2022年海普瑞产业链及业务布局分析 海普瑞肝素产品管线逐步形成

1. 海普瑞：打造肝素全产业链，布局 CDMO 和创新药领域

海普瑞于 1998 年成立于深圳，是拥有 A+H 双融资平台的领先跨国制药企业；主要 业务覆盖肝素全产业链、生物大分子 CDMO 和创新药物研发。公司稳居肝素领域全球 领先行列，独创了世界领先的肝素钠“杂质与组织分离技术”、“基因完整性保护和活性 释放技术”等核心工艺技术体系。公司以原料药业务起家，2014 年收购 SPL，2018 年 收购多普乐（天道医药母公司）延伸下游肝素制剂业务，打造肝素全产业链。同时不断 开拓 CDMO 服务和创新药领域，坚定推进全球垂直产业链整合。

公司股权结构集中。实际控制人为公司创始人、董事长李锂和和创始人、董事李坦； 李锂和李坦合计持有本公司股份 62.90%。公司共有 48 家子公司，业务覆盖上游肝素粗 品、肝素原料药、肝素制剂、CDMO、创新药、进出口贸易等领域。公司积极布局员工 持股计划，加强核心骨干和领导层的积极性，第二期、第三期员工持股计划累计持股占 公司总股本 1.29%。

公司营收稳中求进，业务布局持续优化。2019 年由于非洲猪瘟疫情影响肝素业务成 本上升，同时公司在调整与主要客户的定价模式过程中减少了肝素钠原料药销量，导致 肝素钠原料药收入和毛利下降。2020 年开始，随着全产业链布局效应逐步显现，盈利能 力不断恢复。2021 年全年实现营收 63.65 亿元（+19.38%，括号内为同比增速，下同）； 归母净利润 2.41 亿元（-76.49%）；利润端下滑主要因为个别市场原因和原材料涨价影响， 投资收益和公允价值变动对净利润产生负面影响；剔除影响后，公司 2021 年主业净利 润为 5.6 亿元。拉长来看，2016-2021 年，公司营业收入年复合增长率为 22.32%。公司 业务结构不断优化，制剂和 CDMO 业务营收占比持续提升，2021 年制剂业务和 CDMO 业务营收占比分别为 41.45%和 12.77%，制剂业务即将超过原料药业务。

公司核心业务以出口为主，海外市场营收占比高。2018-2021 年公司国外市场营收 占比分别为均超过 90%，到 2021 年达到 91.24%。公司肝素原料药客户集中在欧美规范 市场，包括 Sanofi-Aventis、Fresenius Kabi、Novartis 等国际知名企业。基于欧美市场的 销售业绩及品牌影响力的积累，公司积极拓展非欧美海外市场，2021 年新增多个西亚、 南美地区客户。

公司毛利率较同业公司略低，期间费用率保持稳定。由于肝素粗品原材料成本在 2021 年处于高位，公司毛利率从 2020 年的 39.16%，下降至 2021 年的 31.94%，同比下 降 7.22pct。随着未来供需逐渐平衡，粗品涨价逐渐向下游传导，毛利率将有望在 2022 年改善。公司主营业务肝素钠原料药市场上竞争者加剧，同类公司不断扩充产能；公司 毛利率略低于同类公司，差异主要体现在制剂业务和国外业务。随着公司制剂业务规模 持续扩大和盈利模式不断优化，毛利率有望上升。公司期间费用率低于同业公司，得益 于公司经营和早期开拓的市场主导地位。

公司不断加大研发投入，研发人员稳定增长。2021 年公司研发投入 2.46 亿元 （+49.90%）。截至 2021 年，公司研发团队拥有包括多名硕士在内的专职研发人员 332 人，研发人员占公司总人数的比例从 2017 年的 4.8%增长至 2021 年的 16.2%。

2. 原料制剂一体化+全球产业链布局铸就肝素行业地位

2.1. 肝素产业链供需紧张，API 量价齐升

肝素是一种高度硫化糖胺聚糖，具有抗凝血、抗血栓等功能。上游肝素粗品由猪小 肠提取，纯化后得到的肝素原料可用于生产标准肝素制剂和低分子肝素原料药。肝素下 游制剂临床应用广泛，其中依诺肝素钠注射液就可用于预防静脉内血栓栓塞性疾病、心 血管或骨科手术、血液透析体外循环等多个领域。 近年上游原料供应紧张，同时下游需求扩张，肝素价格和市场规模均持续上升。由 于猪小肠作为肝素的天然来源具有不可替代性，所以生猪供应量对肝素原料影响较大，近年受到非洲猪瘟以及新冠疫情影响，猪小肠供应紧张，肝素原料价格上涨，下游制剂 也随之受到传导。

肝素全产业链产品管线逐步形成。公司依托肝素业务不断延伸产业链，培育新的增 长点，2011 年普通肝素制剂获批销售，2017 年对关联方多普乐（天道医药）的 100%股 权收购完成后，公司打通肝素全产业链，实现从肝素粗品、原料药、普通制剂、低分子 制剂的生产销售，改善公司单一产品经营。主要产品依诺肝素钠注射液、肝素注射液、 肝素钠 API 和依诺肝素钠 API 在全球多个地区上市销售。

肝素在新兴市场处于成长期，未来空间潜力大。根据 Frost & Sullivan 统计，2019 年 全球肝素 API 市场规模为 12.63 亿美元，2014-2019 年的年复合增长率为 13.0%，预计 2020-2025 年肝素 API 市场仍保持较高增速，年复合增长率将达到 17.5%。肝素制剂需 求提升主要因为：1）全球人口老龄化问题突出，静脉血栓栓塞症（VTE）等相关疾病发 病率逐年增高，2020 年新冠爆发又使得肝素需求激增，FDA 现已将肝素钠注射液列为 紧急短缺药品。2）目前新兴市场的肝素渗透率较低，潜力大。根据 Frost & Sullivan 数 据，2019 年欧盟人均依诺肝素使用量为 0.95 支，而中国人均 0.04 支，总使用量也仅为 0.52 亿支，目前医生和患者对低分子肝素制剂的认识度不断提升，以中国为代表的新兴 市场有望进一步打开。

公司为全球最大的肝素原料药供应商，短期盈利受损。公司坚持高品质肝素 API 的 生产，核心产品肝素钠 API 以及依诺肝素钠 API 同时符合中美欧三大市场的质量标准， 除自用生产低分子肝素制剂外，公司原料药还销往全球其他制药企业，全球肝素钠原料 供应市场高度集中，2018 年公司就占据了 40.7%的市场份额，是全球最大的肝素原料药 供应商。2021 年公司肝素钠以及低分子肝素钠原料药毛利率暂时下滑，主要原因在于：1）2018 年底非洲猪瘟出现，2020 年新冠疫情爆发，这些因素导致生猪供应紧张，猪小 肠利用率趋于饱和，肝素原材料成本大幅增加，但是粗品价格上涨传导到肝素钠 API 有 一定时间滞差。2）公司生产的肝素钠原料药除了外销还用于自产低分子肝素原料及制 剂，而为应对近年公司制剂销售规模的持续扩张，公司不断增加原料生产量和库存量， 原料销售量下降，毛利受到影响。

扰动因素逐渐修复，盈利水平有望逐季度提升。从 2022 年 Q1 开始，公司原料药业 绩恢复向好：1）我国是最大的肝素类原料药出口国，肝素类原料药已成为我国出口的主 力品种之一，近年肝素原料药受到供需多方面影响，出口价格持续高速攀升。2）公司海 外市场收入占比高，维持在 90%左右，人民币贬值短期会对公司业绩产生积极影响。3） 疫情期间出现部分手术推迟的现象，而目前疫情逐步好转，肝素需求量也会随着就诊量 的增加而持续恢复。

2.2. 全球制剂业务布局逐步完善，国内依诺肝素首个过评提振集采信心

肝素市场中临床应用偏好低分子肝素，依诺肝素注射液优势凸显。肝素在临床中常用作抗凝剂，而低分子肝素由普通肝素解聚而成，具有分子量小、抗凝作用强、引发不 良反应少、半衰期长、生物利用度好等特点，相比普通肝素有更加广泛的临床应用。据 Frost & Sullivan 统计，2019 年低分子肝素制剂已占据全球 80%以上的市场份额，且预计 2019-2025 年全球低分子肝素制剂市场规模将以 6.1%的年复合增长率持续攀升，增速高 于标准肝素制剂。常用的低分子肝素制剂包括依诺肝素钠注射液、达肝素钠注射液、那 曲肝素钙注射液及其他低分子肝素制剂，其中依诺肝素钠有更加优秀的药理活性，是治 疗静脉血栓栓塞等疾病的“金标准”，不仅受到了 ACCF/AHA 的推荐，还被 WHO 列入 基本药物清单，预计未来很可能取代其他低分子肝素品类。根据 Frost & Sullivan 数据， 依诺肝素在 2019 年已经占据低分子肝素制剂市场份额的 67.1%，随着新兴市场临床需 求的持续增加以及价格推动，预计 2025 年依诺肝素占低分子肝素的比例将达到 83.7%， 全球市场规模也将达到 48.69 亿美元，依诺肝素制剂逐步成为市场主流品种，潜力空间 较大。

公司肝素产业链布局逐步成熟，欧美中三大市场的差异化营销策略推动公司业务规 模持续扩张。2017年以前公司主营肝素原料药生产业务，2018年公司完成多普乐收购，实现了肝素全产业链的打通，制剂业务开始凭借一体化优势快速拓张；2021 年公司制剂 业务毛利超过原料药，标志公司成功转型高端无菌制剂。目前公司的依诺肝素钠注射液 有三种品牌，分别是在波兰营销的 Prolongin，在除波兰以外的欧盟市场营销的 Inhixa， 以及在中国营销的 Prolongin。分市场看，1）欧洲：欧洲是最大的依诺肝素市场，2016 年公司制剂产品 Inhixa 通过了 EMA 的集中程序（CP）。由于依诺肝素处方在欧洲按照 品牌开具，所以公司坚持学术推广，已经在医院及专家中建立了良好的口碑。此外，欧 洲市场中肝素制剂在药店的销售价格比医院更高更稳定，公司也将同步加大零售渠道的 建设以进一步提高利润率。2）美国：2020 年第三季度，FDA 批准孙公司天道医药成为 美国一家依诺肝素钠制剂上市许可持有人的药品及原料供应商，美国市场逐步打开。同 时，2021 年公司肝素钠注射液获得 FDA 批准在美正式开售，公司也已经建立自营团队 以进一步扩大市场覆盖范围，美国市场将成为公司制剂业务的重要驱动力。3）中国：中 国市场由天道医药在 2005 年开拓，2020 年公司在售的 5 个规格依诺肝素钠注射液又率 先通过一致性评价，随着临床需求增长以及新兴市场渗透率的逐步提高，公司在中国的 业务规模也将持续扩大。综上，公司在全球因地制宜在各地采取不同的发展战略，未来 将继续巩固欧洲市场，重点突破美、中，进一步提升制剂业务的规模和盈利水平。

随着品牌影响力的持续积累，公司已成为全球依诺肝素市场的领军者。据 2019 年 数据显示，公司是全球依诺肝素制剂的第三大供应商，市占率为 6.5%。欧洲是世界最大 的依诺肝素制剂市场，2019 年在全球市场份额的占比已超过 60%，而公司是欧洲领先的 依诺肝素钠注射液制造商，其中在英国和波兰都拥有最大的市场份额，市占比分别为 60.3%和 52.6%，在意大利、奥地利等欧盟国家也始终处于领先地位。2020 年，公司依 诺肝素钠注射液 Inhixa 在瑞士获批，非欧盟欧洲市场也被突破。截止至 2021 年末，公 司的依诺肝素钠注射液已经在超过 60 个国家完成注册，并在 40 余个国家实现上市销 售，全球业务布局持续加码，地位更加稳固。公司依托一体化的成本和质量优势，未来 依诺肝素制剂全球市占率有望从 2021 年的约 18%，在 2025 年快速提升至 40-50%。

国内依诺肝素制剂市场逐步规范，仿制产品竞争加剧。公司业务覆盖肝素全产业链， 能够保证供应量、价、质的稳定性，在临近的第七批集采中占据优势地位。除肝素原研 公司赛诺菲外，公司是国内首家通过仿制药一致性评价以及最大的依诺肝素供应商。 2021 年 8 月，国家发布《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》，随着 肝素制剂仿制药研发的进一步规范，产品质量升级，国产替代进程加速，国内市场竞争 将更加激烈。截止目前，国内已经有天道医药、千红制药、健友股份、红日药业、鲁南 制药 5 家产品过评（或以仿制 4 类药上市视同过评）。第七批集采开标在即，依诺肝素 钠注射液已经满足集采条件，公司全面布局肝素产业链，有较强竞争优势：首先，肝素 生产受猪小肠供应和环保限制，而目前生猪价格受扰动因素影响呈现周期性波动、非洲 猪瘟爆发全球仍在恢复过程中、国家环保政策逐步趋严，多方面原因导致肝素供应紧张， 而公司采用规模化自产+多层次跨区域采购的肝素粗品供应模式，能够在一定程度上保 证供应量价的稳定性。并且，依诺肝素制剂进入集采后价格会有所下降，各企业净利润 率都将减小，而海普瑞自供肝素原料，成本优势给予公司更强的应对能力。最后，公司 依诺肝素产品的生物纯度高，药物警戒率更小，公司在产业链的完整覆盖保障原料可溯 源性，进一步确保了肝素制剂供应的稳定性。

2.3. 肝素产能供给遥遥领先，公司扩产计划有序推进

肝素原料药和制剂产能领先可比公司。公司 2021 年原料药生产量 10.49 万亿单位 （+40.49%），制剂生产量 20057 万支（+65.41%），和同比公司相比产能遥遥领先。随着 公司制剂业务规模不断扩大，原料药持续扩产提供保障。

肝素原料药和制剂库存充足。2017 年以来，海普瑞肝素相关产品库存量保持较高水 平，每年稳定增长。截至 2021 年底，公司肝素原料药库存量 22,521 亿单位，制剂库存 量 7,093 万支。

资产利用效率将进一步优化。2018 年以来公司固定资产周转率略有下滑，主要原因 是公司进行产能扩建，投放初期需要爬坡，利用率不高。随着公司新建产能逐步成熟， 资产利用效率有望进一步提升。公司近五年在建工程投入超 30 亿元，彰显了企业对未 来业绩增长的信心。

在建工程推进顺利，赋能公司长期发展。截至 2021 年底，公司在建工程重点项目 陆续接近完工。公司在深圳市坪山区东部建立了医药生态园，建筑面积约 45.21 万 m2， 设计年产能为 12 万亿单位肝素原料药和 2.4 万公斤依诺肝素原料药，将充分满足现有 业务及未来创新产品的生产研发。

3. 大分子 CDMO 业务快速增长，产能扩张是发展关键

3.1. 生物药 CDMO 高景气行业，市场快速长大

生物药 CDMO 需求旺盛，市场持续扩容。由于药物开发的不确定性上升、研发投 入的增加和来自仿制药企业的竞争加剧，制药公司对于外包服务的意愿日趋增强， CDMO 成为制药公司价值链中的重要一环。根据 Frost & Sullivan 数据，全球 CDMO 市 场从 2016 年的 353 亿美元增至 2020 年的 554 亿美元，2016-2020 年 CAGR 为 12.0%； 预计 2025 年全球 CDMO 市场规模达到 1066 亿美元，2020-2025 年 CAGR 为 14%。其 中生物药市场规模从 2016 年的 94 亿美元增长到 2020 年的 180 亿美元，2016-2020 年 CAGR 为 17.6%；预计 2025 年生物药的全球市场规模将达到 460 亿美元，实现高速扩 容。

受到医药研发支出快速增长、承接全球 CDMO 产能转移和高水平工程师团队等有 利驱动因素，近年来中国 CDMO 市场快速扩张。中国 CDMO 市场从 2016 年的 105 亿 元增长到 2020 年 317 亿元，2016-2020 年 CAGR 为 32.0%，超过了全球 CDMO 市场的 增长率；预计 2025 年将达到 1235 亿元，2020-2025 年 CAGR 为 31.3%。中国生物药 CDMO 市场规模从 2016 年的 25 亿元增长到 2020 年的 91 亿元，2016-2020 年 CAGR 为 38.3%；2025 年预计达到 458 亿元的市场规模，2020-2025 年 CAGR 为 38.1%。

3.2. 赛湾生物和 SPL 双平台提供优质大分子 CDMO 服务

公司通过赛湾生物和 SPL 两家全资子公司进入 CDMO 领域。

赛湾生物专注于重组及天然衍生的大分子药品和基因治疗产品，拥有哺乳动物细胞 培养、微生物发酵、细胞和基因治疗、mRNA 制品的研发生产能力。公司成立以来开发 了近 200 种不同的分子结构，大分子产品包括单克隆抗体、双特异性抗体、疫苗、细胞 因子等，涉及 15 种疾病领域，并且拥有优秀的如期和成功交付记录。2019 年 10 月赛湾 生物开发临界试剂级别 pDNA 生产创新型平台，从而进入基因治疗领域来满足市场对高 质量 pDNA 的需求。

SPL 聚焦 cGMP 生物制药生产，是肝素钠原料药、胰蛋白酶原料药和胰脂肪酶原料 药的最大商业供应商之一。SPL 在开发天然药物领域拥有 30 年的业务经验，并且在开 发复杂及可扩展流程以提取、分离及纯化天然材料方面拥有核心能力。公司为数十家药 企提供全面的 CDMO 服务，支持超过 300 个临床试验，具有很高的客户忠诚度和行业 引荐率。

公司拥有全球化和多元化客户群，其中包括全球领先的创新药公司和生物技术公司。 公司通过结合赛湾生物和 SPL 两个平台，为客户提供从先导化合物选择到商业化生产 的贯穿整个药物开发周期的服务，包括研发服务、制造服务、质量控制及计划安排。此 外 CDMO 平台也支持公司快速开发自有的多元化创新药管线。近年来公司 CDMO 业务 收入稳中有升，2021 年收入达到 8.13 亿元人民币，毛利率为 31.95%。目前赛湾生物在 手订单充足，截止 2021 年末赛湾生物在手订单超过一亿美元。

通过产能扩充和扩大客户群，提升 CDMO 业务天花板。公司计划将赛湾生物微生 物发酵和哺乳动物细胞培养的产能翻番，以加强药物发现、生产和开发能力。此外公司 将提高赛湾生物的 pDNA 开发能力，在众多 CDMO 供应商中积累质粒和病毒载体的合 成优势。公司也将进一步加强 SPL 的开发和服务能力。在产能增强的基础上，公司将深 化和现有客户的合作，并且用先进的技术服务扩大客户群，以获得更多 CDMO 行业的 市场份额。

4. 创新药研发管线丰富，为长期业绩提供驱动力

4.1. 通过自主研发和品种引进，不断扩充创新药品种储备

创新药产品布局丰富。公司通过产业投资及股权投资 OncoQuest、Resverlogix、君 圣泰(Hide Tide)、Aridis 等，不同权益程度持有超过 20 个同类首创（First-in-class）新药 品种，覆盖超过 30 种适应症。已有 5 个适应症开发进入全球 III 期临床阶段，18 个适应 症开发进入全球 II 期临床阶段，多个品种 II 期临床表现优异。所有持有品种中，海普瑞 直接及间接通过控股合资子公司拥有其中 10 个品种的大中华区域全部权益，目前 Oregovomab、AR-301（Salvecin）和 RVX-208（Apabetalone）3 款药物开发处于全球 III 期临床阶段。

对于在大中华区拥有独家开发及商业化权利的品种，公司计划在中国开设临床站点 以加入相应的 MRCT（国际多中心临床试验），例如 Oregovomab 和 AR-301 的 III 期试 验，AR-301 试验已获 NMPA 批准。MRCT 数据可提交给国际协调会议（ICH）和非 ICH 国家的多个监管机构，加入 MRCT 有利于缩短在中国推出各类新药的时间差。

公司通过产业投资及股权投资 OncoQuest、Resverlogix、君圣泰(Hide Tide)、Aridis 等，不同权益程度持有超过 20 个同类首创（First-in-class）新药品种，覆盖超过 30 种适 应症。已有 5 个适应症开发进入全球 III 期临床阶段，18 个适应症开发进入全球 II 期临 床阶段，多个品种 II 期临床表现优异。所有持有品种中，海普瑞直接及间接通过控股合 资子公司拥有其中10个品种的大中华区域全部权益，目前Oregovomab、AR-301（Salvecin） 和 RVX-208（Apabetalone）3 款药物开发处于全球 III 期临床阶段。

4.2. 多个创新药品种进展迅速，未来具有较大的市场潜力

1、Oregovomab

Oregovomab 是一种高亲和力的鼠源单克隆抗体，可与肿瘤相关抗原 CA125 结合并 启动针对 CA125 的级联瀑布式免疫反应。CA125 是一种表面黏液样糖蛋白抗原，在 95%以上的非黏液性 III/IV 期上皮性卵巢癌中表达，并在卵巢癌患者血清中升高。此外，患 有各种恶性肿瘤的患者中亦观察到血清中 CA125 水平升高。Oregovomab 与 CA125 结 合后会初步引发人体对鼠源性抗体的免疫反应，经过抗原加工及呈递后使得 CA125 抗 原结构发生改变，成为新抗原。新抗原将进一步激活明显的人体自身免疫应答，从而杀 死肿瘤细胞。

Oregovomab 由参股子公司昂瑞生物研发，主要用于治疗晚期卵巢癌，包括一线治 疗原发性晚期卵巢癌及复发性晚期卵巢癌。昂瑞生物和 OncoQuest 合作开展了全球多中 心 IIb 期临床试验，设计对照组（50 人）为卵巢癌标准化疗方案（SOC），试验组（47 人）为 SOC+Oregovomab，临床重点是 PFS、OS 和病人免疫应答的数值。

II 期临床试验结果已证明 Oregovomab 在晚期原发性卵巢癌患者的联合疗法中的安 全性与疗效。Oregovomab 及化疗的联合可以提高化疗的效果，且无额外毒性。II 期临床 结果显示，试验组的 PFS 为 41.8 个月，几乎是对照组（PFS 12.2 个月）的 3.5 倍，这是 目前原发卵巢癌 First Line 一线治疗的最好的临床疗效。目前全球多中心Ⅲ期临床试验入组中，2020 年 Q4 Oregovomab 结合化疗治疗晚期原发性卵巢癌的国际多中心Ⅲ期临 床试验完成首例患者给药。截至 2021 年年底，中国已经完成了第二次 pre-IND 的申请， 等待 CDE 回复，中国台湾地区已有 6 家临床中心加入全球多中心 III 期试验（MRCT）， 预期 2024 年在美国递交 NDA。

2、RVX-208

Apabetalone（RVX-208）是一种靶向 BET 蛋白溴结构域 2（BD2）的小分子抑制剂 药物，适用于治疗患有冠心病(CHD)的 II 型糖尿病患者及患有慢性肾脏病(CKD)的患者。 BET 是一类能解读表观遗传密码的蛋白，通过识别和结合乙酰化的组蛋白或非组蛋白， 在调节基因转录中和细胞周期中发挥重要的作用。BET 抑制剂在肿瘤和炎症等临床前疾 病模型中表现出良好的疗效，通过嵌入溴结构域口袋中引起 BET 蛋白从染色质中游离， 从而调节特定靶点的转录。RVX-208 通过抑制 BET 蛋白来调节基因表达，从而将因心 血管疾病等严重疾病而改变的生物功能恢复到健康状态。

RVX-208 首个全球 III 期临床试验（BETonMACE）已经于 2019 年四季度完成，针 对的主要适应症为降低心血管疾病患者主要不良心血管事件发生率。临床试验招募了患 有糖尿病和较低的 HDL 胆固醇的患者共 2425 名，患者在筛查 7–90 天内发生了 ACS （急性冠状动脉综合征）事件。界定三重 MACE（重大心血管不良事件）为心血管死亡 或非致死性心肌梗死或中风，主要终点为首次发生三重 MACE 的时间。

试验结果主要终点失之交臂，接受 SOC 加 RVX-208 治疗的患者与接受安慰剂治疗 的患者相比，风险降低了 18%（p=0.11），未达主要临床终点。

ACS 后的糖尿病患者具有较高的充血性心力衰竭(CHF)发病率，可能是因为缺少侧 副管及存在心肌顿抑。在 BETonMACE 中，77 名患者首次因 CHF 而住院。当随后将 CHF 加入主要终点（作为第四重 MACE）后，可看到风险明显降低了 21%（p=0.03）。 RVX-208 在肾损害患者中同样表现优异，在肾功能不全亚组（肾小球滤过率估计值 eGFR 基线低于 60 毫升/分）中，三种 MACE 风险比率降低了 50%（p=0.03）。

尽管 III 期临床试验结果未达到主要临床终点，实验数据显示 RVX-208 具有良好的 耐受性和安全性，且在降低卒中以外的 MACE 及充血性心衰（CHF）风险方面有较好的 疗效，FDA 鼓励该继续探索 BETonMACE 中的亚组。2020 年 1 季度，RVX-208 联合包 括高强度他汀类药物在内的标准疗法用于近期出现急性冠状动脉综合征的 2 型糖尿病 患者主要不良心血管事件的二级预防，获得美国 FDA 突破性疗法认定，是近五年美国 FDA 在心脑血管领域仅授予过的两项突破性疗法中的其中一个品种。2020 年 6 月下旬， RVX-208 的关键性 III 期临床方案再度获得美国 FDA 批准，且美国 FDA 同意，如其中 期数据分析结果显示有效性与安全性达标，该药物可以提交 NDA 上市申请。Resverlogix 将继续与美国 FDA 密切协作，促成药品开发计划有效率地实施，海普瑞也在积极推进该药物的后续开发计划。

3、AR-301

Tosatoxumab（AR-301）是一种针对金黄色葡萄球菌 α-毒素的全人源 IgG1 单克隆抗 体，用于治疗金黄色葡萄球菌引起的严重呼吸机相关性肺炎(VAP)或医院获得性肺炎 （HAP）患者。AR-301 是从确诊金黄色葡萄球菌感染的患者中筛选 B 细胞淋巴细胞而 发现的，通过结合具有高亲和力 α 毒素，阻止其装配成活性复合物，从而防止 α 毒素介 导的细胞膜破裂或红细胞、人体肺细胞及免疫细胞的细胞溶解。这种对宿主细胞杀伤的 预防反过来又可以保护患者免受金黄色葡萄球菌引起的肺炎疾病及全身扩散感染的进 一步发展。AR-301 的其他适应症可能包括其他金黄色葡萄球菌感染，尤其是手术部位 感染、血行感染、感染性关节炎及骨髓炎、皮肤和软组织感染及难愈创伤。目前 AR-301 已经获得了美国 FDA 授予快速审评资格认定和欧洲 EMA 颁发的孤儿药认定。

AR-301 由参股子公司 Aridis 研发，于 2016 年 9 月完成双盲、安慰剂对照、活性对 照、递减剂量 I/II 期临床试验，以评估由金黄色葡萄球菌引发的严重 VAP 患者的 AR301 加 SOC 抗生素单次静脉给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效学及探索疗效。 实验评估了多个临床改善疗效终点，包括拔管时间、通风时间和微生物结果。I/II 期临 床结果表明，与仅使用抗生素治疗的患者相比，使用 AR-301 治疗的患者一致证实在机 械通气上耗时更少，金黄色葡萄球菌的根除率有升高及加快的趋势。该药物目前正处于 全球 III 期临床试验阶段，已入组 139 名患者。作为全球 MRCT 的一部分，控股子公司 深圳瑞迪在中国启动 AR-301 的 III 期临床试验，目前已经实现了中国患者入组给药。

4、H1710

H1710 是一种乙酰肝素酶（HPA）抑制剂，适应症为实体瘤，海普瑞计划优先开发 胰腺癌。乙酰肝素酶是一种多功能蛋白，在多种人类病理过程中发挥重要作用。其中在 肿瘤领域备受关注，乙酰肝素酶负责降解细胞外基质（ECM）中硫酸乙酰肝素（HS）链， 释放生物分子，促进血管生成和肿瘤增长。此外乙酰肝素酶也可以通过结合受体激活各 种下游信号通路，从而支持肿瘤生长、侵袭性及耐药性。H1710 的独特结构及特点使其 能够有效抑制乙酰肝素酶活性，降低肿瘤细胞体外及肿瘤体内的乙酰肝素酶表达。

H1710 目前处于临床前开发阶段。临床前试验中通过向小鼠的乳腺脂肪垫移植乳 腺癌细胞 4T1 并于稍后实施乳房切除术建立转移模型，测试 H1710 在抑制肿瘤转移方 面的效用。数据表明单独应用 H1710 或结合多西他赛（DOX）应用能显著延长受治小鼠 的存活时间。在该模式的个体试验中，研究人员发现若干经 H1710 治疗小鼠的存活期超 过两年，且已达到完全治愈肿瘤的效果。第 134 天停止该治疗后，其余全部小鼠自试验 开始起均存活 630 天，此后两只小鼠因衰老死亡，其余小鼠已存活超过 750 天。研究人员将人肿瘤细胞接种于免疫缺陷小鼠的左背部检测 H1710 抑制肿瘤增长的疗效，建立 人癌异种移植模型。研究发现 H1710 对多种模型具有良好疗效，单独使用 H1710 或与 吉西他滨联合使用可明显抑制皮下肿瘤增长，部分 H1710 治疗的小鼠甚至出现肿瘤缩 小或消失的情况。海普瑞正在为 H1710 在中国及美国的 IND 申请做准备，预计 2022 年 第四季度至 2023 年第一季度提交中美 IND 申请。

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