2022年医疗行业专题报告 肝癌步入免疫联合疗法黄金时期

一、肝病流行病学

1.1 肝病发病机理

肝病按照发病机理可以分为感染性肝病和非感染性肝病。 感染性肝病具有传染性，主要以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎有五种主要毒株，分别称为甲型、乙 型、丙型、丁型和戊型。 非感染性肝病不具备有传染性 。肝病进展大致经历肝炎、肝纤维化、肝硬化至肝癌。

1.2 肝病发病率

发病率:中国在乙肝、肝硬化及肝癌远高于其他地区; 非酒精性脂肪疾病发病率与全球水平一致。

1.3 病毒性肝病死亡因素溯源归因

HBV、HCV为导致死亡主要原 因：2015年病毒性肝炎导致134 万人死亡， 96%是由慢性HBV （66%）和HCV（30%）感染的 并发症造成的，而甲肝和戊肝 分别占死亡的0.8%和3.3%。在 HBV和HCV并发症死亡人数中 ，肝硬化（72万例）高于肝癌（ 47万例）。

1.4 肝病药物治疗概览

丙肝：已实现治愈，受益于泛基因治疗药物研发成功上市，丙肝普遍治愈率在90%以上。 乙肝：只有3%-5%可以达到治愈，其他的患者则需长期服药以控制疾病进展。 晚期肝癌靶向药包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼及免疫联合用药等，生存期仍然不高。 NASH当前治疗药物仍然是一片空白。

本章小结

肝病机理：发病机制相对复杂，慢病类疾病，疾病最终进展至肝硬化及肝癌导致死亡。 发病及死亡：中国在乙肝、肝癌发病率全球最高，发病病人基数巨大；NASH全球病人基 数庞大。 治疗：丙肝已治愈，免疫疗法机制下的乙肝、肝癌新型治疗方案放量在即，NASH治疗药 物空白历史将被改写。

二、肝癌步入免疫联合疗法黄金时期

2.1 肝癌流行病学

高发病及死亡: 特高发癌种,发病第4，死亡第2。2020 年中国肝癌新发及死亡病例数分别为 38.9 万例、33.6 万人。新增病例占全球新发病例 48%。据WHO预测到 2040 年将有超过 130 万人死于肝癌。 生存率仅为12.1%：肝癌起病隐匿且缺乏早期预测和诊断方法，早期很难发现，57%患者在第一次诊断时 已达晚期或终末期，疾病进展迅速，预后较差，据统计我国 5 年生存率仅为12.1%。

HCC存在巨大的未满足 临床需求，患者总体生 存率较低，主要因为早 期发现率低且疾病进展 迅速，超过半数患者首 次确诊即为晚期。当前 治疗方案相对有限，尤 其是晚期阶段，对于IIIa 或IIIb患者而言，只有少 数二线及后续治疗方案 ，而IV患者治疗方案更 加匮乏。

2.2 肝癌治疗药物开发历史及未来趋势

肝癌药物开发推进相对缓慢:直到2006年首款靶向药物索拉非尼才成功获批上市，随后10年均无新药上市 ，直到2017-2018年仑伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相继获批上市，近5年免疫疗法在肿瘤治疗 领域大放异彩，肝癌适应症患者也大幅获益。2020年免疫疗法T+A在肝癌一线领域首次重大突破，首款 免疫联合疗法获批上市。随着肿瘤药理学研究不断深入，未来细胞疗法及其他免疫疗法治疗手段也有望 在肝癌适应症应用。

肝癌药物开发药理机制从传统的毒副作用较高的化疗发展到分子靶向治疗，临床广泛应用的主要以 VEGFR 为主的多靶点抑制剂，近5年随着免疫疗法的快速发展，PD-1免疫联合疗法也成为治疗晚期肝癌 的全新选择。

肝癌免疫联合疗法大放异彩： 1L：免疫联合为首推用药， 免疫联合T+A和国产T+A为 首推用药，mOS从过去12月 提升到19.2月，ORR也由个 位数提升至30%。 2L：双免疫临床数据出色， mOS达到22.2月，ORR也高 达32%。

2.3 肝癌在研管线分析：免疫+TKI为热点

肝癌有40款药品推进至临床不同阶段：7个项目研究推进至三期，20个项目研究在二期阶段，其中 57.5%的项目为一线用药，辅助及末线项目较少。 在研药物机制:一半以上的项目在免疫领域，其中免疫+TKI联合疗法最为拥挤，靶向药方面TKI抑制剂 项目居多。

肝癌免疫疗法近几年获得巨大的 突破：免疫+VEGF, 双免疫PD1+CTLA-4得到验证，在肝癌治 疗广泛应用的TKI与免疫联用成 为当前研发热点，国产管线与海 外管线同台竞技，恒瑞双艾疗法 三期临床获得优效，竞争对手可 乐组合三期临床失败。

国产双艾免疫+TKI首个冲线：首个成功验证了PD-1/L1+TKI联合疗法可行的研究。在目前所有一线治疗 晚期HCC的关键III期研究中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼提供了最长OS，高达22.1个月。恒瑞拟于近期向美 国 FDA 递交新药上市的沟通交流申请。

LEAP-002研究未取得显著性差异原因一方面对照组选择仑伐替尼，对照组仑伐替尼效果远高于预期，OS 达到了19月，高于预期13.5月。另外病毒性肝炎相关肝癌患者比例高低可能会对临床结果有一定影响。

2.4 肝癌市场规模大幅扩容

全球靶向用药来看，第一代靶向药索拉非尼独享市场长达十年，随着第二代仑伐替尼获批上市，增长开始下滑，仑伐替尼基 于优秀的临床数据库快速抢占市场。二线药品瑞戈非尼和卡博替尼临床数据不够出色，预计市占率将持续萎缩。

一线靶向用药均已纳入医保，免疫联合疗法也有部分产品纳入医保。索拉非尼早在2017年就被纳入医保，经历两轮医保谈判 ，年医疗费用大幅降低。临床数据更加优秀的仑伐替尼2021年降价81%纳入医保，年治疗费用下降至7万元附近。

肝癌市场过去受制于药物可及性及医保 支付压制，用药渗透率低，市场规模较 小。 第一轮扩容：驱动力为靶向药渗透率快 速提升：2016-2020复合增长率达到23.7% ，2021年预计市场规模达到100亿元。 第二轮扩容来临：驱动力免疫联合疗效 提升及物获批上市并逐步纳入医保。

本章小结

肝癌流行病学：新发39万，死亡34万，5年生存率12.1%。肝癌治疗药物开发历史及未来趋势： 1、研发难度大，免疫疗法落地之前，10年内无新药。 2、近十年免疫疗法落地，治疗管线丰富，国内正迎来免疫治疗方案放量期。 3、免疫联合疗法成主要研发方向。 肝癌在研管线分析：免疫+VEGF, 双免疫PD-1+CTLA-4得到验证，免疫+TKI为热点，国产 双艾疗法成为首款成功验证产品。 肝癌免疫联合疗法市场规模将大幅扩容。

三、乙肝功能性治愈破局在即

3.1 乙肝流行病学

中国为乙肝高负担国家：中国HBV感染人数有8600万，需要治疗病人数有2000-3000万，发病率64.4/10 万并呈现上升趋势。

治疗药物：抑制病毒复制核苷酸类药物和诱导免疫的干扰素类。 治疗终点：当前只能达到抑制病毒复制（e抗原阴性），表面抗原仍为阳性。

慢性乙肝治疗药物匮乏：目前FDA批准 8 款药物用于治疗慢性乙 型，其中7款药物在2008年以前上市，近十几年仅有一款替诺福 韦升级版获批上市，乙肝用药亟待丰富。 当前治疗方案问题：HBsAg消除率较低，长期用药。 药物开发趋势：探索临床治愈。

3.2 乙肝在研管线：ASO药物2B数据积极

药物开发机制变化： 过去治疗方案以孤立 抗病毒、孤立激活先 天免疫为主，新型疗 法是通过降低病毒量 和调动免疫体系以实 现停药后达到动态平 衡状态。

ASO核酸药物已实现 单药HBsAg转阴：GSK Bepirovirsen作用机制 一方面抑制HBsAg蛋白 表达，同时通过TLR8 刺激免疫应答，激活 免疫系统清除血液循 环系统中的病毒。治 疗24周近30%的患者实 现HBsAg和HBV DNA 低于定量下限（LLOQ ），有望实现功能性 治愈。预计2023年上半 年开始III期试验。

3.3 乙肝市场有望开启新一轮增长

中国乙肝治疗药物主要以核苷（酸）和干扰素类为主，其中核苷（酸）类药物为主流治疗方案，2017年市占率达 到85%，干扰素类药物占比较低，为7.4%。近几年受到带量采购政策冲击，乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016- 2020年市场规模复合增长率下降7.4%，2020市场规模大约100亿元。 企业竞争格局情况，国内创新药研发实力不断提升，2021年首款国产二代替诺福韦获批上市，同年纳入国家医保 。当前国内13款已获批药物均已纳入医保，核苷酸类创新药年治疗费用在6500元左右，仿制药在200元左右。

本章小结

乙肝流行病学 ：1、病人基数巨大，中国感染8000万，需治疗2000-3000万，发病率64.4/10万并 呈现上升趋势。 2、研发问题：新药更新缓慢。当前治疗方案问题HBsAg消除率较低，长期用药。乙肝新药在研管线分析： 1、研发开发理念变化，探索临床治愈：从单一抗病毒、单一激活先天免疫发 展至通过降低病毒量和调动免疫体系寻找动态平衡状态。 2、在研管线最新进展：新型ASO药物2B数据积极 。 乙肝市场有望开启新一轮增长：预计到2025年功能性治愈产品有望上市，市场需求 将被激活。

四、NASH治疗药物空白将被改写，巨大市场需求得以激活

4.1 NASH流行病学

全球NASH 患病人数从 2016 年的 3.1 亿人已上升到 2020 年的 3.5 亿，2021-2030 年，全球 NASH 患病 人数将持续增长，预计 2030 年将达到 4.9 亿人。 中国 NASH 患病人数2020 年已达到3870 万人，2021-2030 年，中国的 NASH 患病率将以更快的速度增 长，2030 年将达到 5,550 万人。

非酒精性脂肪肝病疾病进展：肝炎、肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌。 目前尚未有治疗药物获批上市。

4.2 NASH在研管线

NASH 机制进展至“多重平行打击”理论 ，风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、 激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠 道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织 中的各种细胞。

NASH药物开发路径主要针对代谢异常、炎 症、纤维化3个方向，其中代谢类又分为脂 质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。

目前全球有超200个NASH新药项目在研， 其中有超过100个项目处于临床开发阶段。 辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺 德等头部企业布局多个临床项目。

内共有89个在研项目，大部分项目尚处 于早期阶段。从开展项目数量来看正大天 晴、歌礼及众生等公司布局项目较多。近 期老牌乙肝龙头正大天晴超3亿美元引进 NASH 新药泛 PPAR 激动剂 lanifibranor，丰 富其在NASH领域的布局。

4.3 NASH在研管线最新进展

Aekro Efruxifermin依鲁西夫明2b临床数据表现优秀: 纤维化方面, 高剂量组改善达到41%, 是安慰剂组 (20%) 的2倍; NASH缓解方面,高剂量组改善达到76%, 是安慰剂组 (15%) 的5倍。

Efruxifermin是一种Fc-FGF21融合蛋白，经过工程化改造以模拟天然FGF21的生物活性特征，FGF21 是一种内源性激素，可调节全身新陈代谢。

目前，NASH药物治疗一片空白，FDA 尚未正式批准用于治疗NASH 的药物，全球仅有一款针对该疾病领域的治疗药物在 印度获批，市场需求巨大。据弗若斯特沙利文报告，随着创新药物逐步商业化，预计2030 年将达到322 亿美元。全球非酒 精性脂肪肝病市场规模。中国NASH市场规模也将达到355亿元。

本章小结

NASH流行病学：患病基数巨大，全球3.5亿/中国3800万；肝病进展肝硬化、肝癌；治疗药 物空白。 NASH在研管线及最新进展：机制复杂，国内外产业界多维度布局；AKRO FGF21类似物 2b临床数据表现优秀。 NASH市场规模：创新药激活市场需求。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）