除的软组织肉瘤患者的 II 期 临床试验（重点推进腺泡状软组织肉瘤和滑膜肉瘤患者），已完成腺泡状软组织肉瘤 和滑膜肉瘤患者 8 例入组； d.西奥罗尼胶囊单药或联合方案在蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌 患者的 II 期临床试验已完成入组 11 例； e.西奥罗尼联合 AK104（PD-1/CTLA4 双抗）治疗一线含铂化疗联合 PD1/PDL1 抑 制剂治疗方案失败的广泛期小细胞肺癌的 Ib/II 期临床试验中国区完成 22 例入组， 澳洲地区完成 6 例入组。

(3)西格列他钠（全球首个 PPAR 全激动剂）的补充/新适应症开发： a.西格列他钠联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病的 III 期临床试验于 2023 年 3 月 3 日完成试验数据库锁定，2023 年 6 月 20 日 sNDA 受理，目前正在新适应症上市申请 的审评过程中。 b.西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的 II 期临床试验于 2023 年 8 月 28 日完成全部 104 例患者入组。 （4）CS12192（高选择性 JAK3 激酶抑制剂）:CS12192 截至目前已完成了 I 期临 床试验，其他适应症的临床开发计划正在准备中。

2.美国临床试验进展

据公司 2023 年年报：美国 12 个临床研究中心启动工作已经按计划全部完成，西 奥罗尼单药治疗晚期实体恶性肿瘤和复发/难治性小细胞肺癌的剂量递增爬坡试验阶 段（Ib 期）进展顺利,已经完成了 35mg 和 50mg 两个剂量组，65mg 剂量组已经开始入 组病人。

3.早期研发项目

公司创新药研发以患者未满足的临床需求为核心，坚持源头自主研发创新，凭借 应用基于 AI 辅助设计和化学基因组学的整合式技术平台，不断发现具有差异化治疗 获益的原创新药。 深圳和成都小分子早期研发中心完成了 2 个候选分子 CS23546（小分子 PD-1 抑 制剂）和 CS32582（Tyk2 抑制剂）的临床试验申请并获得批准，CS231295（多靶点激 酶抑制剂）和 CS12088（HBV 核衣壳蛋白抑制剂）完成了大部分临床前研究工作，其 他项目正在先导分子发现或候选分子评估阶段。目前还在早期阶段的项目包括肿瘤领 域（9 项）、抗病毒（1 项）、中枢神经系统疾病（1 项）和代谢性疾病（2 项），其中 多个项目已经获得了活性先导分子，正在进一步的优化过程中，为扩充早期研发管线 提供持续支撑。

（1）CS12192

CS12192 是公司自主设计和研发的具有全球专利保护的高选择性 JAK3 激酶抑制 剂，同时部分抑制 JAK1 和 TBK1 激酶，在研的适应症为自身免疫性疾病。自身免疫性 疾病是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病。根据美国自 身免疫性疾病协会的统计数据，目前已经有超过 100 种疾病类型属于自身免疫性疾病， 常见的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼 疮、多发性硬化症、炎症性肠炎等。目前，公司已完成 CS12192 在中国的临床 I 期。

（2）CS23546

CS23546 是公司自主研发的一个小分子 PD-L1 抑制剂，通过结合 PD-L1 并诱导其 内吞从而解除 PD-1/PD-L1 信号通路介导的免疫抑制活性。CS23546 在临床前研究中 显示出良好的口服吸收和肿瘤组织局部富集的代谢特征，单药针对不同肿瘤移植瘤模 型均有显著抗肿瘤药效，联合化疗或公司自有品种如西达本胺和西奥罗尼则可产生显著的协同抗肿瘤活性。CS23546 产品工艺稳定，质量可控，有望作为新一代口服小分 子免疫检查点抑制剂药物在不同恶性肿瘤的临床治疗中带来差异化优势，同时针对其 他 PD-L1 信号介导的免疫相关疾病也具有应用潜力。2023 年 6 月，CS23546 已经获准 在中国开展用于晚期恶性肿瘤的临床试验，目前正在国内开展 I 期临床试验。

（3）CS32582

CS32582 是微芯生物自主研发的一款酪氨酸激酶 2（TYK2）高选择性小分子变构 抑制剂，通过特异性结合 TYK2 的调节性假激酶 JH2 结构域，实现对 TYK2 选择性抑制， 且在治疗剂量下不会抑制同家族激酶 JAK1、JAK2 和 JAK3，发挥治疗作用的同时带来 良好的安全性。CS32582 对 TYK2 的抑制能有效阻断白介素（IL）-23、IL-12 和Ⅰ型 干扰素（IFN）等细胞因子介导的的下游信号通路，从而发挥对银屑病等自身免疫性 疾病的治疗作用。CS32582 在临床前研究显示其在小鼠银屑病模型中起到了显著的治 疗效果。2023 年 10 月，CS32582 胶囊已经获准在中国开展治疗银屑病的临床试验申 请，目前正在国内开展 I 期临床试验。

（4）其他在研产品

公司围绕恶性肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及抗病毒 五大领域布局了多个具有差异化优势和全球竞争力的研发项目，储备了一系列独家发 现的新分子实体的候选药物 CS12088、CS23074 等，未来这些项目/产品也将形成公司 的核心价值。

公司发明专利情况：公司专注于原创小分子药物研发，拥有自主设计的全新分子 体药物，如西达本胺，填补了国内 PTCL 治疗领域的药物空白，并实现了中国原创新 药向发达国家的专利授权许可之先河。西格列他钠是全球第一个获批治疗 2 型糖尿病 的 PPAR 全激动剂。

西达本胺境内化合物专利已于 2023 年 6 月到期，其在中国已获得授权的专利还 有晶型专利、制剂专利、PTCL 适应症专利、乳腺癌适应症专利和质量控制专利等， 最长专利保护期已延长至 2042 年 8 月 30 日；西格列他钠境内化合物专利已于 2023 年 6 月到期，其在中国已获得专利局授权的专利还有异构体专利、制剂专利、制备方 法专利、药物联用专利和适应症专利等，最长专利保护期已延长至 2040 年 7 月 2 日。

2.西达本胺多项适应症数据优异，产品未来放量可期

2.1.西达本胺：独特的作用机制拓展多适应症

西达本胺是公司独家发现的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和全球首个获批治疗外周 T 细胞淋巴瘤及晚期激素 阳性乳腺癌的口服治疗药物，属于表观遗传调控剂类药物。西达本胺片（商品名称： 爱谱沙®/Epidaza®）为国家 1 类新药，于 2015 年 3 月正式上市销售，为我国首个获 批治疗复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）的原创新药，2019 年 11 月西达本胺 乳腺癌适应症获批上市，使西达本胺的治疗领域拓展到了实体瘤。公司采用经销商负 责物流配送、自建的肿瘤产品事业部负责专业化学术推广的销售模式。 西达本胺作用于表观遗传相关靶点—组蛋白去乙酰化酶（第 I 类的 1、2、3 亚型 和第 IIb 类的 10 亚型）。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类对染色体的结构修饰和基 因表达调控发挥重要作用的蛋白酶，西达本胺作为 HDAC 抑制剂，通过抑制 HDAC 的生 物学活性产生作用，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变 （即表观遗传改变）。具体而言，西达本胺的一般性作用机理主要包括：①直接抑制 肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡；②诱导和激活自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞 毒 T 细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用；③抑制肿瘤细胞的表型转化及微环境的促耐 药/促转移活性。

西达本胺除正在开展全球多中心一线黑色素瘤三期临床试验外，正在中国及国际 开展联合不同抗肿瘤免疫治疗的多项临床试验研究。 2020 年集团新增免费用药项目西达本胺(爱谱沙)乳腺癌适应症。2023 年该项目 政策为“3+3，3+15”的后续免费用药模式：患者首次自费使用 3 盒爱谱沙药品，将 后续免费使用爱谱沙药品 3 盒，患者再次自费使用满 3 盒爱谱沙药品，将后续免费使 用爱谱沙药品 15 盒，依次循环；“4+4，4+12”患者首次自费使用 4 盒药品，将后续 免费使用药品 4 盒，当患者再次自费使用 4 盒药品，可免费使用 12 盒，依次循环。

2.2.外周 T 细胞淋巴瘤：快速稳定放量

外周 T 细胞淋巴瘤（peripheralT-celllymphoma，PTCL）是一组高度异质性的淋 巴细胞异常恶性增殖性疾病，属于非霍奇金淋巴瘤，包括来自胸腺起源的成熟 T 细胞 及 NK 细胞肿瘤。外周 T 细胞淋巴瘤的发病率具有明显的地域差异，据公司招股说明 书：在中国，外周 T 细胞淋巴瘤发病例数约占非霍奇金淋巴瘤的 25%～30%，显著高 于欧美国家的 10%～15%。2008 年 WHO（WorldHealthOrganization）淋巴组织肿瘤分 类系统将外周 T 细胞淋巴瘤划分为 22 个亚型，我国最常见的亚型为结外 NK/T 细胞淋 巴瘤（鼻型）28%、外周 T 细胞淋巴瘤-非特指型 20%，其他亚型包括 T 淋巴母细胞性 淋巴瘤/白血病 14%、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL）12%、间变性淋巴瘤激 酶阳性的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，ALK+）7%和间变性淋巴瘤激酶阴性的间变性大 细胞淋巴瘤（ALCL，ALK-）4%。外周 T 细胞淋巴瘤发病例数约占非霍奇金淋巴瘤的 25%～30%，由此根据人口总数估算，我国外周 T 细胞淋巴瘤每年新增人数在 1.31 万 人-1.57 万人，平均数为 1.44 万人。

外周 T 细胞淋巴瘤患者的治疗方案包括常规化疗、干细胞移植、国际新获批上市 药物等。首先推荐的治疗方案是常规化疗，如 CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 强的松）或者类 CHOP 样治疗方案，该方案也是自 1993 年以来作为 PTCL 的一线治疗 方案。治疗后 PTCL 患者有约一半左右出现缓解，维持时间大约在一年左右；大部分 CHOP 或者类 CHOP 样治疗方案 5 年 OS 率（OverallSurvivalRate，总体生存率的简称） 仅 30%。但对于难治患者或缓解后再复发的患者，更为激进的化疗方案只增加毒性， 并不能提高疗效，缓解期进一步缩短，复发后患者的中位生存仅仅为 5.8 个月。 微芯生物共开展了两项西达本胺片单药治疗复发或难治性 PTCL 的临床实验，包 括一项探索性、单臂、开放、多中心、II 期试验和一项关键性、单臂、开放、多中 心、II 期试验。在关键性 II 期临床试验中，共入组了 83 例 PTCL 患者，全部接受每 次 30mg、每周两次的西达本胺片单药治疗，直至病情进展或者出现不能耐受的不良 反应为止。在入组的患者中，有 79 例的病理诊断符合入选标准，进行疗效评价。

西达本胺关键性 II 期临床试验的患者长期生存获益随访结果显示，本品单药治 疗复发或难治 PTCL 的中位总生存时间（OS）为 21.4 月（0.3-61.8 月）。对接受西达本胺上市后治疗的 1064 例复发或难治 PTCL 患者进行了总生存期随访，中位 OS 为 13.1 月（95%CI，11.3-18.4 月）。

2.3.乳腺癌：数据优异已获批上市

乳腺癌 III 期临床试验为多中心、随机、双盲、西达本胺片联合依西美坦片与安 慰剂联合依西美坦片对照的临床研究。入选人群为年龄 18-75 岁的绝经后、激素受体 阳性、HER2 阴性、经既往内分泌（辅助或解救）治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 主要终点疗效结果：至 2018 年 3 月 9 日数据截止日，试验组和对照组的中位 PFS 分 别 为 7.4 （ 95%CI ， 5.5-9.2 ）月和 3.8 （ 95%CI ， 3.7-5.5 ） 月 （HR=0.755;95%CI,0.582-0.978;P=0.0336）。次要终点疗效结果：客观缓解率（ORR）： 试验组为 18.4%，对照组为 9.1%，具有显著差异（P=0.026）。中位缓解持续时间：试 验组为 12.9 个月，对照组因事件比例低，目前无法评估。

2.4.非小细胞肺癌：早期数据优异

西达本胺（非小细胞肺癌）项目主要目的（用途）为评价西达本胺联合紫杉醇和 卡铂治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效。综合考虑当时非小细胞肺癌的国际研究趋势 和进展、国内市场需求以及西达本胺的作用机理、已有临床试验数据等因素，经与临 床领域专家探讨设计了 II/III 期临床试验方案。据公司招股说明书：公司技术授权许 可方沪亚生物在美国进行了西达本胺联合 PD-1 单抗用于非小细胞肺癌二线治疗的临 床试验，根据 2018 年在癌症免疫治疗协会年会（SITC）公开披露的 Ib/II 期临床试 验结果，晚期非小细胞肺癌患者入组 13 例，其中完成评价 8 例，客观缓解率为 38%， 疾病控制率 75%。

2.5.弥漫大 B 细胞淋巴瘤：积极拓展，获批上市

据公司 2024 年 4 月 30 日公告：西达本胺联合 R-CHOP 治疗弥漫大 B 细胞淋 巴瘤适应症获批上市。恶性淋巴瘤是世界上流行较广的血液系统恶肿瘤，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的一类淋巴瘤，中国每年新发病例约 3 万人。国内 外临床诊疗指南和共识均推荐 R-CHOP 方案作为 DLBCL 的标准一线治疗方案，但 在总体人群中仍有约 1/3 或以上的患者对一线 R-CHOP 治疗无效或早期复发。同时，在 DLBCL 中约有 30%患者存在着 MYC/BCL2 同时过度表达（简称“双表达”淋巴 瘤，DEL)，其经 R-CHOP 治疗的疗效和预后显著低于非双表达患者。因此，在 RCHOP 方案基础上探索和发现提升患者有效性且相对安全的新型药物组合治疗手段， 是临床上一个显著尚未满足的需求。 由于弥漫型大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）属于成熟型 B 细胞，CD20 阳性，因此 针对 CD20 的单抗具有针对性的疗效。DLBCL 标准的一线治疗方案是 CD20 单抗 （利妥昔）联合 CHOP 化疗方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松），其完全 缓解率（completeremission，CR）率可达 76%。然而，在临床上，不同病理亚型 的患者之间对 R-CHOP 方案的疗效反应仍存在明显差异。例如 MYC/BCL2 同时过表 达（称为“双表达”（DE））的患者，往往具备一些预后差的临床和病理特征，包括 年龄大、高的肿瘤分期、多个部位受累、高国际预后指数（IPI）、高的增殖指数以及 治疗反应差等。R-CHOP 一线治疗 DE 患者的 CR 率明显低于非双表达（non-DE） 患者，5 年生存率的差异也很明显。

西达本胺联合 R-CHOP 方案治疗 DLBCL 具有多重的单药和协同药效机制。首 先由于 DLBCL 存在明显的表观遗传异常，西达本胺作为表观遗传调控剂可能产生针 对性的单药治疗活性；其次，临床前研究显示西达本胺与 R-CHOP 方案中柔红霉素 对 DLBCL 细胞增殖具有明显的协同作用；同时，西达本胺可以促进抗体靶点 CD20 的表达，从而协同 R-CHOP 的疗效活性。因此，西达本胺从整体具有协同一线治疗 方案的临床应用潜力。 据公司招股说明书：按照国际预后指数（IPI）对侵袭性淋巴瘤（其中大部分为 DLBCL）进行预后分层，其中风险最高的患者 4 年生存率不到 60%， 5 年生存率低 于 30%。因此，仍需要探寻更高疗效的一线治疗方案。预期完成西达本胺联合一线 治疗方案对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床试验，可以为患者带来治疗的新选择方案， 具有良好的市场前景。 根据西达本胺联合 R-CHOP 一线治疗双表达弥漫大 B 细胞淋巴瘤三期临床试验 的期中分析结果，与经典 R-CHOP 一线治疗方案相比，西达本胺联合 R-CHOP 方案 可显著提高完全缓解率（CRR），同时，无事件生存期（EFS）也显示出明显获益趋 势。试验安全性数据与已知风险相符，未发现新的重大安全性信号。

2.6.结直肠癌：三药联合方案入选 CSCO 指南

根据公司公众号：2024 年 3 月 4 日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王 峰教授牵头开展的 CAPability-01 研究荣登全球顶尖学术期刊 NatureMedicine （IF=82.9），作为 Nature 旗下最具含金量的子刊之一，NatureMedicine 的发表体现 了学术权威对于 CAPability-01 研究的认可。该研究表明，对于微卫星稳定/错配修 复功能完整（MSS/pMMR）型转移性结直肠癌（mCRC）患者，三药方案西达本胺+信迪 利单抗+贝伐珠单抗进行三线及以上治疗，18 周 PFS 率达 64.0%，ORR 达 44.0%，中位 PFS 达 7.3 个月，被认为是 MSS/pMMR 晚期 CRC 患者极具前景的治疗选择。

截至 2023 年 5 月 26 日，三药组和两药组的中位随访时间分别为 19.1 个月和 17.9 个月。所有意向治疗（ITT）人群的 18 周 PFS 率达 43.8%，中位 OS 尚未成熟， 中位 PFS 3.7 个月，ORR、DCR 和中位 DOR 分别为 29.2%、56.3%和 12.0 个月。与两药 组相比，三药组取得了显著更优的疗效表现，18 周 PFS 率达 64.0%（vs. 21.7%， P=0.003），中位 PFS 达 7.3 个月（vs. 1.5 月，HR=0.43，P=0.006），ORR 44.0%（vs. 13.0%，P=0.027），DCR 72.0%（vs.39.1%，P=0.041）。三药组 25 例患者中，PR 者 11 例（44.0%），SD 者 7 例（28.0%）。 在研究的预设亚组分析中，PFS 的 HR 均倾向于三药组。其中，在 26 例肝转移患 者中，三药组（n=14）的 18 周 PFS 率（64.3% vs. 8.3%）、中位 PFS（7.3 个月 vs. 1.4 个月，P=0.001）、ORR（50.0% vs. 8.3%）、DCR（71.4% vs. 8.3%）都较两药组 （n=12）更为出色。而在三药组内部，肝转移患者（n=14）对比无肝转移患者（n=11） 的疗效接近（18wPFS 率：64.3% vs. 63.6%；mPFS 7.3m vs. 6.7m；ORR 50.0% vs. 36.4%；DCR 71.4% vs. 72.7%），表明西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗三药组方案 可有效改善肝转移患者治疗结局。

在安全性方面，两组观察到的最常见的治疗期间不良事件包括蛋白尿、血小板减 少、中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和腹泻。三药组和两药组≥3 级治疗期间不 良事件(TEAE)的发生率分别为 60.0%和 30.4%，最常见的≥3 级 TEAEs 分别为血小 板减少症(16.0% vs. 8.7%)和中性粒细胞减少症(28.0% vs. 0.0%)。

研究对生物标志物的探索性分析为解释三药组疗效更佳带来了有益提示。RNA 测序数据分析表明，三药组中与未应答患者（SD 或 PD）相比，对治疗应答者（CR 或 PR）治疗后肿瘤内 CD8+T 细胞、细胞毒性淋巴细胞和单核细胞谱系增加，同时 肿瘤内 B 细胞谱系、内皮细胞和成纤维细胞减少。然而，类似的结果却未在三药组/ 两药组未应答患者中观察到。基因集富集分析则显示，三药组患者治疗后的“干扰素 - γ 反应”、“同种异体移植排斥反应”、“炎症反应”和“干扰素- α 反应”等多种免疫 相关途径上调；同时，基因集变异分析(GSVA)也提示，在从抗原呈递到效应细胞杀 伤的整个过程中，三药组的治疗应答者均表现出了更强的抗肿瘤免疫应答。 由此可见，在 ICI+抗血管生成治疗基础上，西达本胺的加入起到了画龙点睛的 效果，使 MSS/pMMR 型 mCRC 患者的肿瘤成功由“冷”变“热”，实现“1+1+1＞ 3”的疗效，使这片治疗“无人区”大显“生机”。

西达本胺领衔 CAPability 模式挑战 MSS/pMMR CRC 二线标准治疗，未来可期。 CAPability-01 研究的成功无疑为 mCRC 的后线治疗提供了一种极具希望的全新 选择，研究继 2023 ESMO 大会上进行口头报告后，登顶国际顶尖学术期刊 Nature Medicine，代表着全球领域内同行对这一开创性研究的高度认可，这也激励着研究者 循着这一方向开展更多有意义的临床探索，为更多患者带来福音。2024 年 4 月 26 日 至 27 日，2024 CSCO 指南会召开：会间《CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024 版）》正式 发布，其中在转移性结直肠癌（mCRC）的三线治疗中，CAPability-01 研究带来的西 达本胺+贝伐珠单抗+PD-1 抗体联合方案新增进入指南。

全国、多中心 CAPability-02 研究（NCT05768503）即是其中之一，研究者将尝 试把 CAPability 模式由三线及以上提前至二线，即在一线奥沙利铂治疗失败后的 MSS/pMMR 患者中，探索西达本胺+免疫+抗血管的三药治疗模式对比标准二线治疗方 案 FOLFIRI+贝伐珠单抗的疗效与安全性，结果值得期待。同时，该模式也将在其他 瘤种中开展探索（NCT05163483)。此外，CAPability-01 研究 Leading PI 中山大学 肿瘤防治中心徐瑞华教授此前还表示，未来将进一步开展基础研究，以探索三药联合 方案的作用机制。

3. 西格列他钠：NASH 适应症积极推进

3.1.降糖效果好，联用二甲双胍预期很快获批

西格列他钠是公司自主研发的全新机制胰岛素增敏剂，用于二型糖尿病及代谢综 合征，属于全新化学分子体的国家 1 类新药及国家“重大新药创制”专项成果，也是 全球第一个获批治疗 2 型糖尿病的 PPAR 全激动剂。西格列他钠所针对的是胰岛素抵 抗这一 T2DM 发生和发展的核心机制，通过适度激活 PPAR 三个受体，使得糖、脂、能 量和蛋白代谢达到动态平衡。前期临床综合研究结果显示，西格列他钠具有良好的安 全性和药代、药效动力学特征，在 T2DM 患者的血糖、血脂及能量调控上显示了明确 的疗效。 2023 年 1 月，公司代谢病领域国家 1 类新药西格列他钠（双洛平®）通过了医保 谈判，首次被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022 年）》， 医保支付标准为 2.92 元/片，自 2022 年版目录正式实施之日（2023 年 3 月 1 日）开 始生效，有效期截至 2024 年 12 月 31 日。 根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新数据，截至 2023 年，全球约有 5.37 亿 糖尿病患者。这一数字反映了糖尿病在全球范围内的普遍性和日益增长的趋势。糖尿 病的患病率随着年龄的增长而上升，预计到 2045 年仍将保持这一趋势。在 20-24 岁 人群中，2021 年的糖尿病患病率最低（2.2%），而在 75-79 岁人群中，2021 年的糖尿 病患病率估计为 24.0%，预计到 2045 年将上升到 24.7%。中国是世界上糖尿病患者最 多的国家，据估计，中国有 1.139 亿成年人患有糖尿病，占全球糖尿病患者的 24%。

此外，2017 年中国与糖尿病相关的医疗保健费用为 1100 亿美元。中国于 2013 年实 施了医疗改革，使得包括糖尿病在内的非传染性疾病患者可以更轻松地获得临床资源， 从而改善了对糖尿病的控制。一些地区已经开展了包括预防、筛查、诊断和管理糖尿 病及其他非传染性疾病在内的全民项目。根据一项使用 2015 年至 2017 年全国代表性 横断面数据的研究，中国成年人中的糖尿病患病率以及按性别、地区和民族划分的患 病率显示，通过美国糖尿病协会（ADA）标准诊断出的总糖尿病患病比率为 12.8%， 自我报告的糖尿病患病比率为 6.0%，新诊断的糖尿病患病比率为 6.8%，糖尿病前期 患病比率为 35.2%。在 50 岁以上的成年人和男性中，总糖尿病的加权患病率较高。 31 个省的总糖尿病患病率从贵州的 6.2%到内蒙古的 19.9%不等。在五个调查民族中， 汉族人群患糖尿病的比例最高（12.8%），而回族人群则最低（6.3%）。使用世界卫生 组织（WHO）标准，总糖尿病的加权患病率为 11.2%，全国估算糖尿病患者达到 1.56 亿。综上所述，糖尿病是全球及中国面临的重大公共卫生问题，患病率的上升与人口 增长、老龄化以及生活方式的改变有关。中国在糖尿病的预防和治疗方面已经采取了 一系列措施，但仍需持续努力以应对这一挑战。

西格列他钠共完成了两项高质量的 III 期临床试验，针对运动饮食无法有效控制 的初治糖尿病患者，均为多中心、随机、双盲、对照临床研究。这两项研究分别与安 慰剂（CMAP 研究）或与已上市药物西格列汀 100 mg（CMAS 研究）做了对比。结果表 明，西格列他钠可以有效地降低糖化血红蛋白（HbA1c）达 1.32%~1.52%，显示出强 效的血糖控制作用。在有效控制 HbA1c 同时，与西格列汀相比，西格列他钠两个剂量 组，特别是 48 mg 剂量组，在空腹血糖、餐后 2 小时血糖、胰岛素抵抗指数、甘油三 酯、游离脂肪酸等一系列次要疗效终点指标中，均显示出优于西格列汀的疗效。

在安全性方面，西格列他钠与安慰剂和西格列汀对照组基本一致。两项试验中观 察到西格列他钠与 PPARγ 激活相关的副作用均明显低于传统的 PPARγ 激动剂 TZD 类 药物，而且具有潜在的肝肾保护作用。 在上市后的两年时间，西格列他钠进一步扩展适应症,与二甲双胍联合治疗二甲 双胍单药疗效不佳的患者的Ⅲ期临床试验（RECAM 试验）研究已经结束，并于 2023 年 6 月向药政部门提交了西格列他钠联合二甲双胍新适应症的上市申请，已获受理。 RECAM 的结果表明，西格列他钠在联合治疗中同样显示出了提高胰岛素敏感性的作用， 有效降糖、调节血脂，改善多种代谢异常。同时，西格列他钠的安全耐受性良好，尤 其令人惊喜的是，西格列他钠的心血管事件数明显低于安慰剂组，不仅体现了良好的 心血管安全性，其对心血管的保护作用也值得期待。

3.2.NASH 适应症积极推进，有望打开新空间

2024 年 3 月 18 日，深圳微芯生物科技股份有限公司（以下简称“微芯生物”， 股票代码：688321.SH）宣布，西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的 II 期临床试验（CGZ203 研究）于 2024 年 2 月 22 日顺利完成了数据清理并锁库，试 验首要疗效终点达成，进一步的数据分析工作正在进行中。 中国普通人群的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或代谢相关脂肪性肝病（MAFLD） 发生率超过 25%，其中约 25%会进展为 NASH，在代谢综合征患者中这一比例更高，全 球目前仅有一款甲状腺激素受体β（TRβ）激动剂药物获批。 CGZ203 研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心 II 期临床试验，旨在 评价西格列他钠单药针对 NASH 人群的安全性和初步有效性。CGZ203 研究由首都医科 大学附属北京友谊医院牵头，在全国 24 家临床中心开展。初步结果显示，在试验设 定的首要疗效终点（18 周治疗后经 MRI-PDFF 评估的肝脂肪含量相比基线的变化比例） 上，相比安慰剂对照，西格列他钠两个剂量组均具有统计学显著意义且剂量依赖的降 低；在次要疗效终点如肝脂肪含量下降超过 30%的患者比例、肝细胞损伤、炎症和纤 维化等无创性指标上，西格列他钠两个剂量也具有统计学显著意义的或剂量依赖趋势 性的改善。试验总体安全性良好。详细的研究结果会在后续的学术会议上或以研究论 文的形式公开发表。

4. 西奥罗尼：临床积极推进

西奥罗尼是公司自主设计和研发的具有全球专利保护的新分子实体，是一个多靶 点多通路选择性激酶抑制剂，属于小分子抗肿瘤原创新药，可选择性抑制 AuroraB、 CSF1R 和 VEGFR/PDGFR/DDR 等多个激酶靶点对存在 DNA 复制及端粒维持功能相关基因 活性异常的肿瘤，对于 AuroraB 活性抑制更为敏感，通过抑制细胞周期调控激酶 AuroraB，或与其他细胞周期抑制化疗药物（如针对 DNA 复制、拓扑异构酶、微管蛋 白等）联合形成合成致死，进一步增强对肿瘤细胞的增殖抑制；通过抑制与血管生成 相关的 VEGFR 和 PDGFR，西奥罗尼可以抑制肿瘤的新生血管形成，从而减少肿瘤的血 液供应和生长；通过抑制与免疫细胞增殖活化相关的 CSF1R 及 DDR，西奥罗尼可以抑 制肿瘤局部免疫抑制性细胞的生长，从而提高机体对肿瘤的免疫监测和免疫清除功能。 综上，西奥罗尼通过上述抑制肿瘤细胞有丝分裂/基因组稳定性、抑制肿瘤血管生成 和调节肿瘤免疫微环境的三种活性机制，实现多通路机制的抗肿瘤药效，从而发挥综 合抗肿瘤作用，具有相对同类机制药物更优异的动物药效活性和良好的安全性。

临床试验进展情况，据公司 2023 年年报： 2023 年 9 月，西奥罗尼单药用于治疗小细胞肺癌的 III 期临床试验完成入组。 西奥罗尼联合用药治疗卵巢癌的 III 期临床试验入组已过半。 西奥罗尼治疗标准治疗失败的晚期或不可手术切除的软组织肉瘤患者的 II 期临 床试验（重点推进腺泡状软组织肉瘤和滑膜肉瘤患者），已完成患者入组 8 例； 西奥罗尼单药或联合方案在蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者的 II 期临床试验已完成入组 11 例； 西奥罗尼联合 AK104（PD-1/CTLA4 双抗）治疗一线含铂化疗联合 PD1/PDL1 抑制 剂治疗方案失败的广泛期小细胞肺癌的 Ib/II 期临床试验中国区完成 22 例入组，澳 洲地区完成 6 例入组。 西奥罗尼在美国单药治疗小细胞肺癌的 1b/II 期临床试验，12 个临床研究中心 启动工作已经按计划全部完成，剂量递增爬坡试验阶段（Ib 期）进展顺利,已经完成 两个剂量组，65mg 剂量组已经开始入组病人。

编辑：火腿肠