伴随诊断专题报告：政策春风助力发展，伴随诊断国产替代进行时

1 肿瘤伴随诊断行业介绍

1.1 伴随诊断定义及分类

伴随诊断（Companion Diagnostic，CDx）是一种体外诊断技术，能够提供患者针对特定治疗药物的治疗反应信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体， 从而提高患者治疗效率并降低无谓的治疗开支。

从伴随诊断在不同适应症上的划分来看，肿瘤伴随诊断应用最广，也是目前最热门领域。在技术上看，得益于 PCR、NGS、FISH 等基因测序技术，分子诊断类型的研究 成果和创收增长速度远高于其他方法，在肿瘤伴随诊断领域，主要采用分子诊断技术。

多年的科学研究证实，许多不同类型的肿瘤均存在多种肿瘤相关的驱动基因，并且 拥有或有潜力开发出对应的靶向药解决方案。肿瘤伴随诊断便是通过对肿瘤患者进行基 因测序，确定相关肿瘤驱动基因情况，找到带有特定靶位变化的患者以此指导患者治疗。

1.2 伴随诊断起源及临床应用

伴随诊断起源于靶向药的推广应用。靶向药是指被赋予了靶向能力的药物或制剂， 是针对影响肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及 细胞与细胞外基质的相互作用的某一个蛋白质的分子，一个核苷酸的片段或者一个基因 产物而设计的。靶向药与肿瘤的发生和发展明确相关，在正常组织不表达或低表达，对 肿瘤细胞有高度特异性，对正常组织无损伤或损伤较轻。通常来说，普通药物用于人体 时只有少部分能作用于目标区域，其余部分则被浪费掉了，甚至还会攻击体内健康组织 细胞起到反效果。靶向药则完美解决了这一问题，它通过特殊的作用机制，使得药物可 以全部直接作用于目标区域，既提高了药物作用效率，又避免了药物对于正常组织细胞的伤害，一举两得。

1998 年，FDA 批准上市了一款抗乳腺癌药物赫赛汀（Herceptin）。在约 20%的浸 润性乳癌中 HER-2 会扩增，赫赛汀就是一种靶向 HER-2 的人源化单克隆抗体。因为不 是所有患者都会出现 HER-2 异常扩增的情况，为了明确哪些患者属于 HER-2 异常扩增 人群以对症下药，FDA 同时批准了一种名为 HER-2 过表达的伴随诊断检验。随着靶向 药应用推广，伴随诊断逐步确立起指导治疗的重要地位。

从临床上看，伴随诊断主要应用于以下两个方面。

①治疗选择，指为适应新型分子 靶向药物和其他免疫治疗药物的应用，通过对患者进行分子分析来确定不同患者的个性 化治疗选择方案，这是伴随诊断的最主要的应用，包括筛选适合接受特定药物治疗的患 者和筛选不适合接受特定药物治疗，即可能产生严重副作用与较高风险的患者。

②预后 监测，监测患者的治疗效果并指导制定最适合患者的治疗方案，目前常用分子分析或影 像学方法。

现有研究认为，药物客观有效率>50%的情况下，非随机对照的临床研究就足够说明 问题，应当获得临床应用。将来很有可能见到更多的“癌基因依赖”疾病，患者可以通 过检测 1 个生物指标，然后获得有效率>50%的药物治疗。在这种情况下，只需要使用较 少的受试者，而更多证实有效的报告可以在批准后的临床应用阶段获得。这个模式可以 满足患者和临床医师快速有效地获得治疗，也有利于制药企业和生物技术公司更快地获 取抗肿瘤药物上市许可，即 Follow-on 试验。

当前，有学者提出 CDx 2.0 的概念，即随着高通量测序技术、多光谱分析、大数据 挖掘和人工智能辅助等技术的发展并应用于 CDx，通过肿瘤基因组学和蛋白质组学的分 析，检测多个生物学指标的检测，明确肿瘤的一致性和特定肿瘤的驱动突变，以获得更 好的治疗效果。

2 国内外伴随诊断进展：以美国、日本、欧盟为例

2.1 美国伴随诊断

2.1.1 伴随诊断 vs 补充诊断

美国是第一个提出伴随诊断试剂概念的国家，也是第一个制定并实施针对性监管政 策的国家。随着临床实践的发展，出现了补充诊断( Complementary Diagnostics) 。补 充诊断可以使用所有伴随诊断使用的技术和方法，差别在于是否与用药绑定，与用药绑 定者为伴随诊断，否则为补充诊断。

在美国，伴随诊断必须严格按照伴随诊断的合规指南执行，补充诊断则按照 510k 法 规执行，两者均是患者在进行治疗前的检测，为治疗提供患者的疾病情况与身体条件的 信息。但是，使用性质有一定差异，伴随诊断为必须进行的检测，以决定是否适合使用 特定的药物，而补充诊断为可选择进行的检测，为治疗方案提供信息和依据，但与用药 无关。

此外，在审批上，伴随诊断试剂和补充诊断试剂也有一定差别。FDA 定义有明确指 导临床用药预期用途的二代测序产品属于Ⅲ类产品，即为伴随诊断产品，需经过 PMA 途径上市。对于与指导用药不相关，检测结果用于临床用药、治疗参考的检测产品，即 补充诊断产品，其属于Ⅱ类产品，经 510( k)或 Denovo 途径注册上市。

截至到 2018 年末，FDA 共计批准上市 NGS 伴随诊断和补充诊断产品 5 个，其中 1 个为大 Panel 检测试剂盒。此外，还有 1 个大 Panel 的补充诊断产品 MSKCCIMPACTTM，属于 II 类器械，且是纽约州政府审核批准， 联邦政府认同接受。

2.1.2 伴随诊断的优势

通常情况下，美国 FDA 以Ⅲ期临床结果作为依据来决定是否批准该受试药物进入 市场。而基于生物标志物的精准药物开发，依据相应生物标志物对患者进行筛选并分组， 具有生物标志物的特定患者群体对该药物的应答率就会更高，获益风险比大大提高，这 样就自然提高了该药物被批准上市的可能性。对于那些针对严重威胁生命、临床需求远 未被满足的适应症药物，美国 FDA 可提供加速审批通道，可能在Ⅱ期临床时就获得提 前批准。

2011 年，FDA 发布了伴随诊断（CDx）指南草案，指出 CDx 试验是一种用于确认 药物的安全有效性体外实验，它应该包括以下三方面：

①确定最有可能受益于该特定药 物的患者；

②区分出那些最有可能受特定药物损害（增加严重不良反应发生率）的患者；

③监测治疗反应，据此调整方案（如药物使用的时间、剂量、终止等），提高药物有效性 和安全性。由此可见，FDA 赋予 CDx 的功能是用于预测疗效（有效性和安全性）和监测反应。

目前， CDx 的预测性和选择性是最受关注的部分。因为在药物的开发中， CDx 有 利于设计小样本的临床试验方案，在开发过程中，以更少的投入获得更清楚明确的结果。 伴随诊断的优势在于可以为患者筛选出有效的治疗方案，节省无效治疗的时间和费用， 提高患者服药的依从性，降低不良反应的发生率，保证了药物安全性和疗效。

2015 年美国国家肿瘤研究中心启动分子分析与治疗选择试验(United States National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice，NCI-MATCH)，探索 下一代 CDx 的可能性。在不久的将来，人类可根据 CDx 把患者分成更小但更精确的生 物组进行针对性治疗。甚至将每个患者的合并疾病，和不同肿瘤分子生物学特性录入全 球公用的数据库，通过独立的临床专家，药学和生物方面的专家审阅，并且有专家组对 每个患者进行分组，进而给予针对性用药。

2.1.3 FDA 对体外伴随诊断的指导原则

美国 FDA 先后发布了《体外伴随诊断测试产业指南》和《体外伴随诊断设备与治 疗产品的共同开发指导原则》，旨在帮助制药企业在药物早期研发时确定是否需要伴随诊 断及是否需要制定药物和其伴随诊断产品的联合开发计划。

对 FDA 来说，理想方案是在药物研发的最早期就确定需要开发的伴随诊断产品， 两者同时开发并同时进入市场。FDA 建议，开发者需对治疗和诊断产品的研发均有一定 的了解；FDA 会加速对有充分生物标志物研究的精准新药的审批工作。

值得一提的是，基于 NGS 技术开发的伴随诊断产品在美国得到了快速发展。2016 年 12 月 19 日，美国食品和药物管理局( FDA) 批准的 Foundation Medicine 公司的 Foundation Focus CDx BRAC 产品，成为市场上第一个 NGS 的伴随诊断试剂盒。

这些产品大部分都使用 Illumina 的检测平台，同时作为肿瘤的诊断检测，不需要做 人体的全基因组测序，因此，选择一套必要的相关基因，配置相应的模板，成为试剂盒 的特征。通常，把这组选定的基因组合称为 Panel。可见，这些试剂盒的差异也就是 Panel 的差异。随后，Thermo Fisher、Illumina、MSKCC 等机构的 NGS 伴随诊断或 补充诊断产品逐步上市。

美国 FDA 先后公布了两份新一代测序技术（ next generation sequencing，NGS） 用于体外诊断的指南草案，分别为《基于 NGS 的遗传性疾病体外诊断指南》和《使用 公共人类遗传差异数据库来支持 NGS 体外诊断的临床有效性》，旨在规范和引导这一快 速发展的行业，确保数据真实可靠、保障患者的隐私、促进数据资源的共享。

此外，美国政府计划投入 2.15 亿美金用于精准医疗计划，其后又提出了肿瘤登月计 划（Cancer Moonshot），FDA 还成立了一个新的评审部门 OCE（Oncology Center of Excellence），旨在加速创新性抗肿瘤药物的审批，显示出美国政府及其药物监管机构对 精准医疗计划的大力支持。

2.2 其他国家伴随诊断相关发展

2.2.1 日本伴随诊断

日本负责伴随诊断试剂监管的部门包括药品与医疗器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）与健康、劳工及福利部（Ministry of Health, Labor and Welfare，MHLW）。2013 年，PMDA 发布《伴随诊断试剂与药物申请审批通知》， 通知的内容包括伴随诊断试剂的定义以及“个体化药物-伴随诊断试剂”联合研发的注意 事项等。

与美国相比，日本监管政策主要有两点不同：

①FDA 建议个体化药物及其伴随诊断 试剂应同步获得批准，而 PMDA 建议个体化药物及其伴随诊断试剂应同步提交申请。相 比同步获批，要做到同步申请需要药企与体外诊断试剂企业在研发早期就开展密切合作， 这种早期合作又会促进伴随诊断试剂先于个体化药物获批。

②如果某种需要配合伴随诊 断试剂使用的药物被用于治疗严重威胁生命的疾病时，FDA 认为可以在没有相应伴随诊 断试剂的情况下先行批准药物。与之相反的，PMDA 特别指出当伴随诊断试剂的审批如 遇到不可避免的延期时，是否批准与其配套的药物时必须具体问题具体分析再做决定。

2.2.2 欧盟伴随诊断

从 2013 年欧盟议会对伴随诊断试剂定义的修正案到 2015 年欧盟新版体外诊断试剂法规里面对伴随诊断试剂的定义,欧盟的监管政策不断进行调整。根据欧盟现行的体外 诊断试剂指令，并没有伴随诊断试剂的定义，而欧盟内部各成员对伴随诊断试剂的定义 也有不同看法。

根据欧盟理事会的提案，新的体外诊断试剂法规中，对伴随诊断试剂的定义是配合 个体化药物使用，用以保证药物使用的安全性与有效性，能预测患者使用该治疗药物的 受益程度或风险系数，还能监测治疗有效性并指导治疗方案调整的体外诊断试剂。因此， 欧盟与美国关于伴随诊断试剂的监管政策比较相近。同时，新体外诊断试剂法规也促使 欧盟与美国的监管部门开展更密切的合作，共同推动伴随诊断试剂行业的发展。

2.3 国内伴随诊断

2.3.1 监管层面

伴随诊断试剂在我国仍按照体外诊断试剂进行注册管理，应符合 2014 年 7 月发布 的《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》要求。

根据《体外诊断试剂注册管理办法》中第三章和第十七条以及《6840 体外诊断试剂 分类目录（2013 版）》中的有关规定，肿瘤相关体外诊断试剂按第三类体外诊断试剂管 理，其它部分伴随诊断试剂类产品可归属第二类体外诊断试剂。

伴随诊断试剂类产品的临床试验应符合《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》要 求。此外，作为国家食品药品监督管理总局的技术支撑单位，中国食品药品检定研究院 于 2016 年新成立了体外诊断试剂检定所，显示了我国监管部门对体外诊断试剂行业加 强监管的态度和决心。

2.3.2 仪器与试剂

目前，检测平台可分为两类: 分子诊断平台和免疫诊断平台，其中分子诊断平台为 主要组成部分。在分子诊断平台方面，我国普通 PCR 仪和分子杂交仪已经基本形成国产 可替代化。分子诊断肿瘤检测试剂盒产品的使用方法为 FISH、PCR、基因芯片和基因 测序法四种。其中 PCR 法最为普遍，主要原因是 PCR 技术在我国起步较早，发展较为 成熟，是所有基因检测技术中，与国外差距最小的技术类型。

在数字 PCR 仪和测序仪的研发审批方面我国从前期主要依靠并购、贴牌、与国外 技术领先企业合作，到完全自主创新研发，已经取得了阶段性成果。但由于发展时间较 短，我国测序仪在测序读长和测序稳定性上有待提高。

总体来说，我国高端分子诊断产品目前还严重依赖进口，真正的在伴随诊断设备平 台端实现技术突破，实现国产化，仍需长期的技术积累和技术创新。

2.3.3 生物数据分析及诊断检测服务

医疗大数据和生物信息分析，是伴随诊断产业发展中重要而复杂的环节，实现数据 分析的规范化、标准化管理还存在着很多挑战和困难，但肯定是未来的发展趋势。医疗 大数据主要可以分为患者诊断信息、治疗信息、预后信息，也包括患者的基因组信息和 蛋白组信息等。随着云计算、超级计算等技术的逐渐成熟， 基因组数据库基础设施的逐 步完善，测序数据生物信息分析已然成为新的市场增长点。

诊断检测服务是我国诊断产业极为重要的组成部分。由于我国目前并无完善的诊断 服务政策法规， 很多诊断服务商通常采用“中国合格评定国家认可委员会”颁发的实验 室合格认证书作为对外宣传具备诊断检测资质的依据，没有卫生部临床检验中心颁发的 实验室认证许可证明。

基于目前市场所提供诊断服务的企业和机构进行统计分析，诊断服务提供主体主要 包括: 医疗机构、第三方检测中心、诊断服务公司， 而检测服务模式有三种， 分别为: 患者-医院；患者-医院-服务公司（第三方检测中心、诊断服务公司）；患者-服务公司。前 两种模式均以医院为流量载体，是目前最为普遍的服务模式。随着市场被教育程度的提 高，第三种模式占比将会逐渐提高，同时，第三方检测中心、诊断服务公司将会迎来进 一步的发展。

3 新疗法催生新机遇，伴随诊断市场蓬勃发展

3.1 靶向及免疫疗法共催化，伴随诊断规模呈指数型增长

伴随诊断作为癌症诊断中的重要治疗方法，可为放疗及化疗失败或效果不好的患者 提供新的治疗方案，自兴起以来已得到快速发展。全球肿瘤伴随诊断行业发展较早，自 1998 年 FDA 批准了第一种伴随诊断检验以来，美国、欧洲等发达国家在靶向药及配套 伴随诊断的研发上持续发力，患者五年生存率得以不断提高。全球肿瘤伴随诊断市场规 模逐年扩大，2019 年市场规模高达 37.6 亿美元，市场增速稳定在 20%。从市场规模增 速上看，该赛道仍处于高速发展阶段。

我国作为伴随诊断行业的后来者，虽然发展历程不比美国、欧洲等发达国家，但在 政策以及技术的发展下，我国伴随诊断行业正以一个较高的增长速度实现市场规模的扩 大。与化学疗法相比，靶向疗法和免疫疗法可以达到更好的治疗效果，同时避免了潜在 的严重副作用，正日益成为癌症治疗市场中的重要手段。

根据弗若斯特沙利文（Frost＆Sullivan）的研究，靶向治疗和免疫治疗市场的增长 速度快于放射治疗和化学疗法市场。接受靶向治疗和免疫肿瘤治疗的中国患者人数在 2018 年达到 130 万，预计到 2023 年将达到 330 万。到 2023 年，靶向治疗和免疫治疗 预计将占中国肿瘤市场的 41.2％。

为满足肿瘤患者对于靶向疗法以及免疫疗法增长的需要，近年来 NMPA 加快了针对 靶向疗法和免疫疗法的审批流程。为实现靶向药物的安全应用，需要在给患者用药前进 行癌症基因分型，催生了大量相关位点伴随诊断检测的需求，由此极大地促进了伴随诊 断行业的发展。

在靶向药及免疫疗法加快审批的大背景下，我国伴随诊断市场规模呈指数型增长态 势，2019 年市场规模达 27.22 亿元，规模增速逐年攀升，近五年增速均超过 30%。目 前我国伴随诊断市场占全球市场体量的比重仍不算高，但自 2018 年起我国市场增速已 超全球市场增速，预计未来我国与美国等发达国家伴随诊断的市场规模差距将不断缩小。

3.2 国家政策助力精准医疗，伴随诊断行业扩大发展

伴随诊断行业的发展离不开国家及行业相关政策的支持。随着经济的发展和社会压 力增加，患癌人数不断增加且癌症患者有逐渐年轻化的趋势；我国人口老龄化进程加快 也更让民众愈加关注慢病管理等健康医疗行业。为解决上述问题，国家颁布了系列相关 政策，引导国家精准医疗行业有序发展，规范伴随诊断行业扩大发展，满足民众个性化 医疗需求。

3.3 伴随诊断行业日益成熟，已形成高效有序的产业链条

肿瘤伴随诊断属于分子诊断下的其中一个应用分支，因此其产业链条划分同样可借 鉴分子诊断产业链划分。与肿瘤早筛类似，伴随诊断产业链可分为上中下游三个环节。 具体来看，上游是仪器及零部件提供商，主要有 llumina、BIO-RAD 等仪器制造商，负 责为中游的基因测序服务提供商提供测序仪器、零部件、相关试剂等硬件支持；中游是 基因测序服务提供商，主要有华大基因、艾德生物等基因测序公司，负责为下游的医疗 服务提供商提供 LDT 测试以及 IVD 试剂盒的研发。下游是医疗服务提供商，主要有公立 各级医院及民营医疗机构如迪安诊断、金域医学等，负责向客户直接提供伴随诊断的医 疗服务，并做出相关的检测后结果分析。

4 获批流程日益成熟，伴随诊断产品逐步落地

4.1 伴随诊断产品落地形式

与肿瘤早筛产品类似，伴随诊断服务和产品也可分为 LDT 和 IVD 形式。

一、LDT 与院外模式

实验室自建检测方法（LDT）是指实验室自行研发、验证和使用的体外诊断（IVD） 检测方法，仅在实验室内部使用，不作为商品出售给其他实验室、医院及个人，LDT 的 开展不需要通过药品监管部门的批准。从伴随诊断企业的角度来说，企业提供 LDT 形式 的伴随诊断检测服务的商业模式也称为院外模式。

通常来说，医生在为病人开具靶向药物或免疫治疗药物时会要求病人提前做好相应 的伴随诊断测试，以确保靶向药用药的有效性。院外模式便是指在企业自建的检测实验 室为个别患者提供伴随诊断服务并出具相关报告，使得医生可根据检测结果制定治疗计 划。院外模式及提供的 LDT 服务主要针对规模较小，不必要单独建立医院检测实验室的 中小医院。

二、IVD 与院内模式

IVD 产品是指经过药品监管部门审批注册的医疗器械和试剂盒产品提供给医疗机构， 并由后者服务于终端消费者。IVD 产品由于比 LDT 服务更具标准化优势，因此更适合医 院或医疗机构独立运营测试，更利于在院内模式中发挥作用。院内模式是指企业通过帮 助医院建立基因检测实验室如采购实验室相关设备等收取费用，同时可重复向医院销售 标准化的检测试剂盒，以获得试剂盒销售收入。

随着医院迅速发展其病理学部门并建立自己的 IVD基因组检测能力并增加检测项目 的数量，医院端对 IVD 产品的需求持续增长。院内模式主要针对规模较大，相关检测数 量较多的大型医院和医疗机构。

目前，虽然不同伴随诊断企业在两种服务和产品模式上有所侧重，但均采取两种 LDT+IVD 的形式开展业务以同时覆盖院内院外市场，扩大市场占有率。与肿瘤早筛更侧 重于 LDT 模式不同的是，伴随诊断行业由于发展历程更为悠久，其在国家药品监督管理 局的审批核注册上经验更为丰富，IVD 模式已经非常成熟。

4.2 已获批的伴随诊断产品

目前，国内的伴随诊断产品多对应“补充诊断”概念，即多数伴随诊断产品未同时 进行诊断药物的临床实验，则适用范围中注明：“本试剂盒未与药物联合进行临床试验， 仅针对结直肠癌患者中 KRAS/NRAS 基因突变的检测性能进行验证。”。

目前，国内的肿瘤类补充诊断 IVD 检测经历了从单基因向多基因、从一代测序向 NGS 转变的特点；从技术路径而言，因 PCR 技术的简便性、稳定性和使用的广泛程度， PCR 路径仍为国内厂商基因检测的主流，且近年来，qPCR 和 dPCR 逐渐成为主流；而 随着 NGS 单位通量价格的降低，未来有望出现肿瘤伴随诊断产品的全面爆发。

5 公司对比分析——技术为先，渠道紧跟

5.1 燃石医学

燃石医学成立于 2014 年，并于 2020 年 6 月在美国纳斯达克交易所上市。公司致 力于精密肿瘤学领域的研究和发展，主要业务是基于 NGS 的伴随诊断检测。根据 China Insights Consultancy 数据，从 2019 年接受相关测试的患者人数来看，燃石医学占据了 中国基于 NGS 的癌症治疗选择市场的 26.7%，是中国排名第一的基于 NGS 的癌症治疗 选择公司。

5.1.1 肿瘤伴随诊断业务布局

公司拥有全面的产品组合，目前主要提供了 13 种基于 NGS 的癌症治疗选择测试， 适用多种癌症类型，包括肺癌、胃肠道癌、前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、甲状腺癌、结 直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌，同时适用组织和液体活检样本，以满足不同癌症患 者群体的不同临床检测需求。在肺癌领域，公司是明显的市场领导者，根据 2019 年接 受测试的患者人数来看，燃石医学在中国基于 NGS 的癌症治疗选择市场的肺癌领域占 据了市场份额为 31.0％。

一、OncoScreen Plus

OncoScreen Plus 推出于 2017 年，是由公司在 2015 年推出的全癌治疗测试 OncoScreen 升级而成，反映了靶向疗法和免疫疗法的最新发展。该测试分析了 520 种 经过了 FDA 或 NMPA 批准或目前正在临床开发中的基因，与大多数实体瘤如肺癌，结 直肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌等相关。除了检测目标基因改变情况外，它还可以检 测重要的免疫肿瘤生物标记物，包括 TMB 和 MSI，以及稀有但可临床使用的生物标记 物，例如 NTRK 融合蛋白，全面地为肿瘤患者的治疗选择方案提供重要意见。

二、LungPlasma

基于 ctDNA 液体活检的 NSCLC 测试 LungPlasma 测试分析了与 NSCLC 的发展相 关的 168 个基因，包括所有经过 FDA 或 NMPA 批准或 NCCN 推荐的靶向治疗的基因。 它能够为 NSCLC 患者提供了具有最佳临床价值的信息，尤其是从基础分析，动态监测 到 MRD 检测等各个治疗阶段无可获得组织的晚期 NSCLC 患者。

在液体活检中，LungPlasma 显示出对 NSCLC 相关生物标记物的一致高灵敏度， 而使用传统方法很难检测到。例如 LungPlasma 可以检测未经治疗的 IV 期非小细胞肺 癌患者中可操作的突变，其敏感性为 96％，特异性大于 99％。在另一项研究中， LungPlasma 检测到 ALK 融合的敏感性为 79％。在一组同时进行组织和血浆样本测试 的 1016 名患者的真实队列中，LungPlasma 可以在 74％的组织样本，61％的血浆样本 或 76％的样本中得到至少一种可行的突变。

三、OncoScreen Mate

随着癌症患者可用药靶点的不断发现、研究和药物上市，临床对患者 DNA 和 RNA 综合分析需求正不断增长。可以预见，当 RNA-seq 检测融合基因的“专而精”，遇到 DNAseq 检测各种变异类型的“广而精”，将克服融合/剪切变异检测挑战，帮助癌症患者准确 检出所有用药相关的变异类型，全面匹配精准治疗方案。

燃石医学内部数据库显示，常见融合/剪切变异可用药靶点总发生率达到约 15%， ALK、ROS1、MET14 外显子跳跃突变、RET、NTRK、FGFR、NRG1 等基因融合位点 的检出将为癌症患者提供更多临床获益的机会。

在融合/剪切突变方面，RNA-seq 则拥有着得天独厚的优势：

①融合/剪切突变直接 检测 RNA，可避免由于 DNA-seq 无法覆盖内含子导致的漏检；

②融合/剪切突变往往有 RNA 或蛋白产物表达，RNA-Seq 可验证融合是否有表达，更接近功能检测。基于 RNAseq 因更灵敏更直接，同时验证功能，已经被多个肿瘤指南/共识推荐用于融合基因的检 测。

OncoScreen Mate 一管双测，DNA+RNA 同时提取，结合双端 UMI 矫正，做到基 因全长均匀扩增，以及燃石自主融合算法 markSV，增强重排检测灵敏度；OncoScreen Mate 检测产品由燃石医学拳头产品 OncoScreen Plus®和靶向 RNA 测序产品 OncoScreen RNA 组成：①DNA 层面：OncoScreen Plus®覆盖各类型实体瘤的靶向用 药指导、遗传易感筛查等的同时，报告 TMB/MSI 等指标，做到免疫靶向全面筛查；② RNA 层面：OncoScreen RNA 全面覆盖常见融合/易位/可变剪切相关基因，全转录本覆 盖；当样品中发生融合/剪接变异的 RNA 低至 3 拷贝/ng 时，OncoScreen RNA 仍可稳 定检出，性能验证显示敏感性和特异性均达到 100%。

5.1.2 肿瘤伴随诊断专有技术

一、HS 库制备技术——提高低质量 FFPE 样品的捕获效率

燃石医学开发了专有的高灵敏度（HS）文库制备技术提高了低质量 FFPE 样品的捕 获效率，能够最大限度地捕获用于构成测序文库的独特 DNA 分子，解决了可获得的低质 量 FFPE 样品通常无法满足基于标准 NGS 的癌症治疗选择所需最低质量和数量阈值的 问题。该技术提高了约 80％的转化率和文库的复杂性——一种存在于 FFPE 样品构成的 DNA 文库独特的 DNA 分子数量的量度方式，使得在低质量的 FFPE 样品依然能够得到 结果。当应用于液体活检 ctDNA 样品时， HS 文库制备技术在文库复杂性方面显示出类 似的改善，使得产品能够处理小至 10 纳克的液体活检 ctDNA 样品。

相比使用常规库制备方法，HS 文库制备技术从不同质量水平（从最高水平“ A +” 到最低水平“ C”）的临床 FFPE 样品衍生的 DNA 库的复杂性和整体质量均有显着改 善。

二、液体活检技术-通过增强信噪比在 ctDNA 样品中实现超高灵敏度

与组织活检样品相比，液体活检样品中 ctDNA 的浓度较低。除了 HS 技术外，公司 还开发了 UMI 技术和相应的生物信息学技术，以改进液体活检测试的信号检测和噪声控 制能力，并能从重复，污染，错误或其他非相关部分中准确区分 DNA 片段的真实来源 与，提高了测试灵敏度，并将 ctDNA 检测限降低了 5 到 10 倍，达到 0.1％或更低，大 大提高了液体活检测试的准确性。

三、MSI 调用算法-基于世界一流的 NGS 的算法，检测组织和液体活检组织中的 MSI

PCR 方法已成为检测微卫星不稳定性（Microsatellite instability, MSI）（一种免疫肿 瘤治疗选择的重要生物标志物）的常规方法。公司开发了基于 NGS 的专有 MSI 调用算 法 prettyMSI 和 bMSISEA，能够准确地分别检测组织和 ctDNA 样品中 MSI 的存在。通 过整合这些算法，可为患者提供一站式经济高效的解决方案，在一次测试中同时检测目 标基因和 MSI 的基因组改变。根据 CIC，燃石医学的 MSI 调用算法比其他所有已发布的 MSI 算法具有更高的灵敏度。

四、自动化的 NGS 文库制备系统-使得医院实验室的自动化和标准化成为可能

2019年9月，公司与安捷伦共同开发了中国第一个也是唯一一个捕获全自动化NGS 文库制备系统 Magnis BR 以及相关的文库制备试剂。Magnis BR 及其相关试剂特别适 合医院相关实验室搭建，因为它们使 NGS 文库制备过程完全自动化，可在大约 9 小时 内将 DNA 样品转化为可测序的文库，解决了医院使用常规处理流程导致测试过程耗时、 文库制备阶段污染风险高、测试准确性低的问题。该自动化 NGS 文库制备系统将使得 NGS 技术于院内的应用变得方便快捷，将进一步助力燃石医学扩大院内模式。

5.1.3 肿瘤伴随诊断推广渠道

一、院内模式：2016 年起，燃石医学一直在院内模式下积极推广基于 NGS 的癌症治疗选择方案， 成为中国首家提供医院模式的基于 NGS 的癌症治疗选择公司。按照 2019 年接受测试的 患者数量的百分比计算，公司拥有 79%的市场占有率。在 2017 年，2018 年，2019 年 以及截至 2020 年 9 月 30 日的 9 个月中，院内模式分别贡献了公司总收入的 9.7％， 15.9％，23.0％和 25.6％。

二、院外模式：燃石医学院外模式主要依托广州中心实验室进行。院外模式是公司主要销售渠道， 自成立以来，已有 600 多家医院4160 多名医生在院外模式下订购了癌症治疗选择测试。院外模式也是燃石医学盈利的主要来源。在 2017 年，2018 年，2019 年以及截至 2020 年 9 月 30 日的 9 个月中，院外模式进行的癌症治疗选择测试的销售收入分别占公 司总收入的 79.1％，77.3％，72.4％和 70.7％。公司通过建立专门的销售和营销团队， 扩大在全国各地医院和医生中的覆盖面，对医院和医师进行伴随诊断测试的好处以及支 持测试结果的临床数据的教育，建立起了良好的品牌知名度。同时，通过与医学专业协 会合作，赞助或出席医学，科学或工业展览会和会议等进行公众教育，扩大公司在院外 模式的优势，进一步扩大市场份额。

三、企业合作：燃石医学的产品设计和性能得到了国内外领先生物制药公司的认可，通过提供院外 模式服务和伴随诊断开发服务与 20 多家国内外领先的制药公司在临床研究和试验方面 进行合作，指导其靶向肿瘤治疗和免疫疗法候选药物开发过程。

5.2 泛生子

泛生子成立于 2013 年，于 2020 年 6 月成功在美国纳斯达克交易所上市，是中国 领先且发展迅速的精密肿瘤学公司，专注于癌症分子谱分析，并利用分子生物学和数据 科学领域的先进技术来转变癌症治疗方法。公司业务涵盖了从肿瘤早筛到肿瘤诊断和治 疗选择建议、持续监测治疗的全周期癌症护理，是中国为数不多的与医院共同开发分子 诊断中心的公司之一。全面的 LDT / IVD 产品组合，深厚的 IVD 产品流水线和尖端技术 使得其能够满足医院的多样化需求。

5.2.1 肿瘤伴随诊断业务布局

公司通过 LDT 和 IVD 对外提供诊断和监测服务及产品，涵盖了中国十大主要癌症 的八种，包括中枢神经系统、肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、泌尿系统癌、甲状腺癌及 其他类型的癌症。

一、全面的 LDT 服务组合

公司使用综合和重点分析方法，为所有常见癌症类型提供综合基因组测试，测试和 分析各种癌症类型患者的临床相关基因组突变，以支持治疗选择。公司 LDT 服务可根据 癌症的性质，灵活地满足样本要求，大多数 LDT 服务可以通过测试肿瘤样本或不同种类 的液体样本（例如血液，唾液，尿液或 CSF）来执行。从 2017 年 1 月 1 日到 2020 年 4 月 30 日，公司累计完成了 50,000 多次 LDT 诊断测试。

（一）全面的基因组检测服务-Onco PanScan

Onco PanScan适用于所有实体瘤患者，包括新诊断的患者，耐药性患者和疾 病复发患者。随着越来越多的驱动程序突变的发现以及 FDA 或 NMPA 批准了新的抗 癌药物，Onco PanScan也在不断更新发展之中，Onco PanScan从 2016 年 9 月 的 509 个基因的面板在 2018 年 12 月升级为以 831 个基因的面板进行全面的基因组 监测。根据 Frost＆Sullivan，Onco PanScan是全球最大的 NGS 泛癌种检测面板之 一。

基因不断发展的覆盖范围，高精确度和更少的样本量使 Onco PanScan适用于针 对各种癌症的靶向治疗指导，免疫治疗指导，癌症遗传风险评估，化学疗法疗效评估， 为分子分类和疾病监测类型提供关键信息。

（二）Glioma 8 胶质瘤检测

泛生子是中国第一家设计，开发和商业化神经胶质瘤检测项目组合的公司，这为公 司的市场领导地位奠定了基础。 根据弗若斯特沙利文（Frost＆Sullivan）的数据，泛生 子是中国脑癌精密肿瘤学的市场领导者，2019 年的市场份额为 58.4％，是第二位市场 参与者的两倍以上。

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤类型，具有很高的复发率和死亡率。基于公司专有 的 One-Step Seq平台开发的 Glioma 8 生物标志物面板检测服务可以测 NCCN、WHO 和 ESMO 治疗指南通常推荐的八种基因组改变，为患者提供了具有成本效益的解决方 案。通过优化了 One-Step Seq检测其他类型变化（例如染色体丢失/获得或甲基化变 化）的方法，不仅可以检测点突变，还可以检测到 1p19q 和 MGMT。展示了 Glioma 8 生物标志物面板的验证结果，检验结果与 qPCR、FISH 和焦磷酸测序等当前技术所确 定的结果高度一致，其优势在于可使用相同的测序平台和分析管线来处理神经胶质瘤的 所有八种生物标志物。

此外，公司还有关于甲状腺癌、膀胱癌、脑肿瘤等类型癌症的检测，均被证明具有 良好的灵敏度和特异性。

并且，公司还推出多款 Onco 系列 NGS 产品，如①Onco PanScan，覆盖肿瘤相关 12 条信号通路，全部涵盖 F1CDx 和 MSK-IMPACT 两款 FDA 获批大 Panel 检测内容， 用于靶向治疗指导、四维免疫治疗指导（ PD-L1 检测、TMB 评估、MSI、免疫疗效相关 基因），70+种遗传综合征风险筛查，19 种常用化疗药物评估；②Onco Focus，聚焦于 肺癌、胃肠肿瘤、前列腺癌（含内分泌疗效预测及 HRR 通路相关基因 ）及多种实体瘤， 覆盖靶向药物匹配（含 HRR 通路基因）、免疫治疗疗效预测、常见肿瘤遗传易感综合征 相关基因检测，化疗疗效预测等功能。

针对肉瘤，公司利用 DNA（831 个基因）和 RNA（395 个基因）双维检测平台，开 发出肉瘤全体系基因检测产品，能做到一次检测，为肉瘤患者全方位提供分子分型、预 后评估、靶向用药、免疫治疗药物、遗传风险评价、化疗药效评价，辅助临床定制个性 化治疗方案。

公司 LDT 服务在多种主要癌症类型中属市场领导者。根据弗若斯特沙利文（Frost ＆Sullivan）数据，根据 2019 年基于 NGS 的 LDT 收入计算，泛生子在 2019 年的市场 占有率排名第三，市场份额为 11.6％。分癌种来看，在中国基于 NGS 的癌症诊断和监 测公司中，公司在中枢神经系统癌症领域排名第一，在消化系统癌症领域排名第一，在 肺癌领域排名第三，分别占市场的 58.3％，14.8％和 9.2％（按 2019 年收入计算）。

二、迅速发展的 IVD 产品组合

为满足医院端逐渐增长的相关实验室及 IVD 基因监测能力需要，作为中国无数不多 的几家被批准的 IVD 仪器和测试注册的精密肿瘤学企业之一，泛生子利用公司强大的研 发能力，不断开发创新的 IVD 产品。通过检测平台和检测试剂的双注册渠道发力，为医 院和研究机构提供一站式的诊断和检测解决方案。根据弗若斯特沙利文（Frost＆Sullivan） 的数据，就 NMPA 批准的 IVD 分析和平台的数量而言，泛生子是中国排名第一的基于 NGS 的癌症诊断和监测公司。

（一）IDH1 和 TERT 基因检测

公司 IDH1/ TERT 基因检测已获 NMPA 和 CE 的批准，是针对脑肿瘤中 IDH1 R132H， TERT C228T 和 C250T 基因突变的检测检测，对于分子分类和患者脑胶质瘤预后可能 是至关重要的工具。IDH1 / TERT 基因检测能够检测 10ng DNA 样品中的低频（1％）基 因突变。在 1,192 个有效样本进行的 IDH1 分析临床试验中，以 Sanger 测序作为对照 组，泛生子 IDH1 基因分析分别获得了 100％的敏感性和特异性。泛生子 IDH1 / TERT 基因检测是 NMPA 批准用于脑癌的首批特定 IVD 产品，展示出了在中国癌症基因组学领 域明显的领导地位。

（二）8 基因肺癌检测（组织）

8 基因肺癌测定法（组织）于 2020 年 2 月 6 日获得 NMPA 批准，是一种基于 OneStep Seq技术平台开发的测定法，用于定性检测非小细胞肺癌的生物标记物。NSCLC 生物标志物包括 EGFR，KRAS，BRAF，HER2 和 PIK3CA 基因的突变，以及 ALK 的 组合 RNA 中的 ROS1 易位突变和 MET 外显子 14（METex14）跳跃突变。通过鉴定是 否存在任何此类 NSCLC 生物标志物，8 基因肺癌测定法（组织）为医生选择靶向临床 药物疗法提出建议，并监测其潜在疗效。该 8-基因肺癌测定（组织）能够检测 2018 NCCN 指南建议为肺癌患者测试单个分析的七种基因。截至 2020 年 6 月，与其他 NMPA 批准 的肺癌临床测试分析相比，泛生子 8 基因肺癌测试（组织）具有最全面的基因覆盖范围。

8 基因肺癌检测（组织）测序文库是使用多重 PCR 技术制备的，专门针对与这些 NSCLC 生物标记物相关的相应突变热点。文库的制备过程仅需进行一次 PCR 扩增和纯 化，从而简化了测序过程并避免了污染的可能性。公司还开发了专有的 8 基因肺癌检测 （组织）软件，可与 Genetron S5 平台一起使用。该软件可以分析从测定中生成的数据， 并单击即可生成测试报告，显著减少了测序所涉及的成本和时间。

5.2.2 肿瘤伴随诊断专有技术

一、Genetron One-Step Seq 方法（一步法）

Genetron One-Step Seq文库构建适用于中小型基因组，基于一步式多重 PCR 技 术，可将传统技术简化为快速便捷的过程。传统的文库构建技术涉及十多个步骤的复杂 实验，在扩增 DNA 之前的步骤中可能会发生污染。Genetron One-Step Seq 方法允许 通过一步多元 PCR 反应直接制备 DNA 文库，从而最大程度地减少了人工和污染的风险。 One-Step Seq 使用 Qubit 方法代替 qPCR 进行文库定量，比通过基于扩增子的测序 和其他传统方法构建的文库所需的 qPCR 定量需要的时间和成本要少得多。结合 Genetron One-Step Seq的优点，使得公司 IVD 产品特别适合医院进行自己的测试。

二、液体活检低频突变检测技术

在没有肿瘤组织样本的情况下，癌症患者的血液等体液样本非常重要，但其中的突 变频率比组织样本低得多，因此需要更灵敏的技术来检测低频 ctDNA 突变。泛生子将基 于 DNA 条形码的技术集成到 One-Step Seq平台中。通过在扩增的 DNA 分子和衔接 子之间添加特殊的 DNA 条形码，有效地过滤 PCR 扩增和下一代测序产生的假阳性错误， 高保真地检测低频突变。同时，Genetron One-Step Seq 可最大程度地减少文库构建 过程中原始 ctDNA 分子的损失。

DNA 条形码技术和 One-Step Seq 技术的整合提供了高灵敏度和特异性，可检测 ctDNA 中的低频突变，步骤包括依次扩增目标区域，添加条形码和添加衔接子，所有试 剂和引物在同一管中混合进行。目前已在血液样本、脑脊液样本、尿液样本中应用了液 体活检低频突变检测技术，均实现了高灵敏度和特异度，且能够检测到 0.05％的突变。

5.2.3 肿瘤伴随诊断推广渠道

一、院内模式：泛生子通过全方位的 LDT 服务以及 IVD 产品为医院提供全面的诊断和检测服务， 能够满足医院的多样化需求。截至 2020 年 6 月，公司已与 30 多家医院签订了院内合作 合同，其中包括与 17 家医院签订的院内分析购买协议。公司组建了专门的团队与医院端 进行合作，从实验室重新设计，设备采购和系统安装到持续的培训，支持和按需咨询向 医院提供服务。

二、院外模式：公司主要在北京的临床实验室提供 LDT 服务。通过全面的产品推出以及商业化努 力，公司在产品销售及推广上已取得显著优势。2017 年至 2020 年 3 月 31 日，泛生子 已为全国大约 510 家医院的患者提供产品和服务。从销售测试数量上，截至 2017 年， 2018 年和 2019 年以及 2020 年 3 月 31 日，公司分别售出了大约 6,700、15,600，22,900 和 3,933 个诊断测试。

三、企业合作：截至 2020 年 6 月，泛生子已与 26 家生物制药公司进行了合作，通过临床试验并开 发伴随诊断程序，以支持肿瘤药物的批准和商业化，还帮助生物制药客户进行前瞻性筛 查和患者转诊，以加快临床试验的注册速度。根据弗若斯特沙利文数据，就合作生物制 药公司的数量而言，泛生子是中国基于 NGS 的癌症诊断和监测公司的第一名。

报告链接：伴随诊断专题报告：政策春风助力发展，伴随诊断国产替代进行时

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