1、 自免类疾病：多病种+大基数，未满足临床需求亟待解决

1.1、 自免类疾病发生机制复杂，为临床治疗带来诸多挑战

自身免疫类疾病是由于机体免疫系统对其自身组织和器官发生了免疫应答并造 成组织损伤和功能障碍的一类疾病。在遗传因素以及环境因素的影响下，人体免疫 系统被错误地激活，正常的生理性自身免疫转变成了病理性自身免疫，已活化的 T 细胞与 B 细胞识别自身抗原后进行攻击，对自身组织细胞造成不可逆的损伤与破坏。

从流行病学角度看，目前全球自免疾病患者人群比例达 3%-5%，女性的发病率 整体高于男性（尤其是系统性红斑狼疮、干燥综合征等自免类疾病），欧美等发达国 家新患发生率整体高于亚洲、中东的发展中国家。自身免疫性疾病可以发生在任何 年龄，但不同的疾病有其特有的发病年龄。自免疾病的发生具有明显的遗传特性， 所有患者一级亲属的患病率也有所增加，在同卵双胞胎中甚至有更高的比例。

自免类疾病发生机制较复杂，主要包括遗传与环境两大因素。大多数自身免疫 性疾病为多基因致病，一系列基因影响抗原呈递、趋化性或 B 细胞和 T 细胞信号传 导等过程，导致这类人群更容易患上自身免疫类疾病。基因突变可以造成患者免疫 失调的倾向，但环境因素是诱导发病的重要环节；外来抗原会造成错误的免疫激活， 如部分微生物或外源性物质与人细胞或细胞外成分拥有相同或类似的抗原表位（分 子模拟），或者人体的抗原递呈细胞（APC）将自身抗原隐蔽表位提呈给机体自身反 应性淋巴细胞克隆（表位扩展），诱发自身免疫类疾病。复杂的发生机制为自免疾病 的治疗带来了诸多挑战。

1.2、 自免类疾病种类繁多，患者基数相对较大

目前已发现的自免类疾病共有 100 余种，根据是否有器官选择性分为两大类：（1） 系统性自免类疾病：没有特定的细胞靶向类型，以全身多器官或多组织受累为主要 特点，包括类风湿性关节炎（RA）、幼年特发性关节炎（JIA）与系统性红斑狼疮（SLE） 等；（2）器官特异性自免类疾病：只有一个组织或器官受累，包括银屑病（PS）、炎 症性肠炎（IBD）、IgA 肾病、多发性硬化（MS）、重症肌无力（MG）、I 型糖尿病等。

全球与中国自免类患者基数较大，PS、RA、AS、SLE 等几类自免疾病影响最 为广泛。银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎与系统性红斑狼疮发病率高、病 情凶险且容易反复发作，是影响最为广泛的几大自免类疾病。根据 Frost & Sullivan 数据，预计 2023 年这 4 类自免疾病预计患者基数最大，全球患者人数分别达 1.37/0.41/0.33/0.08 亿人，中国患者人数分别为 669/608/395/100 万人。针对患者基数 较大的适应症领域布局的药品预计将有更大的成长潜力。

2、 自免类药物：大单品频出，白介素与 JAK 成为新一代靶点

传统抗炎类药物治标不治本，靶向类药物逐渐成为更优选择。自免类疾病的传 统治疗用药主要是一些抗炎类药物，包括抗风湿类药物（DMARDs）、非甾体抗炎药 （NSAIDs）、皮质类固醇等，虽然抗炎效果好但治标不治本，停药后容易复发。近 些年来，靶向类药物逐渐成为了治疗自免类疾病的更优选择。其中，生物靶向药物 主要包括靶向 TNF-α 抗体以及靶向白介素抗体，通过结合炎症通路中的相关免疫因 子或相关受体降低炎症反应和免疫细胞的活性；小分子靶向药物主要包括 JAK 抑制 剂与 TYK2 抑制剂，在重症以及耐药患者中具有更好的临床疗效。

2.1、 国内自免类药物市场快速扩容，生物制剂渗透率将不断提升

中国自免类疾病药物市场远小于全球，预计将迎来高速发展期。根据 Frost & Sullivan 数据，预计 2030 年全球/中国自免类疾病药物将分别达到 1767/199 亿美元， 2022-2030 CAGR 达 3.7%/27.2%；现阶段中国自免类疾病药品市场规模远小于全球， 随着国内患者对自免类疾病的重视程度与支付能力逐渐提升，以及国产靶向类药物 陆续获批上市，中国自免类疾病药品市场预计将迎来高速发展期。按适应症领域看， 国内各自免类适应症药品规模前三分别为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎与银屑病， 2023 年市场规模预计分别为 31/21/19 亿美元。

生物试剂将成为治疗自免类疾病的主流，中国现阶段渗透率仍较低。凭借疗效 好、安全性高、重症及耐药患者起效明显等诸多优势，生物试剂逐渐成为自免类疾 病的主流治疗方式。根据 Frost & Sullivan 数据，2022 年全球/中国生物试剂的渗透 率分别为 72.8%/41.9%，预计 2030 年将提升至 82.1%/69.3%；现阶段全球生物试剂 渗透率已处于较高水平，中国渗透率仍较低，拥有较大的提升空间。由于国内生物 靶向药的上市时间不同，各适应症生物试剂的渗透率提升节奏也略有差异，预计 2023 年银屑病（46.9%）、系统性红斑狼疮（37.5%）与狼疮性肾炎（34.4%）生物制剂渗 透率相对较高。

2.2、 TNF-α、白介素、JAK 的异常表达是自免类疾病发生的重要因素

肿瘤坏死因子 α（TNF-α）是一种对多种细胞类型具有多效性的细胞因子，已被 确定为炎症反应的主要调节因子。在结构上，TNF-α 是一种由 157 个氨基酸组成的 同型三聚体蛋白，主要由活化的巨噬细胞、T 淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。TNF-α 主要与两类受体结合，其一是在人体所有组织中表达的 TNFR1，激活后会触发 NF-κB 通路与 MAPKs 通路，诱导炎症以及细胞增殖相关基因的表达；其二是在免疫细胞中 表达的 TNFR2，主要与组织再生、细胞增殖和细胞存活等相关。TNF-α 是 Th1 信号 通路关键的细胞因子，也参与 Th17 信号通路的传导，其异常表达是一些炎症和自身 免疫性疾病的发病的重要因素。目前已有多款靶向 TNF-α 的药物获批上市，用于治 疗自免类疾病。

白细胞介素-6 (IL-6) 是一种由 184 个氨基酸组成的糖肽，于 1986 年被确定为一 种 B 细胞刺激因子，可促进效应 B 细胞向产生抗体的细胞分化。单核细胞和巨噬细 胞是 IL-6 的主要产生细胞，T 细胞、B 细胞等经刺激也可以产生 IL-6。作为多种造 血细胞的生长因子，IL-6 的失调会启动并持续造成组织损伤；急性期反应主要由 IL-6 诱导发生，IL-6 水平升高也是发生细胞因子风暴的标志之一。IL-6 主要通过三种不 同的信号转导方式发挥其作用：（1）经典信号通路：仅限于几种细胞类型，主要通 过 IL-6 结合 IL-6R，并与 gp130 形成复合物；（2）反式信号通路：在所有表达 gp130 的细胞中，IL- 6 都可以驱动反式信号传导，推动促炎反应的发展；（3）反式提呈： IL-6 结合树突状细胞上 IL-6R 后被提呈给在表面表达 gp130 的 T 细胞，启动 T 细胞 内部的传导过程。现阶段已有多款与 IL-6 或 IL-6R 结合的抗体获批上市，用于治疗 多种自免类疾病。

白细胞介素-12（IL-12）与白细胞介素-23（IL-23）由活化的树突状细胞与巨噬 细胞分泌，是具前炎症反应活性的细胞因子。其中 IL-12 可以刺激原始 T 细胞分化 为 Th1 细胞，开启 Th1 型炎症反应，分泌 IFN-γ 与 TNF 等促炎因子；IL-23 能够促 进 Th17 细胞的存活和扩增，产生 IL-17A、IL-17F、IL-22 等促炎因子，引发特定部 位的炎症反应。IL-12 与 IL-23 共享 p40 亚基，乌司奴单抗是全球首个获批上市的靶 向 p40 亚基全人源单抗，可同时阻断由 IL-12 与 IL-23 介导的 Th1 与 Th17 炎症通路， 具有良好的临床疗效。

白细胞介素-17（IL - 17）分子是由 Th17 细胞产生的促炎细胞因子，主要成员包 括 IL-17A 和 IL-17F 等 6 种。当 IL-17 与受体结合后，可以激活下游的 ACT1、NF-κB 相关通路，并诱导 TNF 受体相关因子 6（TRAF6）激活，进而导致编码 IL-6 和 IL-8 基因转录增加；该信号通路与 TNF 通路一般会产生协同作用。IL-17 介导的 IL-6 和 IL-8 从间质细胞释放，导致急性期反应(由 IL-6 引起)以及中性粒细胞在血液和组织 中的积累(由 IL-8 引起)，引发一系列炎症反应；同时，IL-17 也会对软骨细胞和成骨 细胞基质生成产生抑制作用，导致关节损伤和组织修复缺陷。

JAK 是一类重要的非受体酪氨酸激酶家族，包括 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四 种亚型，上游为各类细胞因子的膜表面受体，下游为信号传导及转录激活蛋白（STAT）。 细胞因子与膜外受体结合后，诱发 JAK 激酶以及下游的 STAT 分子磷酸化，后者进 入细胞核后作为转录因子复合物的一部分控制细胞基因的转录，进而影响细胞的生 物学功能；JAK-STAT 通路主要由各种细胞因子调控，过度激活将引发自免类疾病。 不同的 JAK 家族成员能够传导不同的 STAT 通路，其中 JAK1 与 JAK3 与多种自 身免疫疾病密切相关，JAK2 与血液系统的疾病密切相关；JAK1 是唯一可以与其它 3 种 JAK 形成异二聚体的亚型，其功能障碍可导致严重的炎症、自免类疾病。由于 泛 JAK 抑制剂为较广谱的免疫抑制剂，上市的几款产品均被 FDA 加上黑框警告，存 在一定的安全性隐患； JAK1 抑制剂具有更好的特异性与选择性，未来将拥有更好 的发展潜力。

2.3、 靶向自免药物研发方兴未艾，已诞生多款大单品

靶向自免药物研发持续高景气态势，靶点布局呈现明显代际。我们将已上市的 靶向类自免药物按靶点与获批时间进行了梳理。2010 年之前，全球范围内仅有约 10 个自免类靶向药物获批上市，其中有 5 个以 TNF-α 作为靶点。2011-2020 年，靶向自 免药物研发热度持续增加，获批上市药品数量呈现井喷态势；白介素与 JAK 逐渐替 代 TNF-α，成为新一代自免药品布局的热门靶点。2021 年至今，有多款 JAK 抑制剂 集中获批上市，自免药物领域延续高景气发展态势。

自免类药物领域大单品频出，白介素靶点整体成长性更高。2022 年自免药物全 球销售 top3 分别为阿达木单抗（TNF-α）、乌司奴单抗（IL-12/IL-23）与奥瑞珠单抗 （CD20），销售额达 216.0/120.9/63.3 亿美元。TNF-α 靶向药物上市时间早、适应症 覆盖面广，已诞生了多款大单品，2022 年销售额排名前 10 的自免类药物中有 4 个为 TNF-α 靶向药物（阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利西单抗）。从成长性 角度看，白介素靶点药物同比增速更快，瑞莎珠单抗（IL-23A）与乌司奴单抗 （IL-12/IL-23）2022 年销售额同比增长达 75.74%与 32.36%，具有较好的发展潜力。

阿达木单抗是由艾伯维研发的靶向 TNF-α 的单抗类药物，最早于 2002 年获 FDA 批准上市，用于治疗类风湿性关节炎。经过近 20 年的发展，阿达木单抗先后拓展了 银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等 10 余个适应症，销售额逐年稳健增加， 2012-2022 年已连续 10 年蝉联全球“药王”宝座。2022 年，阿达木单抗全球销售额合 计约 215.97 亿美元，同比增长 1.78%；2023 年，阿达木单抗美国专利到期，生物类 似物的上市预计会对原研药销售造成一定的冲击。

乌司奴单抗是由强生自主设计的全球首个全人源“双靶向”拮抗 IL-12 和 IL-23 的单克隆抗体，于 2009 年首次被 EMA 与 FDA 批准治疗斑块状银屑病。除了银屑病 外，乌司奴单抗目前已拓展了银屑病关节炎、溃疡性结肠炎与克罗恩病 3 个已上市 适应症，并有系统性红斑狼疮与 I 型糖尿病 2 个适应症处于 III 期临床阶段，未来仍 拥有较大的放量潜力。2022 年，乌司奴单抗全球销售额合计约 120.90 亿美元， 2017-2022 CAGR 达 24.69%，持续稳健放量；2023 年，乌司奴单抗的美国专利到期， 也将面临生物类似物上市的挑战。

2.4、 TNF-α 靶向药物竞争格局稳定，白介素与 JAK 已成为新一代自免药 品布局的热门靶点

TNF-α 靶点发展较成熟，竞争格局整体稳定。TNF-α 药物上市时间早、适应症 覆盖广，已成为自免类疾病治疗最为经典的靶向药品。截至 2023 年 11 月底，全球 范围内获批上市的 TNF-α 药物共 8 款，上市产品已覆盖 PS、AS、RA、IBD 等多个 自免类适应症，整体靶点发展较成熟。由于上市产品较多，竞争格局稳定，现阶段 国内外布局 TNF-α 的在研管线较少，和铂/Hanall 针对干眼症研发的特那西普目前已 进入 III 期临床。

治疗自免类疾病的白介素及其受体的靶向药物中，已有上市产品验证有效的靶 点有 IL-6R、IL12/IL23、IL-17、IL-23A 等，各个靶点覆盖的自免类适应症领域差异 较大。IL-6R 靶点已有 Sarilumab、Satralizumab 与托珠单抗获批上市，主要覆盖 RA/JIA 适应症。IL-12/IL-23 靶点已有强生的乌司奴单抗获批上市，主要覆盖 PS/IBD/PsA 等 适应症；国内康方生物的依若奇单抗针对 PS 的适应症已于 2023 年 8 月申报 NDA。 IL-17 靶点是自免产品布局的热门领域，已有包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗多款产 品获批上市，主要覆盖 PS/AS/PsA 等适应症；国内有多家企业布局 IL-17 靶点产品， 其中恒瑞医药的夫那奇珠单抗与智翔金泰赛立奇单抗已申报 NDA。IL-23A 靶点有瑞 莎珠单抗、Mirikizumab 等产品获批上市，覆盖 PS/IBD/PsA 等适应症领域，国内信 达生物的匹康奇拜单抗已进入 III 期临床。

截至2023年11月底，全球共有14款JAK抑制剂新药获批上市，乌帕替尼（JAK1）、 托法替布（泛 JAK）两大单品在 AS/IBD/RA/PsA/JIA 等自免类大适应症领域均有所 布局，其余产品主要集中覆盖 IBD、RA、皮炎、骨髓纤维化等领域。国内管线中， 江苏恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）针对 AS 与 RA 的适应症已分别于 2023 年 8 月及 2023 年 11 月申报 NDA，泽璟生物的杰克替尼（JAK1/JAK2/ALK2）针对 RA 适应症的管 线已进入 III 期临床，凌科药业、无锡福祈与杭州高光针对 RA 布局的管线也均进入 III 期临床。

其它自免类药物靶点整体较分散，针对各靶点仅有少数几款药物获批上市，且 几乎很少有在研管线布局。CD80/CD86 靶点仅有阿巴西普一款药物获批上市，覆盖 RA/PsA/JIA 等适应症领域；PDE-4 靶点有阿普米司特、罗氟司特、克立硼罗 3 款药 获批上市，覆盖 PS、PsA、皮炎等领域，国内恒翼生物与海南海灵针对 PS 的管线已 进入 III 期临床；α4β7 靶点仅有武田的一款维得利珠单抗获批上市，主要覆盖 UC/CD 等领域；BAFF 靶点有荣昌生物的泰它西普（BAFF/APRIL）与 GSK/阿斯利康的阿 塞西普获批上市，该靶点药物主要用于治疗 SLE。CD20 靶点已上市产品中，利妥昔 单抗获批用于治疗 RA，奥瑞珠单抗、Divozilimab、乌妥昔单抗主要用于治疗多发性 硬化。

3、 国内药企持续布局自免领域，多款单品申报 NDA

国内多家药企持续布局自免药物领域，IL-17A、IL12/IL-23、JAK1 靶点进度靠 前，多条管线即将进入收获期。恒瑞医药的艾玛昔替尼（JAK1）与夫那奇珠单抗 （IL-17A）、智翔金泰的赛立奇单抗（IL-17A）、康方生物的依若奇单抗（IL-12/IL-23） 已于 2023 年陆续申报 NDA，三生国健与荃信生物的 IL-17A 靶向药物管线也均进入 III 期临床，未来上市后有望持续受益。

3.1、 恒瑞医药：在研自免药物管线覆盖多个靶点，2 款新药申报 NDA

恒瑞医药是国内集科研、生产和销售为一体的医药龙头企业，目前已进入“仿 创结合”的发展模式，并不断加速新药管线布局，逐步提升创新药的营收占比；截 至 2023H1，公司已有 13 款自研创新药、2 款合作引进创新药在国内获批上市。恒瑞 医药持续加大创新力度，维持较高的研发投入，2022年达63.46亿元，同比增长2.3%。 2022 年，公司分别实现营收与归母净利润 212.75/39.06 亿元；截至 2023 年 9 月底， 公司账上的现金及现金等价物金额达 176.15 亿元，为后续的创新研发提供有力支撑。

恒瑞医药在研的自免管线覆盖 JAK1、IL-17A、CFB、MASP2、BTK 等多个靶 点。其中，进度较快的有以 JAK1 为靶点的小分子药物艾玛昔替尼，其针对特应性皮 炎、强直性脊柱炎与类风湿关节炎适应症分别于 2023 年 6 月、8 月、11 月申报 NDA； 靶向 IL-17A 的生物靶向药夫那奇珠单抗，针对银屑病适应症已于 2023 年 4 月申报 NDA，强直性脊柱炎适应症处于 III 期临床阶段。针对 IgA 肾病的管线 HRS-5965 （CFB）、SHR-2010（MASP2）以及 HR19042 均已进入 II 期临床阶段。

3.2、 三生国健：多款产品已获批上市，IL-17A 靶点新药进入 III 期临床

三生国健是一家专注于抗体药物研产销一体化布局的生物医药企业，目前已有 4 个产品获批上市，在研管线覆盖自身免疫类疾病、肿瘤、眼科三大领域。2018-2021 年，公司研发投入逐年稳健增长，2021 年达 4.73 亿元，同比增长 26.1%；2022 年， 公司研发投入达 3.30 亿元，同比下滑 30.4%，主要系三生国健更聚焦自免领域的研 发投入，其他领域支出相应减少，部分实验室研发活动未如期开展，导致研发投入 略有下滑。截至 2023 年 9 月底，公司账上的现金及现金等价物金额达 19.10 亿元， 约为 2022 年研发投入的 6 倍，足够支撑公司未来 3 年的发展。

三生国健目前布局自免类疾病产品主要有 2 款，分别是靶向 IL-17A 的 SSGJ-608 与靶向 IL-1β 的 SSGJ-613。其中，SSGJ-608 针对斑块状银屑病适应症已进入 III 期 临床，2023 年 12 月公司宣布治疗成人中重度斑块状银屑病的关键注册性Ⅲ期临床研 究达到主要疗效终点；SSGJ-613 针对痛风性关节炎已进入 III 期临床，针对幼年特发 性关节炎与遗传性周期性发热综合征适应症已进入 I 期临床。

3.3、 智翔金泰：赛立奇单抗有望成为首个上市的国产 IL-17A 单抗

智翔金泰是一家专以抗体药物发现技术为驱动的创新型生物制药企业，目前已 有 1 个产品已提交新药上市申请，在研管线覆盖自身免疫类疾病、肿瘤、感染性疾 病等多个领域。2019-2022 年，智翔金泰研发投入逐年稳健增长，2022 年达 4.54 亿 元，同比增长 53.9%；2023 年前三季度的研发投入已达 4.35 亿元。截至 2023 年 9 月底，公司账上的现金及现金等价物金额达 30.43 亿元，约为 2022 年研发投入的 7 倍，足够支撑后续 3 年的发展。

智翔金泰目前进入临床阶段的自免类疾病产品主要有 2 款，分别是靶向 IL-17A 的赛立奇单抗与靶向 IFNAR1 的 GR1603。其中，进度较快的是靶向 IL-17A 的赛立 奇单抗，针对斑块状银屑病适应症已于 2023 年 3 月申请 NDA，针对强直性脊柱炎 适应症已进入 III期临床，针对中轴型脊柱关节炎和狼疮肾炎适应症已进入 II 期临床。 靶向 IFNAR1 的 GR1603 针对系统性红斑狼疮适应症已进入 II 期临床，针对系统性 硬化症已进入 I 期临床。

3.4、 康方生物：对标乌司奴单抗，国产首个 IL-12/IL-23 单抗申报 NDA

康方生物是一家致力于研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗体 新药的生物制药公司。康方生物目前已有 3 款单抗类药物已获批上市，3 款药物正在 申请上市，拥有 30 个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的 创新候选药物，其中 19 个新药进入临床研究，13 项关键/III 期临床试验正在开展。 2018-2022 年，康方生物研发投入逐年稳定增长，2021 年其研发投入已超过 10 亿元， 2022 年已达 13.23 亿元，同比增长 17.8%。截至 2023 年 6 月，康方生物现金及现金 等价物 48.03 亿元，整体相对较充裕。

康方生物目前布局自免类药物主要有 2 款，均为单抗类药物，分别是针对 IL-12/IL-23 靶点的依若奇单抗和针对 IL-17A 靶点的古莫奇单抗。其中，依若奇单抗 针对斑块状银屑病适应症已于 2023 年 8 月申请上市，其针对寻常型银屑病适应症已 于 2021 年 10 月开始临床 III 期研究。古莫奇单抗针对斑块状银屑病和强直性脊柱炎 适应症分别于2023 年2 月和 10 月进入临床 III期，中轴型脊柱关节炎正在申请临床。

3.5、 荃信生物：已布局多个自免管线，IL-17A 新药管线进入 III 期临床

荃信生物是一家专注于自身免疫及过敏性疾病生物疗法的临床后期阶段生物医 药企业，是国内在自身免疫及过敏性疾病领域内获得 IND 批准最多的公司之一。荃 信生物于 2020 年港股申报上市，目前已有一款药物正在申请上市，2022 年研发投入 已达 2.57 亿元，同比增长 69.3%。截至 2022 年底，荃信生物账上现金及现金等价物 达 6.14 亿元。

荃信生物目前已布局自身免疫类疾病领域多个管线，靶点覆盖 IL-17A、IL-23A、 IFNAR1。其中，针对强直性脊柱炎的 QX002N（IL-17A）已于 2023 年 8 月进入 III 期临床；QX004N（IL-23A）针对斑块状银屑病已进入 II 期临床，针对银屑病和克罗 恩病已进入 I 期临床；QX006N（IFNAR1）针对系统性红斑狼疮已进入 I 期临床。

4、 投资建议

中国自免类疾病新患数量持续增加，且国内目前已上市的靶向药物较少，生物 制剂渗透率较低，拥有较大未满足的需求。从需求端看，国内患者对自免疾病的认 知以及支付能力逐渐提升，重点关注患者基数大且有效治疗药物较少的适应症领域， 包括银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎等。从供给端看，TNF-α 靶点已有多 款大单品获批上市，目前竞争格局稳定，后上市药品预计将很难切入现有市场；建 议关注已获海外验证但国内上市药品数量仍较少的靶点，如 IL-17A、IL-12/IL-23、 IL-23A、JAK 等，在研管线进度靠前的企业将拥有更大的发展机会，如恒瑞医药、 三生国健、智翔金泰-U、康方生物、荣昌生物、丽珠集团、君实生物-U、信达生物、 荃信生物等。

 

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）