2023年医药行业ADC专题报告：国内ADC技术梳理，青出于蓝而胜于蓝

1.国内 ADC 技术梳理：青出于蓝而胜于蓝，接头优化可能带来优效

国内 ADC 药物竞争格局复杂，清晰且准确地认知相关企业 ADC 技术有助于挖掘产业投资机会。 本报告中我们梳理了国内主要 ADC 参与企业的技术平台并对相关技术做了清晰明了的解析, 我们发现国内主流的 ADC 技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics 等平台进行优化 改造而来，但相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。结合已有 ADC 药物临床数据， 以及基于对 ADC 药物结构（包含抗体、Linker、Payload）和体内作用方式复杂性的认知，我 们认为 ADC 药物领域并不存在“包打天下”的技术平台，国内相关企业在这一领域的布局存 在超预期的可能性。

2.技术路线：主流是基于第一三共、Seagen、Immunomedics 等平台优 化改造

从技术路线来看，主流的国产 ADC 技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics、 Synaffix、Ambrx 等技术平台进行的优化改造或者引进产品或技术所得。目前全球有多家药 企布局 ADC 领域，包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ADC Therapeutisc、 ImmunoGen、Mersana、NBE Therapeutics、Zymeworks、Alteogen 等，上述企业在 ADC 技术 领域均有各自独有特色。对国内 ADC 企业来说，主流的 ADC 技术还是来源于对第一三共、 Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx 等技术平台进行优化改造或者引进技术所得。

3.第一三共技术路线：主要针对毒素进行优化改造，部分企业同时优 化接头

第一三共目前已基于其 ADC 平台开发出了 HER2、TROP2、HER3 等不同靶点的 ADC 药物，其 ADC 主要结构大致可分为“抗体-（Mc-GGFG-Dxd）n”结构，其中： 1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，通过断裂二硫键后裸露巯基与 linker 连接； 2）Mc 接头：即马来酰亚胺己酰基（Maleimido Capronic），作为 linker 的接头部分，可偶 联到抗体二硫键断开后裸露的巯基上； 3）GGFG 四肽：即甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（glycine-glycine-phenylalanineglycine），可在细胞内经酶水解释放游离的有效载荷 DXd； 4）毒素 Dxd：为拓扑异构酶喜树碱类药物伊立替康衍生物； 5）DAR 值 n：可根据需要确定毒素/抗体比，一般选择 4 或者 7-8。

国内以第一三共 ADC 技术平台为基础进行优化改造的 ADC 企业，主要有恒瑞医药、百利天恒、 百奥泰、正大天晴、百济神州等，其主要针对毒素 DXD、接头进行改造。上述国内公司针对 毒素 DXD、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效 性良好的 ADC 产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。

3.1.恒瑞医药：仅针对 Dxd 进行微小改造，技术平台确定性较高

（1）ADC 结构：仅针对 Dxd 进行微小改造，技术平台确定性较高

恒瑞医药的 ADC 技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素 Dxd 进行改造优化，技术平台确定性 高，有望最大程度保留有效性。目前恒瑞医药已根据上述技术布局了 HER2、TROP2、Claudin 18.2、CD79b、Her-3、Nectin-4 等多个靶点的 ADC 产品。恒瑞医药 ADC 与第一三共 DXd 系列 ADC 药物具有较为相似的结构：1）接头部分均为 Mc 接头； 2）释放单元均为 GGFG 结构； 3）payload 均为依喜替康类似物，区别仅在于恒瑞在 Dxd 酰胺α位引入一个基团（例如环丙 基）。 我们认为上述微小改动有望维持原型药物的有效疗效，技术平台整体确定性较高。

（2）临床数据：早期临床数据优异，显示出低毒且等效或有效的潜力

恒瑞医药在 AACR 2023 会议上披露了其 HER2 ADC 药物 SHR-A1811 与 Trop2 ADC 药物 SHRA1921 的最新临床试验数据。非头对头比较 SHR-A1811 与目前最受市场认可的第一三共/阿 斯利康的 HER2 ADC 药物 DS-8201，SHR-A1811 在安全性方面的表现超出市场预期，显示出较 为明显的优势，此外其在有效性方面也展示出一定优势。 安全性方面：目前 DS-8201 最受关注的安全性问题为间质性肺炎，而该研究中 SHR-A1811 在 间质性肺炎发生率上表现出较为明显的优势，该研究中间质性肺炎发生率为 3.2%；而 DS-8201 既往在针对 HER2 阳性乳腺癌后线治疗的 DESTINY-Breast01 研究中为 15.8%、在针对 HER2 低 表达乳腺癌后线治疗的 DESTINY-Breast04 研究中为 12.1%，在针对 HER2 突变 NSCLC 后线治 疗的 DESTINY-Lung01 研究中为 26.4%。 有效性方面：SHR-A1811 针对 HER2 阳性乳腺癌后续治疗的 ORR 可达 81.5%（88/108），既往 DS-8201 在 DESTINY-Breast01 研究中的数据为 62%；SHR-A1811 针对 HER2 低表达乳腺癌后线 治疗的 ORR 可达 55.8%，既往 DS-8201 在 DESTINY-Breast04 研究中的数据为 52.3%。而在另 一项针对 HER2 突变 NSCLC 后线治疗的研究中，SHR-A1811 的 ORR 可达 40%，mPFS 可达 10.8 个月，而 DS-8201 在 DESTINY-Lung01 研究中的 ORR 为 54.9%，mPFS 为 8.2 个月。

3.2.百利天恒：酸性稳定性接头改造有望增强 ADC 疗效

（1）ADC 结构：酸性稳定性接头有望增强 ADC 稳定性

百利天恒的 ADC 技术除了针对第一三共技术平台中毒素 Dxd 进行改造优化外，还有针对性地 设计了酸性稳定性接头以提高 ADC 稳定性。目前百利天恒已根据上述技术布局了 EGFR×HER3、 HER2、TROP2、CD33 等靶点的 ADC 产品。根据百利天恒已披露的相关 ADC 药物专利，百利天 恒 ADC 与第一三共 DXd 系列 ADC 药物具有较为相似的结构： 1）接头部分由传统 Mc 接头改造成酸性稳定性接头，即在连接马来酰亚胺 N 的 C 上接入一段 亲水性结构单元（例如 N-甲基甘氨酸），有望减少逆迈克尔加成带来的毒素提前脱落； 2）释放单元均为 GGFG 结构； 3）payload 均为依喜替康类似物，区别仅在于百利天恒在 Dxd 酰胺α位引入一个基团（例如 甲基）。

除外上述 ADC 平台外，根据已公开专利信息，百利天恒还布局了：（1）偶联两种不同毒素的 的 ADC 药物，其中一种毒素可定点偶联至进工程化改造抗体的半胱氨酸，另一种毒素可偶联 至链接二硫键断裂后的巯基；（2）以及含新型毒素的鹅膏毒肽类 ADC，该毒素是由剧毒蘑菇 中分离出来的鹅膏肽类毒素中的一种，可抑制整合 RNA 聚合酶 II 和 III 的转录，导致蛋白 质缺失和细胞死亡。

（2）临床数据：EGFR×HER3 双抗 ADC 在 NSCLC 后线治疗中数据优异

百利天恒 EGFR×HER3 双抗 ADC BL-B01D1 在 EGFRmut NSCLC 后线治疗中表现出优异数据，验 证了其作为 FIC 的产品定位。2023 年 ASCO 会议上百利天恒披露了 EGFR×HER3 双抗 ADC BLB01D1 在 38 例可评估 EGFRmut NSCLC 患者（其中有 34 例患者曾接受过三代 EGFR-TKI 治疗 后耐药，总体既往中位治疗线数 3 线）的后线治疗中的临床数据，其 ORR 达 63.2%，DCR 达 89.5%；非头对头对比同样优于阿斯利康/第一三共 TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan、第 一三共 HER3 ADC Patritumab Deruxtecan、以及强生 EGFR×c-Met 双抗 Amivantamab。此 外，摘要中还说明在 2022 年 12 月至 2023 年 1 月间疫情导致部分患者治疗推迟,我们预计若 无疫情影响其临床数据有望更为优异。

除针对 EGFRmut NSCLC 后线治疗外，百利天恒 EGFR×HER3 双抗 ADC BL-B01D1 还披露了在 EGFRwt NSCLC 后线治疗的数据,在 42 例可评估 EGFRwt NSCLC（既往中位治疗线数 2 线）患 者的后线治疗中 ORR 达 40.5%，DCR 达 95.2%。

3.3.百奥泰：较大程度优化改造 linker 有望带来差异化竞争优势

百奥泰的新型 ADC 技术主要针对第一三共技术平台中 linker 进行改造优化，有望带来差异 化竞争优势。目前百奥泰已经根据上述 ADC 技术布局了 FRα、B7H3、HER2、Trop2、Nectin4 等多个靶点的 ADC 产品。根据百奥泰已披露的相关 ADC 药物专利： 1）接头部分同样为传统马来酰亚胺连接接头； 2）释放单元是在 Seagen 技术 VC-PABC 结构基础上做了优化改造，缬氨酸前面侧链引入聚乙 二醇修饰以增强其亲水性； 3）payload 为同样为依喜替康类似物。

3.4.正大天晴：氘代 Dxd 改造有望最大程度保留原有疗效

正大天晴的新型 ADC 技术主要针对第一三共技术平台中毒素 Dxd 进行改造优化，有望最大程 度保留原型药物的有效性。目前正大天晴已根据上述技术布局了 HER2 双抗等 ADC 产品。根 据正大天晴已披露的相关 ADC 药物专利： 1）接头部分均为 Mc 接头； 2）释放单元均为 GGFG 结构； 3）payload 均为依喜替康类似物，区别仅在于正大天晴在 Dxd 酰胺α位引入 2 个氘原子。

除外上述 ADC 平台外，根据已公开专利信息，正大天晴还布局了基于艾日布林毒素的 ADC 药 物，艾日布林为天然海洋产物 halichondrin B 的一种合成类似物，可抑制微管生长期，其通 过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致 G2/M 细胞周期的停滞、有丝分裂纺锤体 的破坏，并最终在长期的有丝分裂阻滞后导致细胞凋亡。

3.5.石药集团：同样为针对 Dxd 进行的改造

石药集团的新型 ADC 技术主要针对第一三共技术平台中毒素 Dxd 进行改造优化，有望最大程 度保留原型药物的有效性。根据石药集团已披露的相关 ADC 药物专利： 1）接头部分均为 Mc 接头； 2）释放单元均为 GGFG 结构； 3）payload 均为依喜替康类似物，区别仅在于石药集团在 Dxd 酰胺α位引入其他集团或者直 接在 linker 上加一个乙氧基。

3.6.百济神州：针对毒素 Dxd 以及释放单元 GGFG 进行改造优化

根据百济神州 ADC 专利，其 ADC 技术主要针对第一三共技术平台中毒素 Dxd、以及释放单元 GGFG 进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前百济神州已根据上 述技术布局了 B7H3、CEA 等 ADC 产品。对比来看百济神州 ADC 与第一三共 DXd 系列 ADC 药物 具有较为相似的结构： 1）接头部分均为 Mc 接头； 2）释放单元均在 GGFG 结构基础上进行优化，其在第一个甘氨酸的羰基α位引入一个亲水性 基团； 3）payload 均为依喜替康类似物，区别在于百济神州在 Dxd 酰胺α位引入一个基团（例如亚 甲基羟基），或者用一个环状烷烃替换原有的亚甲基（例如四元环）。

3.7.映恩生物：同样为针对 Dxd 进行的改造

根据映恩生物 ADC 专利，映恩生物的 ADC 技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素 Dxd 进行改 造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。对比来看映恩生物 ADC 与第一三共 DXd 系列 ADC 药物具有较为相似的结构： 1）接头部分均为 Mc 接头； 2）释放单元均为 GGFG 结构； 3）payload 均为依喜替康类似物，区别在于映恩生物在 Dxd 酰胺α位用一个环状烷烃替换原 有的亚甲基（例如六元环、四元环）。

4.Seagen 技术路线：主要基于接头部分改造优化

Seagen（已被辉瑞收购）目前已基于其 ADC 平台开发出了 Nectin-4、CD30、TF 等不同靶点 的 ADC 药物，其 ADC 主要结构大致可分为“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构，其中： 1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，通过断裂二硫键后裸露巯基与 linker 连接； 2）Mc 接头：即马来酰亚胺己酰基（Maleimido Capronic），作为 linker 的接头部分，可偶 联到抗体二硫键断开后裸露的巯基上； 3）VC-PABC：即缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲醇，可在细胞内经酶水解释放游离的有效载荷； 4）毒素 MMAE：为微管蛋白抑制剂单甲基澳瑞他汀 E，是海兔毒素-10 衍生的合成五肽； 5）DAR 值 n：可根据需要确定毒素/抗体比，一般选择 4 或者 7-8。

国内以 Seagen ADC 技术平台为基础进行优化改造的 ADC 企业，主要有迈威生物、石药集团、 科伦博泰、荣昌生物、乐普生物、百济神州等，由于 Seagen ADC 技术已过专利保护期，部分 企业未对相关技术做进一步改造，而部分企业处于更优效设计的考虑对接头做了改造。

4.1.迈威生物：IDconnect 定点偶联优化设计有望提升产品均一性

（1）ADC 结构：IDconnect 定点偶联优化设计有望提升产品均一性

迈威生物第一代的 ADC 技术主要针对已过专利期的 Seagen 的 ADC 技术路线进行改造，其优 化改造主要针对接头部分，目前已有 Nectin-4 ADC 进入临床开发，据迈威生物已披露的相 关文献专利： 1）接头部分不同于传统 MC 接头，而是采用可同时连接二硫键断裂后裸露的两个巯基的设计， 以实现定点偶联（DAR 值一般为 4）； 2）释放单元均为 VC-PABC 结构； 3）payload 均为 MMAE。

（2）临床数据：尿路上皮癌治疗数据优异

目前迈威生物已公布了其 Nectin-4 ADC 药物 9MW2821 的 2 期临床研究进展。初步数据显示， 9MW2821 在 RP2D 下，12 例尿路上皮癌肿受试者中，客观缓解率（ORR）达 50%，疾病控制率 （DCR）达 100%；6 例宫颈癌肿受试者中，ORR 达 50%，DCR 达 100%。目前，铂类化疗和 PD1/L1 单抗是尿路上皮癌治疗的重要手段，但对于上述药物不耐受或者疾病进展的患者可选治 疗药物较少。对比 Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan 等药物既往在该患者群体 中的疗效数据，目前 9MW2821 已在 ORR 方面显示出一定的疗效优势。

（3）第二代 ADC 技术

公司自主开发的新一代 ADC 定点偶联技术平台 IDDC，由定点偶联工艺 DARfinity，定点连接 子接头 IDconnect，新型载荷分子 Mtoxin，以及条件释放结构 LysOnly 等多项系统化核心专 利技术组成，能够赋予 ADC 药物更好的结构均一性、质量稳定性、药效及耐受性。 定点偶联工艺：DARfinity 是一种基于链间二硫键的新一代定点偶联工艺，适用于多种不同 载荷分子，包括 MMAE，Dxd 以及 MtoxinTM，研究表明经过 DARfinity 定点偶联的分子，DAR 值为 4 的主成分高达 90%以上，并且具有较低的聚体峰及碎片峰。 定点偶联接头：IDconnect 是定点偶联接头，是实现定点偶联技术的重要基础。此外， IDconnect 设计自水解结构，能够有效抑制药物代谢过程中的巯醚交换作用，从而增强连接 子的血浆稳定性。 新型喜树碱类毒素：Mtoxin 特指公司自主知识产权的新型拓扑异构酶载荷（Top1i），该分子 相对已知喜树碱分子 Dxd、SN38 具有更强的肿瘤抑制作用及更好的旁观者杀伤作用，具有显 著的差异化设计。 新型释放单元：LysOnly 是一款新型释放结构，进一步改善了传统 PABC，GGFG 及碳酸酯非特 异性释放的问题。体外血浆稳定性及体内药代动力学研究显示，LysOnly 技术能够进一步提 高连接子的血浆稳定性。

4.2.石药集团：mTGase 定点偶联技术带来差异化优势

（1）ADC 结构：mTGase 定点偶联技术带来差异化优势

石药集团既往的 ADC 技术主要针对已过专利期的 Seagen 的 ADC 技术路线进行改造，其优化 改造主要针对接头部分，目前已有 HER2 ADC、Claudin18.2 ADC、Ncetin-4 ADC 等进入临床 开发，据石药集团已披露的相关文献专利： 1）接头部分不同于传统 MC 接头，而是采用工程设计改造谷氨酰胺转移酶定点偶联技术 （mTGase），催化抗体谷氨酰胺残基与 NH2-PEG3-VC-PABC linker 偶联，以实现定点偶联（DAR 值一般为 2）； 2）释放单元均为 VC-PABC 结构； 3）payload 均为 MMAE。

（2）临床数据：Claudin18.2 ADC SYSA1801 胃癌数据优异

目前石药集团已经公布了 Claudin18.2 ADC SYSA1801 的初步疗效数据。截至 2022 年 11 月 5 日，共有 33 例受试者入组，包括 26 例胃癌和 7 例胰腺癌。25 例（75.8%）受试者发生与研 究药物相关的不良事件（TRAE），其中 8 例（24.2%）发生 3 级及以上 TRAE；21 例受试者可评 估疗效，其中包括 17 例胃癌受试者，胃癌人群的 ORR 和 DCR 分别为 47.1%（95%CI 23.0- 72.2%, 8PRs）和 64.7%（95%CI 38.3-85.8%, 3SDs）。此外，有 2 例胃癌受试者的疗效格外 亮眼，1 例既往接受靶向 CLDN18.2 单抗治疗失败者在接受 SYSA1801 治疗后获得 PR，另 1 例 接受 SYSA1801 治疗后获得持久的 PR，至截止日期时已经长达 44 周。

4.3.科伦博泰：赖氨酸定点偶联技术带来差异化优势

科伦博泰的既往的 ADC 技术主要是基于已过专利期的 Seagen 的 ADC 技术路线进行优化改造 所得，其优化改造主要针对接头部分，目前已有 HER2 ADC A166 进入 NDA 阶段，据科伦博泰 已披露的相关文献专利： 1）接头部分不同于传统 MC 接头，而是采用赖氨酸定点偶联技术，利用 linker 接头空间位 阻和反应活性差异等特点，使 linker 接头更倾向与抗体轻链中特定位点的赖氨酸发生酰胺 化反应，从而实现 DAR2 定点偶联； 2）释放单元均为 VC-PABC 结构； 3）payload 均为甲基澳瑞他汀 F(MMAF)衍生物 Duo-5，为微管蛋白抑制剂。

4.4.荣昌生物：HER2 ADC 维迪西妥单抗为首个上市国产 ADC 药物

荣昌生物的既往的 ADC 技术主要沿用已过专利期的 Seagen 的 ADC 技术路线，整体结构也为 “抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构，仅在抗体上有所不同，目前其基于“抗体-（Mc-VCPABC-MMAE）n”结构的 HER2 ADC 维迪西妥单抗已获批上市，为首个上市国产 ADC 药物。

4.5.乐普生物：EGFR ADC、Claudin18.2 ADC 均已进入临床开发阶段

乐普生物的 ADC 技术主要来自收购企业美雅珂，其 ADC 技术也是沿用已过专利期的 Seagen 的 ADC 技术路线，整体结构也为“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构，仅在抗体上有所不同， 目前其基于“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构的 EGFR ADC、Claudin18.2 ADC 均已进入临 床开发阶段。

目前康诺亚和乐普生物已经公布了 Claudin18.2 ADC CMG901 的初步疗效数据。截至 2022 年 8 月 4 日，CMG901 的 Ia 期临床研究共入组 27 例患者（13 例患有胃癌/胃食管结合部腺癌， 14 例患有胰腺癌）。研究结果显示，CMG901 安全性和耐受性良好，3/27 例（11.1%）患者发 生药物 3 级相关不良事件，没有发生 4 级及以上药物相关不良事件。剂量递增成功至 3.4mg/kg， 且尚未达到最大耐受剂量（MTD）。仅 2.2 mg/kg 组 1 例患者发生剂量限制性毒性。疗效方面， 8 例接受 CMG901 治疗的 Claudin 18.2 阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为 75%，疾病控制率为 100%。其中，2.6、3.0 和 3.4mg/kg 队列患者的客观缓解率均为 100%。 中位无进展生存时间（mPFS）和中位总生存时间（mOS）均尚未达到。

4.6.百济神州：针对释放单元 VC-PABC 进行改造优化

根据百济神州 ADC 专利，其 ADC 技术主要针对 Seagen 技术平台中释放单元 VC-PABC 以及毒 素 MMAE 进行改造优化。对比来看百济神州 ADC 与 Seagen 技术平台 ADC 药物具有较为相似的 结构： 1）接头部分均为 Mc 接头； 2）释放单元均在 VC-PABC 结构基础上进行优化，其在 VC 前面引入一个经过修饰改造的甘氨 酸（羰基α位引入一个亲水性基团）； 3）payload 均为 MMAE 或其衍生物类似物。

5.Immunomedics 技术路线：代表企业科伦博泰，主要针对接头等进行 优化

Immunomedics（已被吉利德收购）目前已基于其 ADC 平台开发出了 TROP2 ADC 等不同靶点的 ADC 药物，其 ADC 主要结构大致可分为“抗体-（CL2A-SN38）n”结构，其中： 1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，通过断裂二硫键后裸露巯基与 linker 连接； 2）马来酰亚胺接头：即马来酰亚胺作为 linker 的接头部分，可偶联到抗体二硫键断开后裸 露的巯基上； 3）CL2A：即一种可降解的含 PEG8-和三偶氮的 PABC-肽-mc linker； 4）毒素 SN38：为 DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是伊立替康活性最强的代谢产物； 5）DAR 值 n：可根据需要确定毒素/抗体比，一般选择 4 或者 7-8。

国内以 Immunomedics ADC 技术平台为基础进行优化改造的 ADC 企业，主要有科伦博泰等， 其主要针对接头、毒素进行改造。

5.1.科伦博泰：甲磺酰基嘧啶接头有望提升稳定性

（1）ADC 结构：甲磺酰基嘧啶接头有望提升稳定性

科伦博泰新一代 ADC 技术主要是基于 Immunomedics 的 ADC 技术进行优化改造所得，其优化 改造主要针对接头、毒素部分，目前已有 TROP2 ADC、Claudin18.2 ADC 等进入临床开发阶 段，据科伦博泰已披露的相关文献专利： 1）接头部分不同于传统马来酰亚胺接头，而是采用甲磺酰基嘧啶接头，与二硫键断裂后产生 的巯基偶联，改设计可以避免马来酰亚胺接头通常的逆迈克尔加成反应，产生的接头更加稳 定； 2）释放单元均为 CL2A 结构； 3）payload 为 DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 SN38 的衍生物。

除外上述 ADC 平台外，根据已公开专利信息，科伦博泰还布局了 ROR1‑免疫调节剂的抗体药 物偶联物，其选择 Toll‑Like Receptor 激动剂作为 payload,专利显示其 ROR1‑免疫调节剂 抗体药物偶联物具有良好的抗肿瘤效果。

（2）临床数据：TROP2 ADC SKB264 在 NSCLC 后线治疗中数据优异

目前科伦博泰已披露了其 TROP2 ADC SKB264 在 NSCLC 后线治疗中的临床数据。根据已披露 数据，SKB264 在 20 例可评估的 EGFRmut NSCLC 患者（患者既往经过 TKI 治疗且耐药，且 50% 患者既往经过至少一种化疗）的后线治疗中，非头对头对比优于同类药物阿斯利康/第一三共 TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan、以及第一三共 HER3 ADC Patritumab Deruxtecan、 强生 EGFR×c-Met 双抗 Amivantamab。 肿瘤缓解方面：科伦博泰 TROP2 ADC SKB264 在该研究中 ORR 达到 60%，而既往同类药物阿斯 利康/第一三共 TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan 在类似人群（82%的患者既往接受过＞3 线的治疗）中的 ORR 为 35%，第一三共 HER3 ADC Patritumab Deruxtecan 在类似人群（患 者既往中位治疗线数 4 线）中的 ORR 为 41%，强生 EGFR×c-Met 双抗 Amivantamab 在类似人 群（患者既往中位治疗线数 3 线）中的 ORR 为 33%；科伦博泰 TROP2 ADC SKB264 在 ORR 上表 现优异。 生存期延长方面：科伦博泰 TROP2 ADC SKB264 在该研究中 mPFS 达到 11.1 个月，而既往第 一三共 HER3 ADC Patritumab Deruxtecan 在类似人群中 mPFS 为 6.4 个月，强生 EGFR×cMet 双抗 Amivantamab 在类似人群中的 mPFS 为 5.1 个月。

6.Synaffix 技术路线：糖基偶联技术独树一帜，已达成多项对外技术 授权

Synaffix（已被 Lonza 收购）目前已经开发了聚糖偶联技术 GlycoConnect、HydraSpace、 toxSYN，目前基于上述技术平台 Synaffix 已完成多项对外技术授权，包括国内企业信达生 物、乐普生物等。其 ADC 技术中： 1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，对抗体高度保守的 N-糖基化位点(Asn-297)进行改 造，利用糖苷内切酶对 N-乙酰葡糖胺的抗体聚糖进行去糖基化，从而暴露出 N-乙酰葡萄糖 氨（GlcNAc），然后将经叠氮修饰后的 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）利用糖基转移酶连接到抗 体的 N-乙酰氨基葡萄糖上。 2）环辛炔接头：利用叠氮与环辛炔反应形成稳定的 linker； 3）linker HydraSpace：是一种高极性的磺胺间隔子技术，旨在进一步提高偶联效率、ADC 稳 定性等； 4）毒素 toxSYN：是 Synaffix 推出的新的高效力细胞毒性 ADC 有效载荷平台， 跨越多个具 有不同 MOA（作用机制）的毒素类别，由 6 种不同类型的有效载荷连接子组成，所有的有效 载荷都经过了临床验证；

国内以 Synaffix ADC 技术平台为基础进行优化改造的 ADC 企业主要有康宁杰瑞等，其主要 针对糖基偶联技术进行改造优化，此外信达生物、乐普生物等均从 Synaffix 引进了 ADC 技 术进行相关产品的开发。

6.1.康宁杰瑞：一酶两步法相对 Synaffix 技术更加便捷

康宁杰瑞 ADC 技术主要是基于 Synaffix ADC 技术、第一三共 ADC 技术进行优化改造所得， 其优化改造主要针对偶联技术部分，目前已有 HER2/HER2 双抗 ADC 进入临床开发阶段，据康 宁杰瑞已披露的相关文献专利：

1）接头部分基于 Synaffix ADC 技术进行改造，偶联方式与 Synaffix 一致，均是利用叠氮 与环辛炔反应形成稳定的接头，不同之处在于康宁杰瑞使用一酶两步法而不是 Synaffix 的 两酶三步法，其不经过糖苷内切酶的去糖基化，而是直接利用糖基转移酶引入经叠氮修饰后 的 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）； 2）payload 为 DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 Dxd。

6.2.乐普生物：TF ADC MRG004A 已进入临床开发阶段

乐普生物的 ADC 技术主要来自收购企业美雅珂，其新型 ADC 技术引进自 Synaffix（2019 年 美雅珂获得 Synaffix 的 GlycoConnect™和 HydraSpace™ ADC 专利技术），目前乐普生物基 于 Synaffix ADC 技术开发的 TF ADC MRG004A 已进入临床开发阶段。

6.3.信达生物：Claudin18.2 ADC IBI343 已进入临床开发阶段

信达生物的 ADC 技术主要引进自 Synaffix（2021 年获得 GlycoConnect™，HydraSpace™ 以 及其 toxSYN™平台下某款连接体-毒素），目前信达生物已基于 Synaffix ADC 技术开发的 Claudin18.2 ADC IBI343 已进入临床开发阶段。

7.Ambrx 技术路线：国内浙江医药引进产品，亮点为非天然氨基酸定 点偶联

Ambrx 目前已基于其 ADC 平台开发出了 HER2 ADC、PSMA ADC 等不同靶点的 ADC 药物，其 ADC 主要结构大致可分为“掺入非天然的对乙酰苯丙氨酸 pAcF 的抗体-（CL2A-MMAF）n”结构， 其中： 1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，通过工程改造掺入非天然的对乙酰苯丙氨酸 pAcF 作为与 linker 的连接位点； 2）肟键接头：PEG4 与抗体非天然氨基酸对乙酰苯丙氨酸形成肟键偶联； 4）毒素 MMAF：甲基奥瑞他汀 F，为微管蛋白抑制剂抑制剂； 5）DAR 值 n：可根据需要确定毒素/抗体比，一般选择 2。

国内以Ambrx ADC技术平台为基础的公司主要有浙江医药，其直接从Ambrx引进了HER2 ADC、 CD70 ADC 两个产品。

7.1.浙江医药：目前引进 HER2 ADC、CD70 ADC 两个产品

目前浙江医药已经从 Ambrx 引进了 HER2 ADC、CD70 ADC 两个产品，其中 HER2 ADC ARX788 已 完成 3 期临床。

编辑：火腿肠