重度哮喘生物制剂升级路径：长效化与多靶点策略

生物标志物分层决定疗效天花板

重度哮喘主要由T2炎症驱动，但不同患者的疾病驱动通路存在显著异质性。嗜酸性粒细胞（EOS）、呼出气一氧化氮（FeNO）及过敏致敏指标可从不同维度反映T2炎症状态。其中，EOS更接近IL-5/eosinophil轴，FeNO主要反映IL-4/IL-13上皮信号传导，而IgE相关指标更适合作为过敏表型及用药资格标记，单独预测疗效的能力相对有限。

据估算，美国重度哮喘人群中EOS与FeNO双高患者约占33%，EOS主导及FeNO主导患者分别约占21%和20%，其余包括IgE单独阳性及三低患者。现有生物制剂在EOS与FeNO双高患者中的年急性加重率（AAER）降幅最高可达75%至80%，而在单一指标升高患者中约为50%，双低患者疗效则进一步下降。这表明不同内型患者仍存在程度不一的残余疾病风险，生物标志物分层直接决定了现有疗法的疗效上限。

下一代单靶药物聚焦长效化升级

下一代单靶药物的核心升级方向在于“长效化”，成熟靶点有望通过减少注射频率提升患者依从性并扩大生物制剂渗透率。IL-5赛道已率先完成半年一次给药的商业化验证，Exdensur（Depemokimab）通过每六个月给药实现对Nucala的产品迭代。TSLP则成为长效化竞争最为激烈的靶点，多个每三个月至每六个月给药的产品已进入中后期临床阶段。

凭借高亲和力及Fc/PK优化，每三个月给药的TSLP单抗达到与Tezspire相近疗效具有较高可行性。而每六个月给药方案对持续谷值靶点覆盖提出更高要求，其差异化主要体现为便利性而非提升疗效上限。相比之下，长效化IgE在哮喘中的战略价值低于IL-5及TSLP，更可能首先在食物过敏或慢性自发性荨麻疹领域完成商业验证。

多靶点策略突破单药疗效局限

多靶点策略有望突破单靶疗效天花板。TSLP位于上游，可覆盖过敏原、病毒感染及上皮损伤诱导的多条T2启动通路；IL-13直接影响FeNO、黏液分泌、杯状细胞化生、气道高反应性及气道重塑。两者联合可同时获得通路广度与下游深度。Sanofi的TSLP×IL-13双抗Lunsekimig已在早期临床研究中显示对FeNO、EOS、IL-5等指标的同步抑制，并在二期临床试验中达到主要终点，首次完成多靶点哮喘临床概念验证。

主流多靶点策略大多以TSLP等警报素作为广谱骨架，再增加与其具有互补性的第二通路，目标从扩大生物标志物覆盖进一步转向突破单靶疗效天花板。除TSLP×IL-13组合外，TSLP×IL-33等警报素联合策略也在探索中，旨在覆盖更广的炎症通路，但需警惕机制冗余风险。后续如CM512、Tilrekimig及IBI3002等多靶点产品亦陆续进入临床阶段。

多靶点产品市场替代潜力测算

多靶点产品的商业价值主要来自对现有单靶生物制剂的升级替代。基于主要产品销售额及适应症拆分，2025年美国哮喘生物制剂市场规模约66亿美元，对应约21万年用药患者，生物制剂 eligible 患者渗透率约19%至23%。预计多靶点产品将首先在EOS与FeNO双高及FeNO驱动患者中获得一线份额，并承接部分对TSLP、IL-4Rα及IL-5/5R部分应答患者的二线转换需求。

基准情形下，假设首款多靶点产品于2030年前后上市，至2040年多靶点类别有望达到约20%的美国生物制剂患者份额，对应约7.5万患者及30亿美元市场规模。若后续临床研究证实能够将现有AAER降幅进一步提升至85%至90%，同时证明更高的零加重或临床缓解比例并获得较好的支付方准入，远期患者份额有望进一步达到25%至30%。这一进程将深刻重塑重度哮喘治疗格局，推动行业从单一靶点向精准多维调控演进。