2024年核药行业分析：创新驱动的高壁垒领域，看好RDC未来发展

一、核药：高壁垒领域，看好 RDC 未来发展

1.1 核药的定义、分级分类与基本原理

核药，又称放射性药物（Radiopharmaceuticals），是指放射性同位素制剂或用 放射性同位素标记的用于医学诊断和治疗的一类特殊药物。根据核药的用途不同， 可以分为放射性诊断药物和放射性治疗药物。 与肿瘤放射治疗（放疗，Radiation therapy，RT）不同，核药可以认为是在需要 治疗部位由内而外发生的辐射，而放疗则是由外向内输送的辐射。在给予相同辐 射剂量时，核药可以更直接的针对需要治疗的部位，例如癌症治疗中，肿瘤组织 可以相较于健康组织获得更高的辐射剂量。

在根据核药的用途不同将核药分为放射性诊断药物和放射性治疗药物后，进一步 根据机理与特点的不同，放射性诊断药物可以分为 SPECT（单光子发射计算机 断层成像）用核药与 PET（正电子发射断层成像）用核药。SPECT 与 PET 均需 要配合设备使用，SPECT 是借助单光子核素标记药物实现体内器官或功能代谢 显像，PET 则是借助正电子放射性核素标记药物实现体内器官或功能代谢显像。

放射性治疗药物则可以分为：1）利用特定核素在特定组织器官中选择性聚集实 现治疗目的的核药，例如：I-131；2）内介入法放疗药物，例如：Y-90 微球、 P-32 微球等。利用穿刺、插管、植入或局部注射到肿瘤组织等手段将核药聚集 到病变部位进行治疗；3）靶向治疗核药，通过将放射性同位素与具备靶向功能 的结构偶联，实现核药的体内治疗部位聚集，最终实现治疗。靶向治疗核药通常 指放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates,RDC)，往往由四部分 组成，放射性同位素、螯合剂、连接子、生物靶向部分。生物靶向部分又可分为 小分子、多肽与抗体。RDC 相较于前两类具有潜在适应症更加广泛的优势。

1.2 核药的发展历史、现状与未来趋势：看好 RDC 未来发展

纵观核药的发展历史，自从 1903 年居里夫妇凭借对原子放射性的突破发现而获 得诺贝尔奖，治疗端和诊断端均逐步推进应用。

治疗端：1946 年首次进行放射性物质治疗肿瘤的尝试；1951 年 FDA 首次 批准放射性药物-I-131 治疗甲状腺患者；2000 后，RDC 药物概念首先从血液肿瘤上开始得到验证；2016-2020 年，基于奥曲肽靶向神经内分泌瘤的 RDC 开始兑现，相继上市 Ga-68-氧奥曲肽、Lu-177-氧奥曲肽、Cu-64-氧 奥曲肽。2022 年，重磅药物 Lu-177-PSMA 获批上市，用于治疗转移性去 势抵抗性前列腺癌，2023 年上半年销售额已经达到 4.5 亿元。

诊断端：1962 年 SPECT 与 PET 技术被发明。1977 年，FDA 批准 Ta-201 用于心肌灌注显像。2010 年后，针对帕金森综合征、阿尔兹海默病、神经 内分泌肿瘤、去势抵抗性前列腺癌等疾病的系列诊断药物相继获批。

放射性治疗药物在部分适应症上已经显示出明确的临床获益。核药发展至今，已 经完成概念验证阶段，临床获益明确。例如明星药物 Pluvicto 的 III 期临床试验 VISION 试验结果显示，与单独的标准疗法相比，接受 Pluvicto 联合标准疗法的 患者死亡风险降低了 38%。与标准治疗相比，Pluvicto 联合标准治疗显著延长了 中位 PFS（8.7 个月 vs.3.4 个月，P<0.001）和中位 OS（15.3 个月 vs.11.3 个 月，P<0.001）。

国际巨头纷纷通过对核药企业进行并购而入局。核药较好的前景近年来也吸引巨 头们纷纷布局，诺华、拜耳、礼来等大药企近年来纷纷出手收购。诺华与拜耳布 局较早，已经贡献产品收入。礼来近期收购 POINT Biopharma Global，获得其 管线内针对前列腺癌、神经内分泌瘤、实体瘤的 RDC 项目。

在核药概念验证完成基础上，未来发展趋势应是探索更多生物靶向/靶点，拓展 适应症。目前已上市的放射性治疗药物的适应症相对比较集中，集中在神经内分 泌瘤与前列腺癌上，这与生物靶向结构直接相关。考虑到治疗窗口，核药对体内 循环的过程的速度要求要尽可能快速，对靶点结合要尽可能紧密。因此特异性强 的生物靶向是最终能否成药的关键。 奥曲肽是结合生长抑素受体（SSTR）的理想结构，利用奥曲肽进行生长抑素受 体结合的核药用于治疗神经内分泌瘤。结合前列腺特异性膜抗原（PSMA）的小 分子结构的应用是的前列腺癌适应症有效的保障。生物靶向是核药成药的基础。 在生物靶向问题解决后，可以拓展放射性核素种类优化有效性与安全性（奥曲肽 偶联不同放射性核素的实例）。未来若抗体偶联核素药物成功概念验证，有望进 一步打开核药应用空间。

1.3 核药的产业链壁垒更高于传统药物

由于核药的放射性特点，其产业链壁垒要远高于传统药物。核药的产业链构成为 上游医用核素原料生产，通常由反应堆或加速器生产，壁垒高，且需要审批牌照， 国内基本依赖进口。中游企业为研发生产核药的企业，但核药的配送依赖核药房。 下游放射性诊断需要大型设备，放射性治疗药物需要医院中的核医学科室建设承 接。

医用放射性核素的生产来源为反应堆或加速器，目前主要依赖进口。反应堆或加 速器通过不同粒子轰击原子核制造放射性核素。根据人民网报道，全球几乎全部 的医用同位素供应来自于以下反应堆及其相应的后处理设施：比利时的 BR-2 堆、 荷兰的 HFR 堆、捷克的 LVR-15 堆、波兰的 Maria 堆、澳大利亚的 OPAL 堆、 南非的 SAFARI-I 堆以及美国的 MURR 堆。此外，还有少数一部分来自于俄罗斯 的 RIAR3 堆及 KARPOV 堆和阿根廷的 RA-3 堆。目前我国仅中物院二所能自主 稳定生产碘-131 和镥-177，中国核动力研究设计院具备小批量生产锶-89 和碳-14的能力，而其他反应堆均未进行放射性同位素的批量化生产。临床诊疗使用最广 的其他核素如钼-99、碘-125 则全部依赖进口。 核药房在国内是稀缺资源。由于很多核药的半衰期较短，因此对核药的生产、贮 存、配送均提出了极高的要求，因此核药无法绕开承担生产、贮存、配送任务的 核药房。在国内核药房资源基本集中在中国同辐、东诚药业两家公司。东诚药业 计划 2023 年底建成并投入运营超过 30 个核药房，覆盖全国重点大中型城市。

核药房的建设拥有审批、资金壁垒。核药房建设需要经过环保部门、国防科工委、 药监部门等多部门批准，审批流程与审批时间具有壁垒。单个核药房投入将超过 4000 万元，资金投入具有壁垒。同时核药房在地理位置上具备一定占位效应。 下游诊断设备正在扩容，核医学学科建设逐渐加强。下游诊断用设备例如 PET-CT 的装机正在扩容：根据东诚药业 2022 年报，2018-2022，我国 PET-CT 设备原来存量 333 台增加到 884 台，新增 551 台。截止到 2023 年 3 月底，自 2018 年统计，对应新增 551 台 PET-CT 配置规划，全国累计共计下发 356 个 PET-CT 配置证，累计共计完成 239 台 PET-CT 装机，2022 年内 PET-CT 共计 装机 62 台，诊断设备正在加速扩容。 我国核医学科室的建设同样在加强，根据我国 2020 年全国核医学普查，我国 2019 年拥有核医学科 1148 个，同比增长 11.3%，核医学人员 12578 人，同比 增长 17.6%。科室建设的加强有助于诊断与治疗用核药的放量。

二、核药的判断框架：如何筛选出一个优质的 RDC

2.1 从基本原理出发，理想 RDC 的判断标准

RDC 需要递送到肿瘤部位发挥作用，体内循环过程中会对正常组织与细胞造成 辐射。理想的 RDC 应为与肿瘤组织特异性结合，体内循环后可以迅速被排出体 外。因此首先需要生物靶向部分与肿瘤组织结合尽可能强，对 1）靶点的选择， 肿瘤组织表达量与特异性有较高要求；2）生物靶向部分的结构设计，靶点结合 常数有要求。同时，核药体内循环时间与排出体外与生物靶向部分的分子量相关， 若采用全长抗体，首先可能面临半衰期长的问题，其次可能无法通过肾脏过滤（肾 小球阈值约为 70kDa），进而被肝细胞大量摄取。治疗效果上，考虑不同类型射 线的穿透距离（α 射线高能量，中等穿透距离；β射线中等能量，较长的穿透距 离），对 RDC 整体的血管通透性、实体瘤内扩散效率，穿膜性均提出一定的要求。 同时放射性核素的半衰期应尽可能匹配载体的药代动力学半衰期，RDC 在肿瘤 内定位足够长的时间中，放射性核素在肿瘤内可以完全衰变，完成肿瘤杀伤。此 外，半衰期还会影响运输要求和生产时间。

因此，理想的 RDC 的不同结构部位应具有以下特点： 1）靶点选择特异性表达的靶点。 2）生物靶向部分设计与靶点强结合，综合考虑内化与药代动力学半衰期。 3）生物靶向部分分子量需合理设计，主要考虑实体瘤扩散效率与代谢途径。 4）放射性核素考虑选择合理的射线类型与配合载体的半衰期。

2.2 案例：不同生物靶向设计导致的疗效与安全性差异

以靶向 PSMA 靶点的两个 RDC 为例，不同生物靶向部分导致最终结果的差异。 PSMA 在健康前列腺腔内上皮细胞的表达比体内任何其他组织高 100-1000 倍， 且在恶性前列腺细胞中的表达会进一步上调，在超过 90-95%的前列腺癌中可见， 是前列腺癌治疗中的理想靶点。在针对 PSMA 的 RDC 设计中，生物靶向部分有 抗体如 J591 与小分子如 PSMA-617 的设计。 J591 为单抗，相较于小分子 PSMA-617 分子量更大，对 PSMA 的亲和力弱于 PSMA-617，体内循环时间更长，3-8 天才能完成肿瘤成像。因此在体内循环的 过程中留存时间更长，安全性相对更难控制。在与 177Lu 偶联的 RDC 药物中， 177Lu-J591 最高剂量为 30 mCi/m2 x 3，而 177Lu-PSMA-617 的最高剂量为 200 mCi/m2 x 6，耐受辐射剂量更高。且 177Lu-J591 血液毒性与肝毒性更大，与体 内留存时间过长直接相关。因此在 PSMA 靶点上，小分子相较于抗体显示出更 好的潜力。

三、海外进展：向更多适应症、更多靶向形式探索

3.1 诺华：通过收购成为跨国药企中的核药龙头

诺华 2017 年以 39 亿美元收购 AAA 公司进入核药领域，2018 年又以 21 亿美元 收购 Endocyte，后并入 AAA 公司。诺华已上市两个 RDC 药物，分别是针对神 经内分泌瘤的 Lutathera、前列腺癌的 Pluvicto。2023 上半年，Lutathera 销售额 达 2.91 亿美元，同比增长 57%；Pluvicto 销售额为 4.15 亿美元。在研发管线中， 思路上针对当前已上市的产品开发不同适应症，另外在现有已上市的核药基础上， 尝试更换不同的放射性核素（例如：115Ac）与靶点（例如：NeoB）。

3.2 礼来：收购 POINT 进军核药领域

礼来 2023 年以 14 亿美元收购 POINT Biopharma Global，其核心管线为 PNT2002（177Lu-PNT2002，III 期临床），PNT2003（177Lu-DOTATATE，III 期临床）。PNT2002 的结构设计上采用了独特的小分子生物靶向设计，辐射强度 可以达到 6.8GBq，最大循环给药 4 个循环。在已经公布的早期临床结果中，显 示出有竞争力的有效性（mPFS 达到 11.5m）与安全性。

在未来的研发思路布局上，POINT 同样尝试更新靶点 FAP-α、在 PSMA 靶点上 更换放射性核素。

3.3 BMS：41 亿美元收购 RayzeBio 进军核药领域

BMS 于 2023 年以 41 亿美元收购 RayzeBio 进军核药领域。RayzeBio 成立于 2020 年，主要以放射性元素 225Ac 进行布局，开发基于 α 粒子的放射性药物。 其核心产品为 RYZ101，一款靶向生长抑素受体 2（SSTR）的 RDC。其用于治 疗 SSTR 阳性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者的临床试验已经进入 III 期，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的临床试验也进入 I 期。此外 RayzeBio 还有分别靶向 GPC3 与 CA9 靶点的核药在储备。

3.4 强生：领投 Fusion，引进非靶向核药NBTXR3

强生 2017 年领投核药企业 Fusion。2023 年 7 月，强生又与 Nanobiotix 合作， 共同开发非靶向性核药——放射增强剂NBTXR3。Fusion本身是美股上市公司， 管线中推进最快的为 FPI-2265，225AC-PSMA I&T，小分子靶向 PSMA 抗体， 针对适应症为前列腺癌。管线中布局靶向 IGF-1R、NTSR1 的 RDC，且生物靶 向部分设计为抗体。

3.5 Telix：诊断核药已经上市，探索抗体的生物靶向设计

Telix 为澳大利亚的核药公司，核心资产是一款针对前列腺癌的 68Ga 同位素标记 的 PSMA 诊断药物 IIIuccix，2022 年已经在美国获批上市。其管线内多个治疗型 核药在研，且生物靶向设计方面正在向抗体延伸。2020 年 11 月，远大医药宣布 与 Telix 签订授权协议，累计将支付预付款及里程碑款项最多 2.25 亿美元，获得 多款用于治疗前列腺癌、透明细胞肾细胞癌及胶质母细胞瘤的创新型 RDC 产品 （TLX591、TLX 250、TLX101）在大中华地区的开发、生产及商业化权益。

四、国内相关公司：双寡头卡位发展，多企业逐渐布局

4.1 东诚药业：高成长核药龙头企业

东诚药业成长性强，拥有稀缺资源核药房。东诚药业业务布局核药、原料药、制 剂三个板块，核药是其成长性最强的板块。在核药产业链布局上，公司布局诊断 用核药、治疗用核药，同时拥有稀缺资源核药房。公司 2015 年收购云克药业进 入核药领域；2018 年收购安迪科，推进核药房建设；2020 年收购米度生物，布 局分子影像医药研发外包业务；2021 年成立蓝纳成，参股新旭生技、中硼医疗，增强创新核药研发能力。

公司已经上市的诊断用核药有：氟[18F]脱氧葡糖注射液（18F-FDG）、锝[99mTc] 标记药物、尿素[14C]胶囊。治疗用核药有：云克注射液（锝[99Tc]亚甲基二膦酸 盐注射液、碘[125I]密封籽源、碘[131I]化钠口服液。

在研管线中，诊断用核药中心肌灌注显像剂 99mTc 标记替曲膦已经申报 NDA， 针对阿尔茨海默病的 18F-APN-1607 正在 III 期临床，氟[18F]纤抑素注射液、氟 [18F]思睿肽注射液正在 I 期临床。治疗用核药中铼[188Re]依替膦酸盐申报 NDA， RDC 药物 177Lu-LNC1004 在美国进入 I 期临床，177Lu-LNC1003 在美国批准 临床。18F-APN-1607 能够与脑内积蓄的 Tau 蛋白进行特异性结合，可以实现阿 尔茨海默病更早诊断，与现有的脑脊液检测生物标记物等检测方式相比具备显著 优势。同时公司控股子公司益泰医药引进 99Tc-GSA 注射液以及 GSA 冷药盒， 用于肝功能检测。公司控股子公司蓝纳成引进氟[18F]阿法肽注射液，用于肺癌 显像诊断。

4.2 中国同辐：全产业链布局核药领域

中国同辐全产业链布局同位素及辐射技术。中国同辐是中国核工业集团的控股子 公司，于 2011 年在原中国同位素有限公司基础上重组成立。其他股东分别有中 国原子能科学研究院、中国核动力研究设计院、北京中核产业投资基金。旗下有 多个子公司，布局放射性药品、核医学装备、放射源、核素制造、医学诊断、辐 照应用、进出口贸易七个业务单元。

具体的核药产品布局上，中国同辐已上市的产品有碘[131I]化钠口服溶液、氟[18F] 脱氧葡糖注射液、锝[99mTc]注射液、氯化锶[89Sr]注射液、碘[125I]密封籽源、 呼气诊断试剂。在未来的研发布局上，中国同辐布局多个诊断用核药与治疗用核 药。

4.3 恒瑞医药：积极推进核药领域临床

恒瑞医药在核药领域布局进度居前。截至目前，恒瑞医药布局 4 款核药，包括 2 款诊断用核药与 2 款治疗用核药，诊断用核药镓[68Ga]伊索曲肽注射液（用于诊 断生长抑素受体阳性神经内分泌瘤）与镥[177Lu]氧奥曲肽注射液（用于治疗成 人胃胰神经内分泌瘤）已经推进至 III 期临床。

4.4 远大医药：对外合作深入布局 RDC

远大医药积极对外合作，布局 RDC 产品。远大医药 2019 年与鼎晖投资共同通 过收购澳大利亚公司 Sirtex 进军核药领域。2021 年，远大医药与澳大利亚 Telix 公司签订合作协议，获得系列创新 RDC 产品的大中华区的开发、生产及商业化 权益。2022 年，远大医药以 2500 万欧元认购德国 ITM 公司的新股份，并获得 ITM 公司开发的 3 款全球创新型放射性核素偶联药物（RDC）在大中华区的独家 开发、生产及商业化权益。 远大医药已经将治疗肝脏恶性肿瘤的钇[90]微球推进上市，前列腺癌诊断用产品 TLX591-CDx 推进至 III 期临床阶段。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）