2023年ADC药物行业深度报告：创新前行、出海扬帆

ADC创新发展加速，研发热情高涨

ADC—新兴大分子靶向药物

ADC（抗体偶联药物）：由抗体（Antibody）、细胞毒素（Payload）、连接子（Linker）三部分组成。结合抗体的靶向能力及小分子药物的细胞毒性，将抗体通过连接子与细胞毒素偶联提供靶向药物传递。 传统作用机制-内吞：ADC通常通过内吞机制发挥作用，即ADC药物中的抗体与表达肿瘤抗原的靶细胞结合后，整个ADC药物被肿瘤细胞内吞，然后在溶酶体中降解，小分子细胞毒性有效载荷将以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。如果有效载荷具有适当的膜渗透性，则可扩散至周围肿瘤细胞，引起“旁观者效应”。目前已上市的ADC药物均采用这一机制。

ADC优势显著

在肿瘤治疗中，传统疗法如化疗及抗体药物均有各自局限性。一方面化疗具有高脱靶毒性，并可能导致感染、脱发及恶心风险增加；另一方面抗体药物安全性及疗效特征受到批次差异、背景信号干扰及副作用等问题的影响。ADC的诞生综合抗体疗法、化疗及小分子抑制剂疗法的主要优势，具有独特的靶向能力，可增强治疗窗口及疗效，减少甚至可能解决靶向药物耐药性或其自身耐药性问题。

ADC创新发展加速，行业进入快速成长期

早在20世纪初就首次提出“魔法子弹”靶向治疗概念，随着杂交瘤技术的诞生及人源化单克隆抗体技术的开创，ADC药物研发得以取得突破。 全球首款ADC药物Mylotarg（CD33 ADC）于2000年获批上市，用于治疗急性髓系白血病；后因严重安全问题于2010年退市，直至2017年降低剂量后重新获批上市。2011及2013年获批的Adcetris（CD30 ADC）及Kadcyla（HER2 ADC）两款药物在晚期肿瘤患者中展示出显著疗效及良好安全性，使得ADC药物正式作为一类新型的治疗手段得到业界广泛认可，迅速成为研究的热点领域之一。 目前全球共15款ADC原研药物获批上市。ADC药物密集获批集中于2019年后，2019年至今FDA获批药物达8款。 近年来国内ADC创新进程也迎来里程碑，首款国产ADC创新药爱地希于2021年获批上市。 随着ADC设计及偶联技术的不断进步，ADC创新发展加速，行业进入快速成长期。

DS-8201有望成为ADC市场超级重磅炸弹

DS-8201开辟了乳腺癌HER2低表达亚型适应症，已在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等治疗领域展现出优异的疗效，重新定义了多种HER2靶向治疗方法。目前市场方面在日本、美国、欧盟、亚太等地销售强劲。FY2022全球销售额达到2584亿日元（+219.7%，约合19.46亿美元），FY2023H1全球销售额达到2696亿日元（+93.5%，约合18.05亿美元）。2021年发表在Nature上一篇文章曾对全球ADC市场进行 预测，文章提到DS-8201将于2026年达到62亿美元，成 为销量最高的ADC药物。

ADC研发热情高涨，药物靶点布局丰富

ADC研发热情高涨，在研管线强大。ADC药物开发在技术进步方面不断取得突破，尤其Enhertu、Padcev及Trodelvy取得出色临床效果，吸引全球及国内药企纷纷布局ADC。目前全球共有244款ADC药物进入临床试验阶段，其中15款已批准上市，2款正申请上市，16款处于临床Ⅲ期，其余多数处于临床早期阶段。国内共有122款ADC药物进入临床试验阶段，其中7款已批准上市，4款正申请上市，15款处于临床Ⅲ期。

ADC药物靶点布局丰富，HER2及Trop2竞争激烈。目前全球及国内ADC药物布局较拥挤的靶点为HER2及Trop2，二者均为经临床验证的成熟靶点。CLDN18.2因其具有肿瘤选择性特征及其在部分最具侵袭性癌症中有分布，成为开发靶向疗法极具吸引力的新兴靶点，引起国内外ADC药物广泛布局；此外，EGFR、Nectin-4、HER3等靶点也已吸引国内外深度布局。

全球ADC市场有望延续高增长，国内ADC市场有望快速放量

全球ADC市场有望延续高增长。2017-2022年全球共有12款ADC药物获批上市，推动全球ADC市场规模由2017年的16亿美元增至2022年的79亿美元，CAGR达37.3%。目前全球ADC在研管线高达900余项，适应症及靶点布局不断丰富，全球ADC市场有望继续以30.0%的高复合增速增至2030年的647亿美元。

国内ADC市场有望快速放量。自2020年赫赛莱（进口原研药）于国内获批后，中国ADC市场开始增长。目前国内共有7款ADC药物上市，其中1款自研创新药，6款进口原研药；在研管线300余项。随着ADC技术不断进步、治疗领域逐渐拓展，叠加患者负担能力及公众健康意识逐步提高，中国ADC市场有望由2022年的8亿元增至2030年的662亿元，CAGR高达72.8%。

ADC设计不断优化，非内吞ADC及XDC打开研究新领域

非内吞ADC及XDC打开研究新领域

ADC新型作用机制-非内吞：选择非内化抗原作为靶点， 不需要ADC内吞，连接子的裂解及有效载荷的释放发生在 细胞外肿瘤微环境中。可以更广泛地选择可能的靶标抗原， 避免潜在低效的细胞内运输过程，减少对细胞表面抗原高 表达的依赖，更大限度地发挥潜在的旁观者效应。

生物偶联药物正在扩展至ADC形式以外，首先将化学药物以外的各种有效载荷与抗体偶联，然后进一步将抗体以外的各种载体与各种有效载荷偶联，从而形成更广泛的XDC药物；适应症也将从肿瘤拓展至心血管、糖尿病、自身免疫等领域，有望提供多样化的治疗选择。

ADC抗体：目前IgG1在ADC开发中应用最多

目前，ADC设计常用的抗体为免疫球蛋白G（IgG）同型抗体，可以分为IgG1、IgG2、IgG3及IgG4四个亚类。这四个亚类具有约90%序列同源性，但在血清稳定性、链间二硫键的数量及其通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或补体途径激活免疫系统的能力等方面存在差异。 通常IgG1在ADC开发中应用最多，因其具有良好的血清半衰期（大约21天）及中到强的免疫激活能力。 此外IgG4也被用于需要免疫激活较少的情况。 IgG1及IgG4抗体中均共包含16个二硫键，其中12个链内键，4个链间键。 与IgG1相比，天然的IgG4因可以进行动态的Fab臂交换，可能会降低体内疗效，并导致脱靶效应；但可以采用重链铰链区的S228P突变来预防，已上市的ADC药物Mylotarg及Besponsa抗体设计采用了IgG4 。

ADC连接子：分为可裂解、不可裂解连接子

连接子（linker）：一般包括四个分子片段：抗体连接片段、调节片段、酶降解片段及自裂解片段。连接子连接抗体及细胞毒素，大致分为可裂解和不可裂解两大类。可裂解连接子：结构中包含化学触发器，可以被裂解并释放有效载荷，灵活性较高。部分有效载荷可以穿透细胞膜发挥旁观者效应，但容易使得有效载荷在非肿瘤细胞中的非特异性释放，从而带来脱靶毒性，失去最佳治疗窗口。大致分为化学可裂解（酸不稳定、可还原二硫化物、外源性刺激等）及酶可裂解（组织蛋白酶、糖苷酶、硫酸酯酶等）两大类。 不可裂解连接子：结构中不含化学触发器，无法被裂解，与ADC非内吞作用机制不兼容。其增加了等离子的稳定性，可以防止连接子有效载荷部分穿过细胞膜，从而限制旁观者效应，脱靶毒性较小，但可能导致耐药性。含有不可裂解连接子的ADC需要有效的细胞运输，因此对于治疗具有高和同质抗原表达的癌症最为有效。包含硫醚键连接子、马来酰亚胺键连接子等。

国内ADC药物靶点竞争格局

ADC药物靶点阳性表达情况

目前ADC靶点布局多集中于实体瘤领域，HER2、Trop2靶点竞争尤为激烈。Trop2、HER2及Nectin-4等皆为经临床验证的靶点，在多种癌症中均出现高表达。Claudin18.2因在多种癌症类型中表达，而在正常组织中表达高度受限，逐渐成为热门靶点。

DS-8201：明星ADC—重新定义多种HER2靶向治疗方法

专有Dxd-ADC技术，高DAR值减少耐药性。DS-8201（T-DXd）由 第一三共与阿斯利康联合研发，由HER2单克隆抗体通过稳定的可裂 解四肽连接子，与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（Dxd）连接组成。 与T-DM1（DAR为3.5）相比，DS-8201采用第一三共独有的Dxd- ADC技术，具有更高的DAR值（DAR为8），通过增加靶细胞中有效 载荷的浓度，可避免在T-DM1微管蛋白抑制剂中观察到的耐药性。

临床优势显著。DS-8201不仅针对HER2高表达的肿瘤具有显著疗效， 而且是首个在HER2低表达晚期乳腺癌患者中显示出生存获益的HER2靶 向疗法，同时是全球首个批准用于治疗HER2突变转移性NSCLC患者的 HER2靶向药物，也是首个在目前尚未获批HER2靶向治疗的多种HER2表 达实体瘤中展示活性的疗法。其获批具有划时代的意义。

A166：差异化优势，有望成为国内首款HER2+ BC国产ADC

结构设计：A166（HER2 ADC）由科伦博泰研发，采用高有效载荷低毒性 DAR设计，通过稳定酶可裂解连接子将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5在低DAR的条件下与具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列的 HER2单抗偶联，确保HER2靶点的有效识别及结合。该设计有潜力通过提 高ADC稳定性及降低血液循环中过早释放有效载荷，确保A166安全性，同 时保持强大抗肿瘤效力。

SHR-A1811：多次纳入突破性治疗品种，临床数据极具竞争力

分子设计稳定，DAR优化。SHR-A1811由恒瑞医药研发，由曲妥 珠单抗、可裂解连接子以及DNA拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。 通过改进分子设计和优化毒素选择，降低毒性并增加血清稳定性， 提高旁观者杀伤效应，降低游离毒素的释放，通过优化药物抗体比 （DAR值）获得更好的疗效和安全性参数。

在研适应症布局丰富，多次纳入突破性治疗品种。SHR-A1811目前已开展多项Ⅰ-Ⅲ期临床研究，涵盖HER2表达或突变的晚期实体瘤、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、转移性乳腺癌等。其已四次被CDE拟纳入突破性治疗品种名单，适应症分别为HER2低表达的复发或转移性乳腺癌、HER2阳性的复发或转移性乳腺癌、既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌及HER2阳性晚期结直肠癌。

如何优选ADC创新药企

管线布局逐步形成梯队，具备差异化优势

如针对HER2、Trop2布局拥挤的靶点，国内创新药企研发进展能否跻身第一梯队、临床疗效是否更优是关键；针对早期管线，所布局靶点是否具有创新性及前瞻性是关键。

销售资源铸就商业护城河，BD助力创新药企快速回血

一般大型药企销售资源积累深厚，商业化优势突出。 以恒瑞医药为例，公司销售网络遍布全国30多个省（自治区、直辖市），与各类医院、零售药房、商业公司建立了稳固、长期、互信的合作关系。截至2022年末公司销售团队共有10392人，2022年人均创收达204.73万元。公司持续加强资源整合，全面落实学术合规推广，打造公司创新药品牌。从已上市创新药销售情况看，2022年创新药收入86.13亿元（含税），2023H1创新药收入达49.62亿元（含税），目前公司已上市创新药物达16款。

对于刚进入商业化阶段的创新药企，在快速提升商业化能力的同时，BD助其快速回血。 以荣昌生物为例，公司2021年开启商业化。商业化团队建设方面，截至2023Q3泰它西普商业化团队约700人，完成超750家医院准入；维迪西妥单抗商业化团队约600人，完成超630家医院准入。2023年前三季度公司实现营收7.69亿元，同比增长35.08%。BD方面，维迪西妥单抗于2021年8月海外授权给Seagen，公司将获得2亿美元首付款及最多24亿美元的里程碑付款。

国内ADC及其CDMO代表药企梳理

荣昌生物：全集成ADC平台，开创国产ADC出海先例

拥有全集成ADC平台。公司的ADC平台内部能力涵盖ADC开发及生产的全过程，包括1）ADC连接子及载荷优化的筛选平台；2）专有桥接偶联技术；3）连接子、载荷及偶联工艺开发；4）连接子、载荷及连接载荷的GMP合成；5）ADC的DS和DP的GMP生产。已开发国内首款原创ADC，开创国产ADC出海先例。基于公司全集成平台，已开发出RC18（HER2 ADC）、RC88（间皮素ADC）、RC108（c-MET ADC）、RC118（Claudin18.2 ADC）等多款ADC药物。其中RC48为国内首款原创ADC，并成功出海；RC118在国内CLDN18.2 ADC中研发进度领先。

科伦博泰：全集成ADC平台，携手默沙东挖掘全球市场潜力

拥有ADC平台OptiDC。（1）抗体发现及优化：已开发生物信息学辅助的抗体发现工作流程。（2）有效载荷选择： 已建立广泛的细胞毒性小分子库。（3）连接子修改：能够创建合理稳定的亲水性连接子，在肿瘤中进行选择性切 割。（4）专有的偶联技术：能够定制ADC的DAR。 已布局多款ADC产品，核心品种差异化优势明显。公司主要在研ADC包括SKB264（TROP2 ADC）、A166（HER2 ADC）、 SKB315（CLDN18.2 ADC）及SKB410（新型ADC），另有多达六项临床前ADC。其中SKB264定位国内首款国产TROP2 ADC，具备差异化优势；A166有望成为国内首款HER2+ BC国产ADC。

恒瑞医药：自研ADC平台，在研ADC管线储备丰富

基于替康类毒素ADC平台：1）开发具有知识产权的新一代定点偶联技术，以提高DAR的均一性。2）开发具有不同作用机制的新型细胞毒载荷及新linker，拓展新的治疗领域及适应症，实现更多样的ADC产品布局。3）开展新型双抗体ADC项目。4）新偶联技术运用于抗体-光敏剂偶联物（APC）及抗体-放射性核素偶联物（ARC）领域。目前已有8个新型、具有差异化的ADC分子成功获批临床。其中SHR-A1811（HER2 ADC）快速推进至临床Ⅲ期阶段，疗效优异。

报告节选：

编辑：火腿肠