2024年百利天恒研究报告：双抗ADC潜在基石药物，造就出海合作新高度

1.双抗 ADC 潜在基石药物，造就出海新高度

1.1.积极布局全球创新药物领域

百利天恒是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业，拥有化药 制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块，具备包括小分子化学药、大分子 生物药及抗体偶联药物（ADC 药物）的全系列药物研究开发生产能力；拥有中美两地 研发中心（美国：Systimmune；中国：百利药业和多特生物等）、1 个大分子生物药 及抗体偶联药物（ADC 药物）生产企业（多特生物）、2 个化药制剂生产企业（百利 药业和国瑞药业）、1 个化学原料药生产企业（精西药业）、1 个化学中间体生产企 业（海亚特科技）以及 2 个药品营销公司（百利天恒和拉萨新博）；覆盖从中间体、 原料药到制剂的上下游一体化能力及“研发—生产—营销”完整全生命周期商业化运 营能力。 公司以化学仿制药和中成药业务起步，经过 25 年的发展，已建立了完整的制药 企业研产供销体系，形成了化药制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块， 并依靠化药制剂与中成药制剂业务板块为公司带来较为稳定的收入。 2011 年，公司开始布局全球创新生物药领域，基于免疫学的最新科学进展，致 力于研发具有突破性疗效、具备全球专利和权益的创新大分子生物药。公司运用化药 制剂与中成药制剂业务所产生的现金流支持和反哺于公司创新生物药的研发，以实现 良性的内生发展正循环。经过 10 年的积累，公司创新生物药板块已经颇具规模，且 有着具备全球竞争力的阶段性成果。

朱义博士于 1984 年 7 月取得中国四川大学无线电物理学士学位，于 1987 年 7 月 取得中国复旦大学生物学硕士学位并于 2008 年 6 月取得中国四川大学管理学博士学 位。现为公司董事长、总经理、首席科学官及核心技术人员。1987 年 9 月至 1990 年 12 月，于华西医科大学微生物与免疫学教研室任教；1991 年 1 月至 1992 年 3 月，任 成都生物医学工程中心四达生化厂厂长；1992 年 3 月至 2012 年 10 月，任新博科技董 事长；1996 年 8 月至 2011 年 9 月，朱义先生成立百利药业并任董事长、总经理； 2010 年 11 月至 2011 年 10 月，任天恒有限董事长、总经理；2011 年 11 月至今，任 公司董事长、总经理；目前兼任公司首席科学官及核心技术人员，百利药业董事长， 多特生物执行董事、经理，盘古资本执行董事，SystImmune 执行董事、总经理。

1.2.强大创新研发实力，致力于全球化的创新生物药研发

全球化是公司发展的方向，也是公司未来实现跨越发展的重要支撑，与 BMS 就 BL-B01D1 达成了总额 84 亿美元、首付 8 亿美元、迄今为止全球 ADC 领域单个资产总 交易额最大的全球战略许可及合作交易，这为公司实现全球化奠定了基础，也为其他 潜在适应症的开发提供了基础。

同时公司构建起了：(i)全球领先的创新 ADC 药物研发平台，成功研发包括 BLB01D1 在内的已进入临床阶段的 7 个 ADC 创新药物管线，并已开展了约 60 项临床研 究，其中 9 个后线 III 期临床及 13 个一线 II 期临床，及(ii)全球领先的创新多特异 性抗体药物研发平台，成功研发包括 GNC-077 在内的已进入 IND 或临床阶段的 4 个GNC 创新多特异性抗体药物管线，并已开展 10 项临床研究。公司将稳步推进目前在 研管线在全球多区域、多中心临床研究。通过在不同地域、不同人种、不同疾病背景 的患者中进行研究，获得更为广泛和准确的研究数据，为药品在多个国家或地区上市 做好铺垫。

拥有全球化创新研发平台，中美同步推进在研项目： 1、主要在研创新生物药： 1）ADC 药物 公司现已建立全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台，可独立自主地完成创新 ADC 药物全环节研发，基于上述核心平台，公司持续开发出多款具有全球权益的创新 ADC 药物，适应症均为临床亟需的实体瘤，成功研发包括 BL-B01D1 在内的已进入临 床阶段的 7 个 ADC 创新药物管线，并已开展了约 60 项临床研究，其中 9 个后线 III期临床及 13 个一线 II 期临床；根据公司港股招股书公司处于临床阶段的 ADC 药物具 体进展情况如下：

A、关于 BL-B01D1（EGFR×HER3 双抗 ADC）

BL-B01D1 是公司自主研发的全球独家处于临床阶段的可同时靶向 EGFR 和 HER3 的 双抗 ADC 药物，EGFR 和/或 HER3 在大多数上皮肿瘤中呈高表达，BL-B01D1 于 2021 年 11 月开始开展首次人体 I 期临床研究，其多项临床试验现共已入组了 1,000 多名患 者，覆盖十余种肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、头颈鳞癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、结直 肠癌、胆管癌、尿路上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等，在这些癌 种中均呈现出了积极的疗效和可控的安全性。 BL-B01D1 共已开展 20 余项临床研究，其中(i)单药用于癌症后线治疗的 7 个 III 期临床试验：2个非小细胞肺癌适应症、1个小细胞肺癌适应症、2个乳腺癌适应症、 1 个食管鳞癌适应症、1 个鼻咽癌适应症，(ii)与 PD-(L)1 类药物联用用于一线治疗 的8个II期试验包含9个适应症（小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈鳞癌、 食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、尿路上皮癌），(iii)与 TKI 联用用于肺癌一线 治疗的 1 个 II 期试验，及(iv)6 个 Ib 期临床试验。

B、关于 BL-M07D1（HER2-ADC）

BL-M07D1 是一种针对 HER2 的创新 ADC，具有 best-in-class 潜力，已在临床试 验中展示出显著的抗肿瘤功效。 BL-M07D1 目前正于中国及美国的九项 I/II/III 期 临床试验中作为单一药剂或联合进行评估，有关试验包括各种 HER2-表达实体瘤（包 括非小细胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、胃肠癌、妇科肿瘤及消化道肿瘤）的患者。

C、关于 BL-M11D1（CD33-ADC）

BL-M11D1 是靶向 CD33 的 ADC 药物，其适应症为急性髓系白血病，截至公司港股 说明书，正处于 Ia 期临床研究阶段，已展现出强烈的有效性信号。公司已完成评估 八个剂量当中的前四个剂量水平，现正按第五个剂量水平给药。于前四个剂量未观察 到 DLT 且从第三个剂量水平开始已观察到 CR。

D、关于 BL-M05D1（Claudin18.2 ADC）

BL-M05D1 是一种自主开发的 Claudin18.2 靶向单克隆抗体的创新型 ADC。公司目 前正在中国进行一项 BL-M05D1 用于局部晚期或转移性实体瘤的 I 期临床试验。公司 于 2024 年 4 月启动试验，预计将于 2026 年完成试验。公司亦于 2024 年 6 月就于美 国的 BL-M05D1 的 I 期临床试验获得 FDA 的 IND 批准。

2）双特异性抗体药物

目前公司已独立开发的、具有完全自主知识产权的双特异性抗体开发平台（SEBA 分子结构平台），基于该平台下开发得到的抗体分子，可同时结合靶细胞上的两个不 同靶点，实现抗体分子增强、拮抗、选择性等不同的生物学效应，从而获得增强的特 异性。同时，公司拥有的全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台可提供公 司独立自主的完成从抗体发现到抗体生产工艺开发的全环节。基于上述两个技术平台， 公司已开发出成系列的双特异性抗体，其中已有 2 款双特性抗体药物进入临床阶段， 公司处于临床阶段的双特异性抗体药物具体进展情况如下：

A、关于 SI-B001: EGFR×HER3

公司自主研发的 SI-B001 为 EGFR×HER3 双特异性抗体，通用名为 Izalontamab， 是目前全球独家处于临床阶段的、可同时靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性抗体，具有实现突破性疗效的潜力。根据公司港股招股说明书， SI-B001 正在以单药或联合用药 形式开展包含非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管癌、消化道肿瘤等多个适应症在内的 临床研究。 中国：SI-B001 已开展多项临床，其中以非小细胞肺癌为适应症的临床研究已进 入 III 期关键临床研究阶段。 美国：SI-B001 联合多西他赛用于治疗非小细胞肺癌的 I 期临床试验于 2023 年 10 月获得 FDA 批准。

B、关于 SI-B003: PD-1×CTLA-4

SI-B003 为一款可同时靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双特异性抗体，具有实现突破性疗 效的潜力。根据公司港股招股说明书， SI-B003 正在开展与 BL-B01D1 联合用药在非 小细胞肺癌、小细胞肺癌、HER-2-乳腺癌、食管癌、胃癌、結直腸癌、头颈鳞癌、 宫颈癌以及尿路上皮癌等实体瘤的 7 项 II 期临床研究，同时正在推进 SI-B003 与 SI-B001±化疗的联合用药在非小细胞肺癌、头颈鳞癌的 II 期临床研究。

3）四特异性抗体药物

GNC（Guidance Navigation & Control，制导、导航&控制）平台是公司独立开 发的、具有完全自主知识产权的多特异性抗体开发平台，用于开发具有对称/不对称 结构的、可同时靶向多种不同抗原的多特异性抗体。基于该平台所研制出的多特异性 GNC 抗体分子，可以通过多个肿瘤/免疫相关蛋白结构域间的协调作用，全面、系统、 深度地激活肿瘤患者的免疫系统，完成对肿瘤细胞的「制导」、「导航」和「控制」 过程，最终实现针对肿瘤的靶向性、激发型免疫攻击。 根据公司港股招股说明书，截至 2024 年 6 月，公司已就 GNC-077 向中国药监局 提交 IND。四特异性 T 细胞衔接器 GNC-038 及 GNC-035 已进入 Ib/II 期临床试验， GNC-039 已进入 Ib 期临床试验，为全球前 3 个进入临床研究阶段的四特异性抗体分 子。公司期望可在难治性肿瘤、复发耐药性肿瘤等未被满足的临床需求方面取得突破 性疗效。公司处于临床阶段的四特异性抗体药物具体进展情况如下：

A、关于 GNC-038: CD3×4-1BB×PD-L1×CD19

GNC-038 是起到“靶向免疫” 作用的 CD3×4-1BB×PD-L1×CD19 的抗肿瘤四特 异性抗体药物，能够通过靶向 CD3 及 4-1BB 有效激活 T 细胞，促进其增殖及杀灭癌细 胞，且双重激活可产生更强、更持久的抗肿瘤反应。同时纳入 PD-L1 靶向有可能可更 好地防止癌细胞逃逸免疫检测，将增强免疫系统识别和杀死癌细胞的能力。 根据公司港股招股说明书，截止 2024 年 6 月，GNC-038 正作为单一药物在治疗 NHL 和 ALL 的临床试验中接受评估。公司目前正在中国进行 GNC-038 的五项临床试验， 覆盖了急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤，已有临床结果表明 GNC-038 在急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中均有较明确的有效性信号，且安 全性良好，有望实现突破性疗效的潜力。根据灼识咨询资料，GNC-038 是全球首个进 入临床开发并接受人体测试的四特异性治疗性抗体。

B、关于 GNC-039: CD3×4-1BB×PD-L1×EGFRvIII

GNC-039 是起到“靶向免疫”作用的 CD3×4-1BB×PD-L1×EGFRvIII 的抗肿瘤 四特异性抗体药物， 具有能够靶向 EGFRvIII，实现精确的肿瘤靶向治疗，不损伤正 常细胞，减少脱靶效应的优势。根据公司 2023 年报，GNC-039 已开展了针对脑胶质 瘤的 Ia/Ib 期临床研究，已有临床结果表明 GNC-039 在脑胶质瘤中有明确的有效性 信号，且安全性良好，有望实现突破性疗效的潜力。

C、关于 GNC-035: CD3×4-1BB×PD-L1×ROR1

GNC-035 是起到“靶向免疫”作用的 CD3×4-1BB×PD-L1×ROR1 的抗肿瘤四特异 性抗体药物，在临床上可用于复发/难治性或转移性肿瘤的治疗。多靶向特点使其具 有增强肿瘤微环境靶向性、降低产生抗药性的可能性、跨癌种的多功能应用的竞争优 势。根据公司 2023 年报，GNC-035 就各种 ROR1+实体瘤及血液恶性肿瘤患者作为单一 药物已开展了针对血液系统肿瘤和实体瘤的 2 个 Ia/Ib 期临床研究，2 个 Ib/II 期临 床研究，已有结果表明 GNC-035 在血液系统肿瘤和乳腺癌中均有明确的有效性信号， 且安全性良好。有望实现突破性疗效的潜力。

D：关于：GNC-077

GNC-077 为一款创新多特异性抗体分子，是一类新型的肿瘤治疗“靶向免疫”类 药物，目前已申报 IND，将在多种实体瘤中进行临床研究。GNC-077 分子结构中，有 靶向 T 细胞 CD3 及靶向 T 细胞免疫检查点的抗体结构域，以及靶向肿瘤抗原的抗体结 构域。GNC-077 可有效诱导 naïve T 细胞的启动、分化、增殖，可引导启动的 T 细胞 靶向杀伤肿瘤带有抗原的肿瘤细胞。体内药效显示，GNC-077 在多种实体瘤中均有显 著的“靶向免疫”肿瘤杀伤活性。

2、主要在研高端化学仿制药

2023 年报报告期内，公司持续在高端化学仿制药上投入研发并实现较好突破。 其中，麻醉类药品领域吸入用七氟烷 120ml/250ml 已于 2023 年 5 月获批上市，盐酸 右美托咪定注射液 4ml/10ml、盐酸右美托咪定氯化钠注射液 20ml 已于 2023 年 6 月获 批上市。盐酸右美托咪定氯化钠注射液 50ml/100ml 已于 2023 年 8 月获批上市。公司 已拥有化学制剂注册批件 188 个，化学原料药注册批件 11 个，中成药注册批件 30 个。 公司已有丙泊酚中/长链脂肪乳注射液 100ml:1.0g、50ml:0.5g、20ml:0.2g、 10ml:0.1g四个规格；盐酸右美托咪定注射液2ml:0.2mg、1ml:0.1mg两个规格；丙泊 酚乳状注射液 50ml:0.5g、20ml:0.2g、10ml:0.1g 三个规格；脂肪乳注射液（C14~24） 250ml：20%、250ml：30%两个规格；中/长链脂肪乳注射液（C6-24）100ml:20%、 250ml:20%两个规格通过一致性评价。公司产品丙泊酚乳状注射液中选第九批国家集 采，中选广东联盟、安徽、山东等多省市的集采；苯磺顺阿曲库铵注射液、丙泊酚中 /长链脂肪乳注射液、利巴韦林颗粒、吸入用七氟烷、盐酸右美托咪定、中/长链脂肪 乳注射液（C8-24)中选苏陕联盟、河南联盟、广东联盟、重庆等八省市、福建、河南、 江苏等多省市的集采。

3、公司发明专利情况：公司持续稳健加大研发投入，加快在研管线的研发进度。 根据公司港股招股说明书，截至目前公司已经拥有(i)137 项已发布发明专利，包括 中国的 69 项、美国的 11 项及其他司法权区的 57 项，及(ii)428 项专利申请，包括中 国的 57 项、美国的 37 项、专利合作条约(PCT)下的八项及其他司法权区的 326 项。 另外，经过多年的技术创新与积累，公司已构建 4 个具有全球权益和完全自主知 识产权的创新生物药核心技术平台，分别为多特异性抗体新型分子结构平台、全链条 一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台、全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平 台、柔性 GMP 标准多特异性抗体及 ADC 药物生产技术平台。其中，全面一体化的 ADC 研发技术平台能够独立自主完成涵盖药物发现、临床验证到生产创新 ADC 药物的全部 流程开发。利用此平台，公司旨在开发针对新型抗原或具潜力成为best-in-class的 药物（如靶向 HER2 及 CD33 的药物）。截止港股招股书披露日，HIRE-ADC 平台已研 发出六种临床阶段 ADC 药物，其中两种已获得 FDA 的 IND 批准，目前正在美国进行 I 期临床试验。

1.3.传统业务发展稳定，首付款到账现金储备丰富

公司拥有两大业务板块，分别为创新生物药业务和化药制剂、中成药制剂业务板 块。化学药制剂及中成药制剂板块：公司专注于麻醉、肠外营养、抗感染、儿科等临 床亟需治疗领域，同时在乳状注射剂、泡腾制剂等特殊制剂方面，积累了丰富的研发、 生产和营销经验，形成了富有特色和优势的产品集群。截至 2023 年年报报告期末， 公司已拥有化学制剂注册批件 188 个，化学原料药注册批件 11 个，中成药注册批件 30 个；拥有重点化学药在研项目 30 个，其中 14 个处于申报上市阶段。公司目前主要 销售的产品有：麻醉类包括静脉麻醉镇静药物“丙泊酚乳状注射液”、“丙泊酚中/ 长链脂肪乳注射液”，新一代的拟睡眠镇静药物“盐酸右美托咪定注射液”。肠外营 养类包括“中/长链脂肪乳注射液”等，抗感染类以利巴韦林颗粒和奥硝唑胶囊为代 表，儿科类药品主要包括葡萄糖电解质泡腾片、消旋卡多曲颗粒，中成药制剂主要包 括黄芪颗粒和柴黄颗粒等。

公司 2023 年度实现营业收入 5.62 亿元，较去年同期减少 20.11%，归属上市公司 股东的净利润为-7.80 亿元，主要由于公司创新药产品管线仍处于研发阶段，尚未形 成销售且研发支出金额较大，报告期内化药制剂和中成药制剂产品销售收入尚不能覆 盖所有成本与费用。报告期内，公司麻醉类、肠外营养、抗感染类药品营业收入较上 年同期分别下降 33.36%、35.24%、47.16%，主要系受国家及地方集采、市场需求变 化的影响，公司相关产品销量和价格下滑所致。儿科类药品较上年同期增长 60.51%， 主要系报告期内线下门诊用药恢复所致。抗感染类营业成本较上年同期下降 43.05%、 儿科类营业成本较上年同期上升 32.45%，主要系销量增减变化所致。

据公司 2024 年一季报：报告期内，公司营业收入同比增长 4325.45%，主要为报 告期内收到 BMS 预付款所致。

2.核心管线 BL-B01D1： First-in-class 的 EGFR × HER3 双抗 ADC，出海成功叠加多适应症拓展

BL-B01D1：创新型分子设计拓展多适应症

BL-B01D1是全球首创也是唯一进入临床阶段的靶向EGFR×HER3的双抗ADC。EGFR 和 HER3 广泛高表达于上皮源性的各类肿瘤，通过其双抗结构， BL-B01D1 能够广泛 地靶向多种实体肿瘤、且更加富集于肿瘤组织，从而增强肿瘤杀伤活性、减少靶毒性。 BL-B01D1 于 2021 年 11 月开始开展首次人体 I 期临床研究，其多项临床试验现共已入 组了 1,000 多名患者，覆盖十余种肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、头颈鳞癌、鼻咽癌、食 管癌、胃癌、结直肠癌、胆管癌、尿路上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫 颈癌等，在这些癌种中均呈现出了积极的疗效和可控的安全性。

截至港股说明书提交，BL-B01D1 共已开展 20 余项临床研究，其中： (i) 单药用于癌症后线治疗的 7 个 III 期临床试验：2 个非小细胞肺癌适应 症、1 个小细胞肺癌适应症、2 个乳腺癌适应症、1 个食管鳞癌适应症、1 个鼻咽癌适 应症， (ii) 与 PD-(L)1 类药物联用用于一线治疗的 8 个 II 期试验包含 9 个适应症 （小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈鳞癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺 癌、尿路上皮癌）， (iii) 与 TKI 联用用于肺癌一线治疗的 1 个 II 期试验，及(iv)6 个 Ib 期临床试 验。

四价抗体支架。BL-B01D1 由具有双特异性靶向设计的四价抗体支架组成。该抗 体具有 EGFR 及 HER3 两个结合位点。对称的 2：2 结构增强了其双靶向能力，提高了 EGFR 及 HER3 在癌细胞上的亲和力和特异性。连接子－有效载荷。通过按 DAR8 组织蛋白酶 B 可裂解连接子，BL-B01D1 的双特异性抗体组分与 TOP-1 抑制剂 Ed-04 偶联。 此偶联策略源自公司专有的 Ex-0115 连接子－有效载荷平台。Ed-04 是一种喜树碱类 衍生物，可促使细胞週期阻滞在 S 期，导致肿瘤细胞凋亡。连接子在血液循环中显示 稳定性加强，直至进入靶向细胞。该设计有效扩大治疗范围。 BL-B01D1 选择性地与通常在肿瘤细胞上共表达的 EGFR 及 HER3 结合。双特异性使 该分子能够同时靶向肿瘤细胞上的 EGFR×EGFR 同源二聚体及 EGFR×HER3 异源二聚体， 从而提高靶向的精准度，更有效地区分癌细胞与正常细胞。BL-B01D1 旨在将其细胞 毒性有效载荷定向递送至 EGFR/HER3 表达肿瘤细胞。结合后，BL-B01D1 被靶向肿瘤 细胞内化并转运至溶酶体。BLB01D1 的双特异性能更强、更稳定地与肿瘤细胞结合， 并促使其更有效地内化到癌细胞。内化后，连接子被裂解以释放治疗有效载荷，从而 诱导基因毒性应激，促使细胞凋亡。癌细胞通常会对针对单一抗原的疗法产生抗药性， 而 BL-B01D1 则透过针对两种不同的抗原来缓解这种问题。

根据中国国家癌症中心（NCC）在线发布的最新《2022 年中国恶性肿瘤流行情况 分析》数据，2022 年中国新增癌症病例约 482.5 万例，其中肺癌是中国人群最常见 的癌症（106.1 万例），其次是结直肠癌（51.7 万例）、甲状腺癌（46.6 万例）、 肝癌（36.8万例）和胃癌（35.9万例），前五大癌种共占癌症新发病例总数的57.4%。 与 2016 年中国恶性肿瘤流行病学结果相比，肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种恶 性肿瘤的发病数均呈现上升态势。其中肺癌发病数由 2016 年的 82.8 万例上升至 2022 年的 106.1 万例，增长率达到 28.1%；乳腺癌发病数由 2016 年的 30.6 万例增至 2022 年的 35.7 万例，增长率为 16.7%。

PD-(L)1 抗体一线治疗所覆盖的众多实体瘤适应症， BL-B01D1 均有潜力通过与 PD-(L)1 抗体联用，在一线替代作为目前标准疗法的 PD-(L)1 组合疗法中的化疗部分； 对于主要由 TKI 覆盖的一线治疗适应症，如由 TKI 药物奥希替尼所覆盖的 EGFR 突变 型非小细胞肺癌， BL-B01D1 也展现出可与 TKI 联用、成为新一代标准疗法的潜力； BLB01D1 有潜力推进至前述肿瘤治疗的更前线的新辅助和辅助治疗；同时，BL-B01D1 已在上述肿瘤治疗的后线展现出积极的疗效和可控的安全性；因此，BL-B01D1 有潜 力成为继 PD-(L)1 免疫疗法后的下一代基石药物和超级重磅药物。 公司目前与 BMS 进行全球战略合作后，进一步加快 BL-B01D1 在中国及全球的临 床开发： (i) 积极推进 BL-B01D1 与 PD-(L)1 联用在一线取代化疗，覆盖 PD-(L)1 现有 的一线实体瘤适应症； (ii) 积极推进 BL-B01D1 与 TKI 联用，覆盖原 TKI 一线适应症标准治疗方案； (iii) 积极推进在 BL-B01D1 已表现出积极疗效和良好安全性的十余种上皮源性 肿瘤的后线、及新辅助和辅助治疗适应症的 BL-B01D1 开发。 公司预期 BL-B01D1 将于 2026 年或之前向中国药监局提交首个适应症的 NDA 申 请，最早于 2028 年向 FDA 提出首个 BLA 申请，在未来的三到五年， BL-B01D1 将陆续 在中国、欧美及其它市场提交更多适应症的监管审批申请。

2.1.肺癌：EGFR 阳性 TKI 耐药和免疫耐药 NSCLC 疗效积极

肺癌是全球最高发的癌症类型，也是癌症死亡的主因。尽管肺癌的成因千差万 别，但吸烟及吸入有害物质为两个主要成因。据公司港股招股说明书：于 2023 年， 全球约有 2.5 百万宗新确诊肺癌病例，其中包括中国约 1.1 百万宗新确诊肺癌及美国 约 231,000 宗新确诊肺癌。中国的五年生存率约为 19.7%，美国约为 20.5%。肺癌有 两种主要类型：非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC)。两者中，非小细胞肺癌 为较常见的肺癌亚型，占肺癌患者的约 85%。非小细胞肺癌中，可以根据是否存在驱 动基因突变划分亚型。在非小细胞肺癌中发现的常见驱动基因中， EGFR 突变型是中 国确诊为非小细胞肺癌的患者中最高发的，约占 40%的病例，并且也是美国及欧洲患 者中第二常见的一种，约占 15%的病例。

2023 年 6 月，公司受邀在 ASCO 年会的“Developmental TherapeuticsMolecularly Targeted Agent sand Tumor Biology”分会场中进行了口头报告，BLB01D1 首次人体 I 期临床试验的在 EGFR 突变型非小细胞肺癌患者中的 ORR 达 63.2%， DCR达89.5%。该成果于2024年7月发表于全球顶级学术期刊《柳叶刀•肿瘤学》(The Lancet Oncology)。

2023年ESMO会议上公布了首项人体 I 期临床研究（BL-B01D1-101），截至2023 年 8 月 17 日，共有 102 例可评估疗效的 NSCLC 患者（40 例 EGFR 突变型和 62 例 EGFR 野生型患者）。总人群的 ORR 为 51.0%，cORR 为 39.2%，DCR 为 87.3%，mPFS 为 5.6 个月；不存在 CNS 转移或 CNS 转移经治的患者亚组人群 ORR、cORR 和 mPFS 全部优于 总人群，CNS 转移未经治 ORR、cORR 和 mPFS 全部比总人群较差。 在 62 例 EGFR 野生型 NSCLC 患者（42%患者接受过一线治疗；58%患者接受至少 2 线治疗）中 DCR 为 87.1%、ORR 为 40.3%、cORR 为 30.6%、mPFS 为 5.4 个月；其中， 在 2 线治疗 GFR 野生型 NSCLC 患者中，DCR 为 80.8%、ORR 为 50.0%、cORR 为 38.5%、 mPFS 为 6.7 个月。

据公司港股招股说明书，公司正在进行的 BL-B01D1 I 期临床试验中，截至 2023 年 8 月 17 日的中期数据显示，对于受过标准疗法（例如 EGFR TKI 或免疫疗法与铂类 化疗联合使用）后恶化的非小细胞肺癌患者展现出令人鼓舞的疗效及可控的安全性。 截至 2023 年 8 月 17 日，在 75 名可评估疗效的非小细胞肺癌患者（已接受或没有接 受中枢神经系统转移治疗）中，接受 BL-B01D1 治疗的 ORR 为 52.0%、cORR 为 41.3%、 DCR 为 86.7%、mDOR 为 12.3 个月及 mPFS 为 6.8 个月。基于早期临床试验结果，公司 已启动两项 III 期注册性试验，以评估 BL-B01D1 单药疗法对 EGFR 野生型非小细胞肺 癌及 EGFR 突变型非小细胞肺癌的二线治疗疗效。

非小细胞肺癌及其他实体瘤患者的 I 期试验的安全性数据显示 BL-B01D1 具有可 耐受的安全性。常见的治疗相关不良事件(TRAE)（>10%，所有级别≥3 级）包括白细 胞减少症、贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、虚弱、食欲减退、脱发、 呕吐等。所报告的大多数 TRAE 为轻度至中度，可通过支持治疗或剂量调整得到有效 控制。值得注意的是，截至 2023 年 8 月 17 日，接受此 I 期临床试验的 369 名患者中 仅呈报一例 2 级 ILD 病例。尽管尚未进行头对头试验，且无法从交叉试验比较中得出 结论，但根据公开数据，BL-B01D1 表现出的安全性与其他接受评估的非小细胞肺癌 晚期临床阶段的 ADC 相当。对乳腺癌患者评估 BL-B01D1 的 I 期试验中观察到类似的 安全性状况。该等初步安全性数据表明，BL-B01D1 有潜力为癌症患者提供安全且耐 受性良好的治疗方案。

2.2.乳腺癌：局部晚期或转移性乳腺癌患者中初见疗效

世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构于2024年4月4日在CA: A Cancer Journal for Clinicians(《临床医师癌症杂志》)发布的最新癌症数据报告显示，2022 年全 球新发癌症病例为 1996 万，其中乳腺癌的发病率居第二位。对于女性来说，乳腺癌 是最常见的癌症类型，也是主要癌症死因之一。近年乳腺癌相关新药、新疗法不断涌 现，一方面为乳腺癌患者带来了新的治疗希望，另一方面也为临床医生优化治疗策略 带来了新的挑战。

根据 2023 年 SABCS 公布的 BL-B01D1-104 临床数据：截至 2023 年 10 月 27 日， 实际入组 127 例患者（126 例乳腺癌患者和 1 例非小细胞肺癌患者），其中 5 例接受 5.0 mg/kg D1 Q3W 治疗、122 例患者接受 2.5 mg/kg D1D8 Q3W 治疗。在可评估疗效 的 96 例乳腺癌患者中，35 例 TNBC 患者，中位治疗线数 3，ORR 为 31.4%，cORR 为 22.9%，DCR 为 91.4%；38 例HR+/HER2-乳腺癌患者，中位治疗线数4，ORR为 44.7%， cORR 为 18.4%，DCR 为 94.7%；23 例 HER2+乳腺癌患者，中位治疗线数 4，ORR 为 39.1%，cORR 为 26.1%，DCR 为 87.0%。

BL-B01D1 在标准治疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者，特别是在三阴性乳 腺癌患者中表现出令人鼓舞的疗效。

根据公司公告，公司自主研发的创新生物药注射用 BL-B01D1（EGFR×HER3-ADC） 单药用于既往经紫杉烷类治疗失败的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌的 III 期临床试验已于近日完成首例受试者入组。

2.3.鼻咽癌、头颈部鳞癌、小细胞癌：多适应症拓展

2023 年 ASCO 会议公布了 BL-B01D1 在多种实体瘤中的疗效数据，截至 2023 年 3 月 13 日，可评估疗效的 28 例 NPC 患者中，中位治疗线数为 3，ORR 为 53.6%，DCR 为 100%；可评估疗效的 7 例 SCLC 患者中，中位治疗线数为 2，ORR 为 14.3%，DCR 为 85.7%；可评估疗效的 15 例 HNSCC 患者中，中位治疗线数为 3，ORR 为 6.7%，DCR 为 80%。

目前在随机试验中证实有效性，BL-B01D1 可能代表酪氨酸激酶抑制剂耐药 NSCLC 和经治 EGFR 野生型 NSCLC 的潜在治疗选择；对于标准治疗无效的晚期鼻咽癌患者， BL-B01D1 可能是一种治疗选择。目前公司正在进行 NSCLC 和鼻咽癌患者的 2 期和 3 期 临床试验。

3.其他 ADC 管线进展亦迅速：

3.1.BL-M07D1（HER2 ADC）

BL-M07D1 是一种针对 HER2 的创新 ADC，具有 best-in-class 潜力，已在临床试 验中展示出显著的抗肿瘤功效。BL-M07D1 目前正于中国及美国的 9 项 I/II/III 期临 床试验中作为单一药剂或联合进行评估，有关试验包括各种 HER2-表达实体瘤（包括 非小细胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、胃肠癌、妇科肿瘤及消化道肿瘤）的患者。

BL-M07D1 是将人源化 HER2 抗体曲妥珠单抗与公司 TOP-1 抑制剂 Ed-04 通过可裂解连 接子连接而成，DAR 为 8。BL-M07D1 与肿瘤细胞表面的 HER2 特异性结合。结合肿瘤细 胞上的HER2后，BL-M07D1被细胞内化，其后在溶酶体中释放有效载荷Ed-04。同时， BL-M07D1 的抗体可选择性结合肿瘤细胞上的 HER2，抑制下游信号通路激活，从而增 强此 ADC 的抗肿瘤活性。此外，BL-M07D1 抗体的 Fc 部分可介导 ADCC 效应，进一步促 进肿瘤细胞凋亡。

在公司正在进行的 BL-M07D1 治疗 HER2+转移性乳腺癌患者的 I 期临床试验中，截 至 2024 年 7 月 1 日的中期数据显示了令人鼓舞的疗效及可控的安全性。在 45 名可评 估 HER2+乳腺癌患者中，BL-M07D1 治疗的 ORR 达到 88.9%，cORR 达到 84.4%，DCR 达 到 100%。在以往接受HER2-ADC治疗的16名受试者中，BL-M07D1显示出良好的疗效， ORR 达到 93.8%，cORR 达到 87.5%，DCR 达到 100%。此外，同一项研究的初步结果亦 显示，在对 53 名接受过大量先前治疗的 HER2 低表达转移性乳腺癌患者进行的分析中， ORR 为 62.3%，cORR 为 54.7%，DCR 为 94.3%。这些中期结果显示，BL-M07D1 在治疗经 大量治疗的 HER2 表达癌症（于 HER2+及 HER2 低表达乳腺癌）方面的表现令人鼓舞。 具有可控的安全性和耐受性，截至数据截止日期（2024 年 7 月 1 日），观察到的毒性 主要为血液学毒性。观察到四个 ILD 个案、其中一个为 3 级 TRAE、两个为 2 级 TRAE 及一个为 1 级 TRAE。未观察到与药物相关的死亡。 目前正在中国及美国进行九项 BL-M07D1 临床试验，包括一项处于 III 期、两项 处于 II 期、三项处于 I/II 期及三项处于 I 期的临床试验。公司正在评估 BL-M07D1 在治疗 HER2+乳腺癌和 HER2+胃癌的两项 II 期临床试验中，作为联合疗法的作用，以 及在治疗 HER2+乳腺癌、HER2 低乳腺癌、HER2+胃癌、HER2+╱低表达泌尿道和胃肠道 肿瘤、非小细胞肺癌、妇科恶性肿瘤、消化道肿瘤等其他实体瘤的其他试验中，作为 单一疗法的作用。 公司计划推进 BL-M07D1 作为单药疗法的 III 期临床试验，包括以下适应症： (i)HER2+乳腺癌的辅助╱新辅助治疗；(ii)HER2 低表达乳腺癌，包括未经治化疗的 HR+╱HER2－乳腺癌，以及经治一线化疗失败的三阴性乳腺癌；(iii)二线及以上 HER2+胃癌；(iv)二线及以上 HER2 突变的非小细胞肺癌；及(v)二线及以上 HER2+泛 瘤种，包括尿路上皮癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。公司亦将继续探 索 BL-M07D1 与其他疗法的潜在协同效应，并推进至 III 期临床试验，包括：(i)BL-M07D1 联合帕妥珠单抗治疗一线 HER2+乳腺癌；及(ii)BL-M07D1 联合 PD-1 单抗治疗一 线 HER2+胃癌。

3.2.BL-M11D1 (CD33 ADC)

BL-M11D1 是一种创新性 CD33 特异性 ADC。CD33 是一种在髓系细胞上表达的跨膜 受体。CD33 在造血系统癌症中过度表达。先前的研究表明，85%至 90%的 AML 患者在 其白血病细胞上表达 CD33，使 CD33 成为 AML 有前景的选择性治疗靶点。BL-M11D1 的 抗体成分是吉妥珠单抗（一种靶向 CD33 的单克隆抗体），具有可介导 ADCC 的野生型 Fc。BL-M11D1 的 CD33 抗体成分通过一种组织蛋白酶 B 可裂解连接子连接至公司的新 型 TOP-1 抑制剂 Ed-04，DAR 为 10。BL-M11D1 与肿瘤细胞表面的 CD33 特异性结合， 并通过内吞作用进入细胞。内化后，BL-M11D1 通过酶促裂解释放溶酶体中的有效载 荷Ed-04。Ed-04阻断肿瘤细胞中的DNA合成，并促使肿瘤细胞凋亡。此外，BL-M11D1 抗体的 Fc 部分可介导 ADCC 效应，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤。

据公司港股招股说明书：与市售的CD33ADC吉妥珠单抗相比，BL-M11D1具有更好 的耐受性和更宽的治疗窗口，至今没有出现肝窦阻塞症候群的报告。因此，在一至两 週的诱导治疗后，BLM11D1 可用于长期巩固维持治疗，商业潜力较大。BL-M11D1 于早 期临床试验显示出可控的安全性及抗肿瘤活性。在对复发╱难治性 AML 患者进行的 I 期临床试验中，公司已完成评估八个剂量当中的前四个剂量水平，现正按第五个剂量 水平给药。于前四个剂量未观察到 DLT 且从第三个剂量水平开始已观察到 CR。公司 目前正在中国对复发╱难治性 AML 患者进行 BL-M11D1 的 I 期临床试验。I 期试验于 2023 年 8 月启动，预计将于 2025 年完成。

3.3.BL-M05D1（Claudin18.2 ADC）

BL-M05D1 是一种自主开发的 Claudin18.2 靶向单克隆抗体的创新型 ADC。BLM05D1 目前正作为单一药物在 I 期临床试验中进行评估，有关试验包括患有多种 Claudin18.2 表达恶性肿瘤（例如胃癌）的患者。Claudin 是上皮细胞和内皮细胞紧 密连接的关键组成部分。这些紧密连接可以调节细胞间的分子流动，对于维持细胞屏 障的完整性和渗透性至关重要。Claudin18.2 是 Claudin18 的一种特定同工型，主要在胃黏膜中表达，通常不会在胃外的健康组织中发现，但已在多种癌症中发现其过度 表达，包括肺癌、胃癌、前列腺癌、食管癌及卵巢癌。由于 Claudin18.2 在正常组织 中的表达模式有限且在某些肿瘤中的表达增加，因此成为癌症治疗有吸引力的靶点。 BL-M05D1 是一种靶向 Claudin18.2 的 ADC。其可特异性地将细胞毒性有效载荷递 送至表达 Claudin18.2 的癌细胞，实现对肿瘤细胞的靶向杀伤，同时最大限度地减少 对体内正常细胞的损害。Claudin18.2 在各种实体瘤类型（包括胃癌、胰腺癌和食管 癌）中选择性地过度表达，使 BL-M05D1 成为一种针对多种癌种的多功能且潜在的突 破性疗法。公司在 BLM05D1 中设计了对靶点具有高度特异性和亲和力的单克隆抗体， 从而更有效地结合和内化肿瘤细胞。这种特异性降低了脱靶效应，从而提高了 BLM05D1的安全性。此外，公司的BL-M05D1採用的专有连接子在血液中确保其稳定性， 只有在靶细胞内化后才会释放细胞毒性有效载荷，疗效最大化的同时最大限度地降低 全身毒性。此外，BL-M05D1 还显示出前景良好的临床前疗效，具有显著的肿瘤生长 抑制作用和良好的药代动力学。公司目前正在中国进行一项 BL-M05D1 用于局部晚期 或转移性实体瘤的 I 期临床试验。公司于 2024 年 4 月启动试验，预计将于 2026 年完 成试验。公司亦于 2024 年 6 月就于美国的 BL-M05D1 的 I 期临床试验获得 FDA 的 IND 批准。

3.4.BL-B16D1 & BL-M17D1

BL-B16D1 是一种创新的双抗 ADC，具有在公司平台上开发的专有新一代有效载荷。 公司目前正在中国进行 BL-B16D1 的三项 I 期临床试验。用于治疗头颈鳞癌及其他实 体瘤的首项试验于 2024 年 6 月展开患者招募，预计将于 2026 年完成。另外两项试验 （包括一项用于治疗实体瘤，一项用于治疗乳腺癌及实体瘤）已均于 2024 年 7 月启 动，预计将于 2026 年完成。 BL-M17D1 是在公司的平台上使用与 BL-B16D1 相同的创新连接子－有效载荷技术 开发的创新型 ADC。公司已于 2024 年 6 月在中国就用于治疗实体瘤的 BL-M17D1 的两 项 I 期临床试验取得 IND 批准。

4.双抗 SEBA 平台

公司的“特异性增强双特异性抗体”（或 SEBA）平台是公司自主开发的专有双 特异性抗体平台。SEBA 分子不仅可以阻断癌细胞赖以生存的生长信号，还可以诱导 更强大的免疫系统活性，以提高效力和靶向性，同时最大限度地减少脱靶效应。由公 司的 SEBA 平台开发的产品包括 SI-B001(EGFR×HER3 双特异性抗体）及 SIB003(PD1×CTLA-4 双特异性抗体）。

4.1.SI-B001（EGFR × HER3 双特异性抗体）

SI-B001 为发行人基于自主建立的 SEBA 平台，独立研发的具有完全自主知识产 权和全球权益的双特异性抗体分子，可同时靶向 EGFR 和 HER3 两个肿瘤治疗相关靶点， 拟用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈鳞癌、食管鳞癌及其他 EGFR 基因驱动型肿瘤 的治疗。I 期初步的临床结果显示，SI-B001 药物安全性良好，PK/PD 特征良好，在 EGFRwt（EGFR 野生型）驱动的上皮肿瘤中体现出较明显的抗肿瘤活性，临床疗效有 望优于现有的非小细胞肺癌 2 线多西他赛治疗方案。 SI-B001 又名 izalontamab，是一种 first-in-class 的 EGFR×HER3 双特异性抗 体。EGFR 及 HER3 都是人类表皮生长因子受体(HER/ErbB)家族的成员，由于它们在常 见的上皮肿瘤的过度表达及通路依赖性，因此成为癌症治疗的靶点。鉴于该等受体在 肿瘤中的普遍存在及关键作用，靶向这些受体有可能提供泛癌种的疗法。SI-B001 建 立在一个四价平台上，该平台有两个不同的结合域，分别与 EGFR 及 HER3 结合。SIB001 的空间构型经过精心设计，通过优化两个结合位点之间的距离和角度，确保它 只有在成功与 EGFR 结合后才能与 HER3 结合。它还通过微调抗体的结合亲和力，使其 优先与 EGFR 及 HER3 同时过度表达的细胞（通常是癌细胞）结合，从而最大限度地减 少与正常组织中 HER3 的相互作用。它还有一个 Fc 区，可以与免疫细胞和其他蛋白质 相互作用。SI-B001 旨在同时与 EGFR 和 HER3 结合，抑制配体诱导形成 EGFR×EGFR 同 二聚体和EGFR×HER3异二聚体，从而抑制下游信号通路激活。SI-B001亦能诱导EGFR 及 HER3 内吞，从而降低肿瘤细胞中该等受体的水平。此外，SI-B001 可通过野生型 Fc 介导 ADCC 效应。SI-B001 具有独特的结构，在调整其空间结构和靶点亲和力后， SI-B001 隻有在与 EGFR 靶点结合后才会与 HER3 结合。这种设计使 SI-B001 能够通过 选择性地在同时表达 EGFR 和 HER3 的肿瘤细胞中积累并起效，并最大程度减少其与正 常组织中 HER3 的结合或起抑制作用。与联合使用两种单克隆抗体相比，SI-B001 提 供了一种新的机制，可以实现更强的肿瘤抑制，而对正常组织的影响较小。

ErbB（受体酪氨酸激酶）家族包括 EGFR、 HER2、 HER3、 HER4 四个成员， EGFR 和 HER2 的扩增和突变在不同肿瘤中驱动肿瘤的发生发展， HER3 通路为肿瘤 治疗中肿瘤逃逸的主要机制之一， HER4 在肿瘤发生发展和逃逸机制中的研究相对较 少。SI-B001 是具有抗肿瘤活性的重组人源化双特异性抗体药物，可同时结合肿瘤细 胞上的 EGFR× EGFR 同源二聚体和 EGFR× HER3 异源二聚体，阻断 EGFR 及 HER3 与其各自配体的结合，从而进一步阻断 EGFR 和 HER3 及其下游通路（如 RAS-MAPK、 PI3K-AKT、 JAK-STAT 通路等）的药理活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。

临床研究表明，SI-B001 可作为单一疗法及与化疗联合使用均具有良好的安全性 和强大的抗肿瘤活性。这些临床研究表明，SI-B001 在非小细胞肺癌和头颈鳞癌中具 有强效抗肿瘤活性，而且安全性良好。作为单一疗法，SI-B001 在 FaDu 异种移植模 型中表现出优于亲代抗 EGFR 的抗肿瘤活性。SI-B001 与紫杉醇和卡铂联用在体内可 产生高于亲代抗 EGFR、紫杉醇及卡铂联用的抗肿瘤效应。此外，SI-B001 联合多西他 赛在既往接受过 PD-(L1)抑制剂联合铂类化疗一线治疗失败的 EGFR/ALK 野生型非小 细胞肺癌患者中显示出抗肿瘤活性及可控的安全性。该等临床结果证明了 SI-B001 用 于治疗各种癌症适应症的潜力。

根据公司 2023 年报，该研究药物正在非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管癌、消化 道肿瘤等多个适应症开展临床研究。 中国：SI-B001 以非小细胞肺癌为适应症的临床研究已进入 III 期临床研究阶段。

美国：SI-B001 联合多西他赛用于治疗非小细胞肺癌的 I 期临床试验于 2023 年 10 月获得 FDA 批准。

（a）非小细胞肺癌

据公司港股招股书：参与这项研究的患者根据治疗线及方法被分为三个队列。在 A 队列中，患者在接受一线抗 PD-(L)1 治疗失败后，接受 SI-B001 加铂类化疗的二线 治疗；在 B 队列中，患者在接受一线抗 PD-(L)1 治疗加铂类化疗失败后，接受 SIB001 加多西他赛的二线治疗；在 C 队列中，患者在接受一线 PD-(L)1 治疗和铂类化疗 失败后，接受 SI-B001 加多西他赛的三线及以上治疗。为评估 SI-B001，设计了三种 给药方案，患者在接受 SIB001 治疗的同时，还接受相应的化疗，剂量 分别为 16+9mg/kgQW、14mg/kgD1D8Q3W 或 21+12mg/kgQW。该研究于 2021 年 12 月在中国启动， 共有 55 名患者入组，A 队列有 1 名患者，B 队列有 45 名患者，C 队列有 8 名患者，馀 下一名患者根据研究人员的判断而定。该研究预期将于 2024 年完成。 至数据截止日期（2023 年 4 月 17 日），在招募的 55 名 EGFR/ALK 野生型非小细 胞肺癌患者中，有 52 名可评估患者，总体 DCR 为 75.0%，ORR 为 28.9%。B 队列（在 接受一线 PD-(L)1 治疗与铂类化疗联合治疗失败后，接受 SI-B001 联合多西他赛的二 线治疗）的临床数据显示，总 DCR 为 71.4%，ORR 为 31.0%。被分配到 B 队列的 42 名 患者中，23 名患者接受了剂量为 16+9mg/kgQW 治疗，ORR 为 43.5%，DCR 为 69.6%。B 队列中有 18 名患者接受了剂量为 14mg/kgD1D8Q3W 的治疗，ORR 为 16.7%，DCR 为 72.2%；1 名患者接受了 21+12mg/kgQW 的治疗，DCR 为 100%。在接受 16+9mg/kgQW 治 疗的 B 队列 23 名可评估患者中，19 名无 AGA。在该等患者中，ORR、DCR 及 mPFS 为 47.4%、73.7%及 7.2 个月。截至数据截止日期（2023 年 4 月 17 日），最高发的≥3 级 TRAE 为中性粒细胞减少(15%)、骨髓抑制(13%)和白细胞减少(9%)。未发现与药物 相关的死亡病例。

据公司招股说明书，基于 SI-B001 的临床前和临床数据，全球知名医药企业阿斯 利康与公司创新生物药子公司多特生物签署合作协议，阿斯利康免费提供一定剂量的 药物奥西替尼，针对 SI-B001 联合奥西替尼治疗野生型非小细胞肺癌的 II 期临床试 验开展合作研发，截至 2022 年 11 月 30 日已入组 14 例患者，其中有 12 例可供评估 的患者经评估。

（b）头颈鳞癌

根据公司港股招股书：公司正在进行一项多中心、开放标签的 II 期临床试验， 以评估 SI-B001 治疗复发性和转移性头颈鳞癌的效果，共有 31 名患者入组。该试验 包括既往接受过 PD-(L)1 加或不加铂类化疗且病情有进展的复发性和转移性头颈癌患 者，这些患者接受的治疗不超过两线。在入组患者中，21 名过往未接受过紫杉醇治 疗的患者接受 12mg/kgIVQWSI-B001 加 80mg/m2IVQW 紫杉醇的治疗，10 名过往接受过 紫杉醇治疗的患者接受 12mg/kgIVQW SI-B001 加 35mg/m2IV D1D8D15Q4W 多西他赛的 治疗。截至数据截止日期（2023 年 4 月 17 日），接受 SI-B001 与紫杉醇联用的患者 的临床数据显示，ORR为 58.2%，DCR 为82.4%，mDOR 为3.9 个月，mPFS 为5.4 个月。

安全数据，截至数据截止日期（2023 年 4 月 17 日），大多数不良事件为 1 级， 表明 SI-B001 联合紫杉类化疗对头颈鳞癌的毒性可控且可耐受。该试验中最高发的 ≥3 级 TRAE 为皮疹(13%)、白细胞减少症(9%)、贫血(6%)及中性粒细胞减少症(6%)。 在该研究中未发生 SI-B001 药物相关死亡。最高发的 TRAE（影响超过 15%的患者）包 括皮疹(61%)、贫血(32%)、白细胞减少症。(32%)及蛋白尿(23%)。

（c）食管鳞癌

据公司招股说明书，截至 2022 年 11 月 30 日，SI-B001 联合伊立替康进行复发转 移性食管鳞癌的二线及后线治疗的 II 期临床试验共入组 22 例患者，包括 21 例可评 估的、经历含 PD-1（L1）单抗治疗失败且未经历伊立替康治疗的食管鳞癌患者。其 中，SI-B001 联合伊立替康（低剂量组）组别中，患者客观缓解率（ORR）为 20.00%， 疾病控制率（DCR）为 70.00%；SI-B001 联合伊立替康（高剂量组）组别中，患者客 观缓解率（ORR）为 45.45%，疾病控制率（DCR）为 90.91%，显著优于伊立替康治疗 食管鳞癌的历史数据（ORR=13.64%），未来公司将持续探索较高剂量下 SI-B001 在食 管鳞癌治疗领域的应用潜力。

4.2.SI-B003（PD-1×CTLA-4 双特异性抗体）

SI-B003 是一种同时靶向 PD-1 及 CTLA-4 的双特异性抗体，具有潜在的免疫检查 点抑制和抗肿瘤活性。四价 SI-B003 有两个与 T 细胞检查点轴结合的结构域（PD-1 及 CTLA-4）。该分子主要作用于衰竭的肿瘤特异性 T 细胞，在使用 PD-1 和 CTLA-4 阻断 抗体治疗后，这些细胞的功能会得到增强，从而恢复其抗肿瘤活性。SI-B003 靶向并 结合肿瘤浸润 T 淋巴细胞(TIL)上表达的 PD-1 和 CTLA4，抑制 PD-1 和 CTLA4 介导的 T 细胞失活和增殖下调。此可恢复免疫功能，并激活持续的细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)介导的针对肿瘤细胞的免疫反应。通过在四价结构中将双价性与双特异性相结合，双 检查点分子利用热敏性和双特异性提高了抗肿瘤免疫细胞的功能。特异性的优化同时 增强了癌症病人减弱的免疫细胞的活性，也扩大了其抗肿瘤免疫反应的广度。双特异 性的时空控制可确保在正确的位置协同阻断抑制性受体，从而达到更好的效果。目前， 公司正在中国进行 SI-B003 作为晚期实体瘤单一疗法的一项 I 期临床试验。I 期试验 于 2020 年 11 月启动，预计将于 2024 年完成。

5.多特异性抗体平台管线

GNC（Guidance Navigation & Control）平台是公司独立开发的、具有完全自主 知识产权的多特异性抗体开发平台，用于开发具有对称╱不对称结构的、可同时靶向 多种不同抗原的多特异性抗体。基于该平台所研制出的多特异性 GNC 抗体分子，可以 通过多个肿瘤╱免疫相关蛋白结构域间的协调作用，全面、系统、深度地激活肿瘤患 者的免疫系统，完成对肿瘤细胞的“制导”、“导航”和“控制”过程，最终实现针 对肿瘤的靶向性、激髮型免疫攻击。 公司已于 2024 年 6 月就多特异性抗体 GNC-077 向中国药监局提交 IND。公司的四 特异性 T 细胞衔接器 GNC-038(CD3×4-1BB×PD-L1×CD19) 及 GNC-035(CD3×4- 1BB×PD-L1×ROR1) 已进入 Ib/II 期临床试验，而 GNC-039(CD3×4-1BB×PDL1×EGFRvIII)已进入 Ib 期临床试验。

5.1.GNC-038(CD3×4-1BB×PD-L1×CD19)

GNC-038 是一种创新的重组人源化四特异性抗体，靶向 CD3、4-1BB、PD-L1 和 CD19。目前，GNC-038 正作为单一药物在治疗 NHL 和 ALL 的临床试验中接受评估。

CD3 是一种蛋白质複合物和 T 细胞共受体，对 T 细胞的激活和功能至关重要。CD3 靶向疗法旨在将 T 细胞重新定向到肿瘤细胞，使免疫系统能够特异性地识别并杀死癌 细胞。4-1BB(CD137)是 T 细胞上的一种共刺激受体，其交联可增强 T 细胞的增殖、存 活和细胞因子产生。4-1BB 的拮抗型抗体能增强细胞毒性 T 细胞及自然杀伤(NK)细胞 的活性，从而提高抗肿瘤活性。这对实体瘤尤其有效，因为实体瘤需要更强、更持久 的免疫反应来应对免疫抑制性肿瘤微环境。PD-L1 是一种免疫检查点蛋白，在肿瘤细 胞和肿瘤浸润免疫细胞上均有表达。它与T细胞上的PD-1受体结合，导致免疫抑制， 使癌细胞逃避免疫反应。靶向 PD-L1 可以阻断这种相互作用，从而恢复 T 细胞识别和 杀死癌细胞的能力。这种治疗策略已在多种癌症中取得疗效，为癌症患者带来了持久 的缓解和生存获益。CD19 是一种 B 细胞表面的关键蛋白，在 B 细胞发育、分化及活化 中起著关键作用。CD19 表达在 B 细胞发育早期开始，一直持续到 B 细胞成熟阶段。由 于其在 B 细胞恶性肿瘤中高度表达，因此成为理想的治疗靶点。

GNC-038 包含抗 CD3 及抗 4-1BB 的结构域，以激活 T 细胞抗 CD3 或抗 4-1BB。其 亦具有靶向 CD19 及 PD-L1 的结构域。GNC-038 可将细胞毒性 T 细胞重新导向及刺激以 CD19 及╱或 PD-L1 表达为特徵的癌细胞。该分子还可以将细胞毒性 T 细胞重新导向 PD-L1 高表达细胞，显示出其将癌细胞适应性耐药性转化为药物敏感性的潜力。此外， GNC-038 以非细胞溶解方式与 4-1BB 结合，向 T 细胞传递共刺激信号，增强其功能。 GNC-038 的四特异性使其能够同时作用于四个不同的靶点，以调节对癌细胞的多 种免疫反应。就 GNC-038 的四个靶点，靶向 CD3 对 T 细胞的活化至关重要，靶向 4- 1BB 能增强 T 细胞的增殖和存活，靶向 PD-L1 抑制能解除免疫抑制的束缚，而靶向 CD19 则针对 B 细胞恶性肿瘤。目前正在中国进行 GNC-038 的五项临床试验。

5.2.GNC-035(CD3×4-1BB×PD-L1×ROR1)

GNC-035 是一种靶向 CD3、4-1BB、PD-L1 及 ROR1 的创新重组人源化四特异性抗 体。目前，GNC-035 就各种 ROR1+实体瘤及血液恶性肿瘤患者作为单一药物正在接受 临床试验评估。受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1(ROR1)是一种在胚胎发育过程中生理表 达但在成熟阶段不存在的癌症胚胎抗原。ROR1 在肿瘤生长、转移、诱导肿瘤细胞耐 药性及抑制细胞凋亡方面发挥作用，在各种实体瘤和淋巴瘤中观察到高表达。因此， ROR1 是一种理想的抗肿瘤治疗靶点。GNC-035 包含抗 CD3 及抗 4-1BB 的结构域，以激 活 T 细胞抗 CD3 及抗 4-1BB。其亦具有以恶性肿瘤抗原 ROR1 及 PD-L1 为靶向的结构 域。GNC-035 的四特异性设计使其能够对癌症发起多管齐下的攻击。靶向 CD3 及靶向 4-1BB 衔接激活和增殖 T 细胞，增强它们的细胞毒性活性。靶向 PD-L1 解除免疫抑制， 让 T 细胞更有效地发挥作用。ROR1 靶向的加入可直接攻击癌细胞，形成强大的协同 作用，最大限度地提高疗效。公司正在中国进行 GNC-035 的四项临床试验。

5.3.GNC-039(CD3×4-1BB×PD-L1×EGFRvIII)

GNC-039 是一种靶向 CD3、4-1BB、PD-L1 及 EGFRvIII 的创新重组人源化四特异性 抗体。EGFRvIII 是癌症中最常见的 EGFR 突变体，其特徵是 EGFR 基因的 2-7 外显子缺 失。研究表明，EGFRvIII 在胶质母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌等实体 瘤中高度表达，而在正常组织中不表达，因而为理想的肿瘤特异性靶点。GNC-039 包 含抗 CD3 及抗 4-1BB 的结构域，以激活 T 细胞抗 CD3 及抗 4-1BB。其亦具有以实体瘤 抗原 EGFRvIII 及 PD-L1 为靶向的结构域。目前正在中国开展 GNC-039 治疗复发难治 性或转移性实体瘤的 I 期临床试验，试验于 2021 年 4 月启动，预计将于 2024 年完 成。

5.4.GNC-077

GNC-077 是一种创新的多特异性抗体分子，公司已于 2024 年 6 月向中国药监局提 交 IND 申请。公司计划将 GNC-077 推进至多种实体瘤的临床试验。GNC-077 的分子结 构包括靶向 T 细胞 CD3 和 T 细胞免疫检查点的抗体结构域，以及靶向肿瘤抗原的抗体 结构域。GNC-077 可有效诱导初始 T 细胞的活化、分化及增殖，并引导这些活化的 T 细胞特异性靶向并杀死带有抗原的癌细胞。

编辑：火腿肠