2022年CAR-T细胞治疗行业发展现状分析 细胞治疗商业化在即，未来管线丰富

靶向 BCMA 的 CAR-T 细胞疗法提交 FDA 申请上市，预计 2022 年初获批。 2020 年公司细胞治疗法业务收入 7568 万美元，同比增长 31.8%，主要来自 里程碑付款。毛利同收入相同。研发费用 2.32 亿美元，其中在美国和中国进 行的 cilta-cel 临床试验的费用 1.64 亿美元，其他管线项目的研发费用 6820 万 美元。后续收入将来自正式获批上市后的销售收入，以及里程碑付款，其中包 括 1.05 亿美元临床里程碑、7.10 亿美元监管里程碑、1.25 亿美元制造里程碑。 此外强生首付款确认为授权费用和服务费用，服务费用按照 9 年摊销计入收入。

回顾——中国传奇，走向世界： 2014 年，范晓虎博士回国加入金斯瑞担任抗 体库研究负责人，在纳米抗体库的基础上进行使用纳米抗体构建的细胞制剂的 研究。2015 年范博士创立传奇生物，快速建立起完整的 CAR-T 细胞治疗技术 平台。2015 年底，靶向 BCMA 的 CAR-T 产品 LCAR-B38M 开始在西安交通 大学第二附属医院进行研究者发起的临床研究（IIT），治疗复发、难治多发性 骨髓瘤。2017 年 6 月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，南京传奇生物因 针对多发性骨髓瘤 BCMA 靶点的 CAR-T 细胞治疗药物优异的临床研究数据 （100%的 ORR，74%的严格的完全缓解）成为备受瞩目的一匹黑马，从此开 启了中国传奇走向世界的历程。2017 年 12 月，跨国制药巨头美国强生公司与 金斯瑞达成关于该 CAR-T 产品的全球许可与合作协议，强生向金斯瑞支付 3.5 亿美元首付款以及后续里程碑付款，同时共同开发全球市场，共担成本，共享 受益：其中大中华市场比例为 7:3，金斯瑞占 7 成收益；其它市场 5:5，各占 50%收益。这项合作创下当时中国药企对外专利授权首付款最大金额与后续合 作最优条件，显示了中国优秀公司并未缺席这一轮全球生物技术最大风口并握 有主动权。2019 年美国 FDA 授予公司的 CAR-T 细胞疗法孤儿药认证资格， 欧洲药品管理局 EMA 授予其优先审评药物认定。2020 年 12 月向 FDA 提交上 市申请，预计有望在 2022Q1 获批。2021H1 提交 EMA 上市申请。2021H2 预 计在中国和日本提交上市申请，有望 2022 年获批。2021 年范晓虎博士入选 EndPoint 评选出的全球 20 位最具影响力的药物研发领袖。

临床数据优异，具 Best-in-class 潜力：2021ASCO 会议公布 CARTITUDE-1 的 1b/2 期数据，在接受治疗的 97 位患者中，随访 12.4 个月，总有效率(ORR) 为 97%，其中 93%的患者达到非常好的部分缓解(VGPR)，67%达到 sCR，4% 为 PR。12 个月时 OS 为 89%。被评估的患者既往接受过的中位治疗线数为 5 线（范围：3-18）。副作用方面：95%发生 CRS，三级以上 CRS 为 4%。

商业化在即：2020 年 12 月已经向美国 FDA 提交 Cilta-cel（LCAR-B38M）上 市申请，该产品处于优先审批通道，将在 2022 年 2 月 28 日前完成对该 BLA 的审查，即 2022Q1 有望获批，届时将成为全球第二款针对 BCMA 靶点的 CART 疗法；2021H1 向欧盟提交上市申请，获得了 EMA 优先审评药物认定； 预计 2021H2 向中国和日本提交 Cilta-cel 的上市申请。8 月 5 日公告，中国国 家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已推荐将西达基奥仑赛(cilta-cel, LCARB38M CAR-T 细胞制剂)纳入突破性治疗药物认定，此为 2020 年 7 月 8 日发布《突破性治疗药物认定审评工作程序(试行)》以来国内首例纳入突破性 治疗药物认定的产品。预计 2022 年中国和欧盟商业化申请将获得批准。强生/ 传奇生物在美国的临床试验共有四个，目前即将完成的是 CARTITUDE-1，是 针对 4 线以上的 1b/2 期研究，已经在多次会议上公布更新的数据结果，潜在 Best-in-class。CARTITUDE-2 是临床 2 期试验，分了 6 个不同的组，主要探 索不同条件的效果，今年陆续入组，2021ASCO 公布了 A 组 20 名患者数据， 在 1-3 线之前的治疗后并对来那度胺难治的，中位随访 5.8 个月，达到 95%ORR，85% VGPR, 75%CR，并且副作用小，85%CRS 但主要是 1/2 级， 20%神经毒性、无 3 级。CARTITUDE-4 是全球首个 III 期 BCMA CAR-T 临床 试验针对至少 PI/IMiD/CD38 的 1-3 种治疗且来那度胺难治的患者，今年已经 启动入组，估计 2022 年入组完成，2022Q4-2023H1 完成，有望在 2024- 2025 年推进到二线治疗。CARTITUDE-5 是三期临床试验，针对不能接受移 植、VRd 治疗后的患者，是全球第一个一线治疗 MM 的 BCMA-CART 的三期 试验。2021 年 8 月开始入组，全球 118 个入组地点，估计在 2026 年前后推进到一线治疗。

中国的 CARTIFAN-1 是临床 II 期试验，即将完成并用于国内 NMPA 申报。 除此以外，传奇针对实体瘤（胃癌、胰腺癌、肝癌、小细胞肺癌、卵巢癌）、 传染病、同种异体 CAR-T、CAR-NK 产品也在积极研发中。其中，用于治疗 复发或难治性 T 细胞淋巴瘤的 LB1901 2020 年 12 月获美国 FDA 批准临床试 验申请(IND)，2021 年在美国启动临床一期。传奇生物拥有纳米抗体（VHH） 技术平台，在血液瘤，实体瘤均有布局，除了异体 CAR-T，在同种异体细胞 治疗领域也有独特的非基因编辑的 LUCAR 技术平台、LGkine 修饰的 CARNK 技术平台。我们认为公司的技术平台价值不应忽视，随着试验进展推进， 未来其他管线的价值也将会得到市场重视。

图：传奇生物细胞治疗在研管线

1. 多发性骨髓瘤治疗：新药迭代，市场广大

多发性骨髓瘤（MM）是一种由浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆 免疫球蛋白，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综 合症及肾功能不全等一系列临床表现的恶性肿瘤。其常见临床症状表现为骨髓瘤相关的器官功能损伤，即 CRAB 症状：包括血钙增高（C）、肾功能损害 （R）、贫血（A）、骨病（B），以及淀粉样变性等靶器官损害。

多发性骨髓瘤属于老年病：多数确诊的病人发病时间在 65-70 周岁，发病年龄 在 40 岁以下的病人不到 1%。发病率具有明显的地区、种族和性别差异。在 美国：非裔美国人发病率最高，大约是白人的 2-3 倍，亚裔发病率最低。性别 方面：男性的发病率高于女性。影响疾病的主要因素：年龄、性别、种族、遗 传、肥胖、化学暴露和辐射等。目前全球约有 75 万例患者，每年新发病例约 16 万例；美国约有 12 万患者，每年新诊断病例约 3 万例。多发性骨髓瘤目前 无法彻底治愈，现有针对多发性骨髓瘤的治疗目标主要是延长患者生存，提升 生活质量。近年来随着新药物和新疗法的应用，病人生存时间显著延长，总中 位生存期一般为 6 年。

多发性骨髓瘤药物市场超过百亿美元：目前多发性骨髓瘤的主要治疗药品有免 疫抑制剂、蛋白酶抑制剂和单克隆抗体三大类。根据 Pharma Intelligence 估 计 2020 年全球多发性骨髓瘤主流药物规模约 166 亿美元。

多发性骨髓瘤药物治疗流程：新发患者可以进行自体干细胞移植（ASCT）， 如果不适合 ASCT 则可以采用单抗或非单抗治疗，主要以蛋白酶抑制剂和免疫 抑制剂结合的方案为主，之后通过来那度胺或硼替佐米、伊沙佐米维持治疗。 对于早期复发患者（经过 1-3 线治疗）可以分是否对来那度胺难治分为三药或 两药联用治疗，之后可再考虑 ASCT。对于晚期复发患者可采用一些新的疗法 方案，如包含新的单抗的联用或者含塞利尼索的方案，或如果此前使用的方案 仍有效可重复使用。下图的治疗流程可以看到，药物治疗联用方案中核心药品 是硼替佐米、来那度胺等。

BCMA（B 细胞成熟抗原）表达于多发性骨髓瘤细胞，而浆细胞和成熟 B 细 胞低表达或者不表达。BCMA 属于 TNF 受体超家族，结合 B 细胞活化因子 （BAFF）以及增殖诱导配体（APRIL），进而促进 MM 细胞生长和骨髓基质细 胞的黏附。BCMA 抗体对 MM 细胞系和原代 MM 细胞都具有杀伤作用。研究 表明 BCMA 适合作为 MM 治疗的靶点，同时并不会引起正常 B 细胞的功能受 到明显影响。BCMA-CAR-T 细胞与 BCMA 阳性的 MM 细胞共培养后表现出明 显的反应性增殖和杀伤活性，并且高表达 IFN-γ。BCMA-CAR-T 细胞能识别 并杀伤 MM 患者来源的 MM 细胞，在 MM 模型小鼠体内通过穿孔素途径发挥 抗肿瘤作用。

2. 2021ASCO会议公布传奇生物数据，潜在 Best-in-Class

2021 年 3 月，百时美施贵宝（BMS）和 Bluebird bio（蓝鸟）联合开发的以 BCMA 为靶点的 CAR-T 细胞产品 Abecma（idecabtagene vicleucel; ide-cel） 获得美国 FDA 批准，治疗复发或耐药多发性骨髓瘤，成为全球第五款上市的 CAR-T 产品。2021 年 ASCO 会议上传奇生物和 Bluebird 也分别更新了试验数 据，传奇数据继续优于 Bluebird。

传奇生物和强生共同进行的 JNJ-68284528 的 1b/2 期 CARTITUDE1(NCT03548207)结果更新至 12.4 个月（n=97），治疗的中位剂量为 0.75x106 的 CAR-T 细胞╱公斤体重。总有效率(ORR)为 97%，其中 93% 的患者达到非常好的部分缓解(VGPR)，67%达到 sCR，4%为 PR。12 个 月时 OS 为 89%。被评估的患者既往接受过的中位治疗线数为 5 线（范 围：3-18）。副作用方面：95%发生 CRS，三级以上 CRS 为 4%。 CARTITUDE-2 试验公布 I 期结果，目前 20 人，随访 5.8 个月，疗效 95%ORR，75%CR，85%VGPR，10%PR。副作用：85%CRS，三级以 上 CRS10%，神经毒性 20%，三级以上神经毒性 0%。观察到 14 人死亡， 其中 5 例因疾病进展导致，3 例与治疗无关的不良事件导致，6 例与治疗 相关的不良事件导致。

Bluebird KarMMa 研究(bb2121）也更新了 II 期结果。n=128 例，中位随 访时间为 24.8 个月，剂量为 150-450x106CAR+T 细胞。在所有剂量水平 下，总缓解率（ORR）为 73%，其中包括完全缓解（CR）或严格 CR （sCR）为 33%。中位缓解期（DoR）为 10.7 个月，患有 CR 或 sCR 的 患者中位 DoR 为 21.5 个月。中位数无进展生存期（PFS）为 8.8 个月。 毒性：84%CRS，三级以上 CRS5.6%。神经毒性 18%， 三级以上神经 毒性 4%。Bluebird 的 bb21217 研究使用了，从 I 期数据来看，并没有提 高疗效。

综 合 来 看 ， 传 奇 生 物 美 国 、 中 国 临 床 数 据 均 比 Bluebird 效 果 更 好 （ORR97%VS 73%），剂量更低（相差约 6 倍），安全性基本一样。

此外目前国内外也有多家 BCMA 靶点的 CAR-T 研究，包括了自体 CAR-T 和 异体 CAR-T 的试验公布结果。比较而言，针对 BCMA 靶点的 CAR-T 疗效都 很好：目前有数据公布的公司中仅有 Allogene 使用异体 CART，副作用低， 但 2020ASH 公布的疗效还达不到其他自体 CAR-T 水平。使用转座子系统 Poseida 的记忆 T 细胞比例高，副作用也非常低。值得注意的是，亘喜生物运 用 FasTCAR 专利的自体 CAR-T，生产周期短，剂量非常低，甚至低于传奇生 物的注射剂量。

Allogene：同种异体嵌合抗原受体 CAR-T 细胞疗法 ALLO-715 是靶向 BCMA AlloCAR Ttm 细胞产品，其中 TCR恒定基因被破坏以降低移植物抗宿主病 (GvHD) 的风险。2020ASH 上报告 I 期临床结果，19 名患者入组，15 名患者可评估。前线治疗的中位数为 5（范围 3-11）。预处理包括氟达拉滨 (F) 90 mg/m2、环磷酰胺 (C) 900 mg/m2 和 ALLO-647 (抗 CD52 mAb 用于选择性和 延长宿主淋巴耗竭 (LD) 39 mg)。CART 的剂量为 40、160、320 和 480 x 106 个 CAR+ T 细胞。在高剂量组 ORR 为 60%（3/5），CRS：24%（3 人 1 级， 1 人 2 级），均在没有托珠单抗或皮质类固醇的情况下解决。尚未报告神经毒 性 (ICANS)或 GvHD。2021 年 10 月 7 日，由于一名 ALPHA2 研究中接受 ALLO-501A CAR-T 细胞治疗的患者出现细胞染色体异常，美国 FDA 暂停了其 同种异体 CAR-T 疗法临床试验。

Poseida：P-BCMA-101 是使用 piggyBac 的新型转座子系统制造的靶向 BCMA 的自体嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T)，由高比例的 T 记忆干细胞组成， 提高疗效，同时最大限度地减少毒性。2020ASH 会议公布 1/2 期临床试验结 果，经过至少 3 种治疗、包括蛋白酶体抑制剂和 IMiD 或双重难治性的 r/r MM 患者，截至 2020 年 6 月 30 日，43 名患者已接受单次输注 0.75-15 x 106 个 细胞/kg 的剂量递增试验，之后使用改造工艺后的中位剂量为 0.75 x 106 个细 胞/kg， 每两周一次输注；在淋巴去除前和后添加利妥昔单抗或来那度胺，以 分别防止抗 CAR 抗体的发展和增加 T 细胞的稳健性； CRS 仅在 17%的患者 中出现，其中只有 1 例为 3 级，只有 3 名患者需要托珠单抗。1 例可能的神经 毒性（意识模糊暂时增加）。最常见的不良事件是血细胞减少/感染和全身症状 （≥ 3 级中性粒细胞减少 79%，血小板减少 30%，贫血 30%），在初始剂量 递增期间接受单次给药治疗的可评估受试者 (n=34) 的总体反应率 (ORR) 为 57%。有迹象表明在较低剂量下有更好的反应，因此实施了额外的队列研究， 4 名患者随后接受了循环给药、利妥昔单抗、来那度胺或以最低剂量水平的单 次给药治疗，到目前为止约 2 个月，100% ORR。

Arcellx：拥有 ARC-SparX 平台技术，SparX 蛋白包含识别特定疾病相关抗原 的新结合域，ARC-T 细胞是工程化的免疫细胞，自身无法识别患病细胞， ARC-T 细胞有一个新的结合域，可识别 SparX 蛋白的通用标签部分，只有在 与 SparX 蛋白结合时 ARC-T 细胞才会激活、杀死标记的细胞。该技术平台安 全性提高，持久性增强，并且可以灵活修改靶标。公司的 CART-ddBCMA 是 一种自体靶向 BCMA 的 CAR-T 细胞疗法，利用 ARC-SparX 平台技术编码新 型非 scFv 合成结合域，具有 4-1BB 共刺激序列和 CD3-zeta T 细胞激活域， 新的结合域是基于计算衍生的三螺旋蛋白支架，该支架小（仅 73 个氨基酸）、 稳定、经过工程设计以降低免疫原性，并且可以进行修改以结合替代靶标。 2021ASCO 公布 I 期临床结果，10 名受试者接受了 CART-ddBCMA，9 名受 试者可评估，1 名受试者待评估。9/9 的受试者是五级难治的，1 名受试者也 对 BCMA 定向的 ADC 难治。6 名受试者接受了 100x106 CAR+ T 细胞，4 名 受试者接受了 300x106 CAR+ T 细胞。中位 CAR+表达为总 T 细胞的 74.5%。 细胞输注后的中位随访时间为 208 天。ORR 为 100% (9/9)，包括 4 个 sCR、 1 个 VGPR 和 4 个 PR。1 名 PR 患者复发。8 名受试者发生 1/2 级 CRS，高 剂量队列中的 1 名受试者发生 3 级 CRS，可通过托珠单抗快速解决。1 名受试 者发展为 2 级 ICANS，但通过干预迅速解决。截止 4 月 19 日，12 名可评估 患者，中位随访 197 天，ORR100%，5sCR，1CR，3VGPR，3PR。

亘 喜 生 物 ： GC012F 是 一 款 基 于 公 司 FasTCAR 专 利 技 术 平 台 开 发 的 BCMA/CD19 双靶向自体 CAR-T 细胞疗法，具备“次日即可完成生产”的优 势，在 2021 ASCO 年会及 2021 年 EHA 大会期间发表 GC012F 治疗复发/难 治性多发性骨髓瘤的一项多中心、首次人体试验的最新临床研究结果。截至 2021 年 1 月 12 日，该研究的三个剂量组共计入组 19 例多发性骨髓瘤患者， 其中最高剂量水平为 3×105 细胞/公斤体重，以上患者都符合经过多轮治疗后复发/难治性标准。94.7%（18/19）的患者曾三重暴露于 PI、IMiD 和至少第三 种治疗方案，包括抗 CD38 靶向疗法。早期客观缓解率（ORR）高达 94.7% （18/19），所有应答均显示获得了极佳的部分缓解（VGPR），乃至严格意义 上的完全缓解（sCR）； 副作用主要是细胞因子释放综合征（CRS），84%的 患者为 1/2 级，11%患者为 3 级，并未出现 4 级或 5 级 CRS；在 19 例患者中 均未观察到免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。治疗期间发生的不良事件 （TEAEs）主要表现为血细胞数减少和 AST 增加，所有 TEAEs 经标准治疗后 均得到缓解。

普瑞金：自主研发核心产品 PRG1801 为一款靶向 BCMA 靶点，基于纳米抗 体技术的自体 CAR-T 细胞药物。该产品针对复发难治性多发性骨髓瘤。 ASCO2021 公开研究者发起的非注册临床研究最新数据，入组 34 例，ORR 88.2%，56% sCR。中位无复发生存期（mPFS）更新至 13.9 个月，中位缓 解时间（mDoR）更新至 13.3 个月。仅有 1 例（2.9%）发生了 3 级 CRS 反应， 其余均为 3 级以下；仅 1 例患者在 CAR-T 治疗后使用了托珠单抗以应对 CRS 不良反应。未发现神经毒性。目前，该产品已 NMPA 的临床默示许可，已在 中国开展一期临床；此外，该产品的中国区权益已授权先声药业集团，印度区 权益已授权瑞迪博士实验室有限公司。

科济生物：自主研发 CT053 是使用具有高结合亲和力的全人源 BCMA 特异性 单链片段变体 (25C2) 转导的第二代嵌合抗原受体 (CAR) 自体 T 细胞疗法。已 经获得中国 NMPA、美国 FDA 和加拿大卫生部临床试验许可，已获得 FDA 再 生医学先进疗法（RMAT）和“孤儿药”资格认定，并被欧洲药监局（EMA）纳 入优先药物（PRIME）计划及孤儿药资格，并在中国被纳入突破性治疗品种。 2020ASH 公布结果：21 名受试者接受了一个周期的 1.5X108T 细胞。截至 2020 年 6 月 30 日，9 名受试者完成了 24 个月的随访，其中包括 8 名严格完 全反应 (sCR) 和 1 名完全反应 (CR)。此外，15 名受试者在完成 24 个月的随 访前停药，其中 13 名因疾病进展 (PD) 停药，2 名因其他抗癌治疗而停药。总 体反应率为 87.5% (21/24)，其中 79.2% (19/24) 为完全反应或严格完全反应 （3 CR，16 sCR）。中位缓解持续时间 (DOR) 为 21.8 个月，中位无进展生存 期 (PFS)为 18.8 个月，6 个月和 12 个月的 PFS 率分别为 87% 和 60.9%。科 济生物计划在 2022 年上半年在中国提交 CT053 用于治疗既往至少接受三线疗 法治疗 MM 患者的新药申请，并在 2023 年上半年向 FDA 提交 BLA。

驯鹿医疗：与信达生物合作共同开发了一款全人源 BCMA CAR-T(IBI326)，以 慢病毒为基因载体转染自体 T 细胞。目前该产品正在中国开展 1b/2 期临床试 验，并于 2021 年 2 月被 CDE 纳入突破性治疗品种。2021 年 5 月的数据显示 CT103A 治疗复发/难治多发性骨髓瘤的 I 期临床试验中，ORR 为 100%， CR/sCR 为 72.2%。CT103A 回输患者一个月后，17 位患者可检测的残留病灶 (MRD)达到阴性（10-4 FCM）。所有受试者 1 年无进展生存期（PFS）率为 58.3%，1 年总生存率（OS）达到 75%。无髓外病灶骨髓瘤受试者（EMM） 的 1 年 PFS 率达到 79.1%。安全性：对 18 例受试者的 ADA 的水平进行检测， 只有 1 例受试者观察到免疫原性阳性。所有剂量组均未观察到免疫效应细胞相 关神经毒性综合征（ICANS）。94%的受试者出现了细胞因子释放综合征 (CRS)，其中≥3 级的 CRS 的发生率为 28%；排除最高剂量组 6X106 /kg，≥3 级 CRS 的发生率仅为 13%。在后续研究中，1X106 /kg 剂量为二期研究的推荐 剂量。

其他公司：西比曼生物靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法 C-CAR008，将靶向 BMCA 的抗体片段与 CD3ζ/4-1BB 信号域融合，临床前研究表明它能够有效清除BCMA 阳性肿瘤细胞。恒润达生抗人 BCMA T 细胞注射液已在中国获得临床 默示许可，用于治疗 BCMA 阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤。艺妙神州在研 产品 IM21 是靶向 BCMA 的嵌合抗原受体 T 细胞注射液，目前处于探索性临床 研究阶段。先声药业以 BCMA 为靶点的 CAR-T 细胞治疗产品已在中国获得临 床批准。

靶向 BCMA 的 CAR-T 的疗效、安全性优于 ADC 和双抗

目前唯一获批的 GSK 的 BCMA-ADC 药物 belantamab mafodotin 疗效 ORR 仅有 34%，阿斯利康的 ADC 药物已经由于视力损害副作用而暂停。双抗领域 目前四个 1 期研究的产品，效果劣于 CAR-T，ORR 在 65-83%不等，双抗同 样有不良反应 CRS，其中 2 款也由于神经病变等药物副作用而停止。 抗体药物偶联物（ADC）：获批一款药物，疗效劣于 CAR-T，大部分产品受挫 于不良反应。

1） GSK 的 ADC：2020 年 8 月，FDA 加速批准 GSK 的抗体偶联药物（ADC） Blenrep（belantamab mafodotin-blmf），作为单药疗法用于治疗复发性或 难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者先前至少接受过 4 种疗法（包括蛋白 酶体抑制剂、免疫调节剂、抗 CD38 抗体）后疾病仍然进展，成为全球首 个获批的靶向 BCMA（B 细胞成熟抗原）的疗法。Blenrep 是由人源化 Fc改造过的抗 BCMA 单克隆抗体和细胞毒药物 MMAF（澳瑞他汀 F， auristatin F）通过非裂解链接子偶联而成。Blenrep 的批准是基于一项关键的 2 期临床试验（DREAMM-2）的结果，共入组了 196 例既往过度治 疗的复发性或难治性 MM 患者，既往治疗线中位数达 7 种且治疗后病情仍 进展、对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂无效，对抗 CD38 抗体无效和/或 不耐受。入组患者被随机分为两组，接受每三周一次 2.5mg/kg 或 3.4mg/kg 剂量静脉注射治疗。2020ASCO 会议上公布了该研究的 13 个月 随访数据，试验结果表明在接受中位治疗的患者中（n=97），2.5mg/kg 剂 量组的总缓解率（ORR）为 31%（n=30/97），3.4mg/kg 剂量组的 ORR 为 34%（n=34/99），具有临床意义上的获益。在 2.5mg/kg 剂量组中，大 多数（58%，n=18）患者病情取得了非常好的部分缓解或更好缓解，包括 3 例严格意义上的完全缓解的患者。在接受 2.5mg/kg 剂量的患者中，最常 见的 3 级或更高级别的不良事件（发生在 10%以上的患者中）是角膜病变 /微囊藻样上皮改变（MEC；46%）、血小板减少（22%）、贫血（21%）、 淋巴细胞计数下降（13%）和中性粒细胞减少（11%）。在数据截止时， 2.5 mg/kg 剂量组中 77%的患者得到了解决，迄今为止还没有永久性视力 丧失的报告。

2） 阿斯利康的 BCMA-ADC 药物由于副作用停止。MEDI2228 是一种 ADC 由针对 BCMA 的全人源抗体组成，通过蛋白酶可裂解的接头与 DNA 交联 吡咯并苯二氮卓 (PBD) 二聚体进行位点特异性偶联。2020ASH 报告了 I 期结果，入组 RRMM，三类标准治疗包括蛋白酶体抑制剂 (PI)、免疫调节 药物 (IMiD) 和单克隆抗体 (mAb)后进展的 82 名患者，ORR61%， 24.4%VGPR、36.6%PR。但是由于更高的视力损害率，今年 4 月项目停 止开发。

双特异性抗体：效果劣于 CAR-T，有 CRS、神经病变等副作用

1）辉瑞 BCMAxCD3 双抗 ORR 75%但因副作用暂停 2 期入组：Elranatamab 是一种靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）和 CD3 的人源化双特异性抗体。 2020ASH 会议公布 I 期试验结果，30 例 RRMM 患者接受了每周 80- 1000µg/kg 的 elranatamab 治疗，既往接受治疗的中位线数为 8，87%的患者 为三重难治性疾病，97%的患者既往接受过抗 CD38 治疗，23%的患者既往接 受过靶向 BCMA 抗体偶联药物或 CAR-T 细胞治疗。皮下注射剂量≥215µg/kg 的患者 ORR 达到 75%(15/20)，CR/sCR 为 30%。不良事件包括 CRS73%、 神经毒性 20%。但是由于发现 3 例周围神经病变病例，辉瑞已在今年 5 月暂 停了 elranatamab 关键 2 期临床试验 MagnetisMM-3 的患者入组。

2）强生：BCMAxCD3 双特异性抗体 ASCO 1 期研究结果更新 ORR65%， CDE 临床试验申请受理。Teclistamab 是一种 BCMA-CD3 双特异性 IgG4 抗 体。截至 2021 年 2 月 4 日，156 例复发、难治或对现有疗法不耐受的 MM 患 者入组，84 例患者静脉注射，72 例患者皮下注射。研究第 1 部分确定 teclistamab 的推荐 2 期剂量（RP2D）为每周皮下注射 1500mg/kg，增加剂量 为 60 和 300mg/kg。可评估的 40 例患者，中位随访 4.3 个月，既往治疗中位 线数为 5(范围：2-11)。ORR 为 65%；58%的患者达到≥VGPR，30%的患者 达到≥CR；至首次确认缓解的中位时间为 1.0 个月(范围：0.2-3.1)，中位缓解 持续时间未达到。26 例缓解者中有 23 例(88%)在中位随访 5.3 个月(范围： 1.2-10.4+)后存活并继续接受治疗，随着时间的推移，缓解程度加深。最常见 的 AE 是 CRS(70%，无 3/4 级事件)和中性粒细胞减少(60%；3/4 级占 40%)；1 例(3%)患者出现 1 级神经毒性。与静脉注射相比，皮下注射后发生 CRS 的 中 位时 间较晚 。 2021 年 4 月 1 日， 强生 BCMA/CD3 双 特 异性 抗体 Teclistamab 注射液临床试验申请(受理号:JXSL2101002/3)获 CDE 受理。 3）安进：BCMAxCD3 双特异性抗体 AMG420，I 期临床试验，入组 42 例患 者，平均接受过 3.5（2-9）线既往治疗，中期随访 35 个月，在 400mg 剂量 的 ORR 为 70%。10 名患者表现出从 6.5 mg/d 到 400 mg/d 的反应（7 个 CR， 包括 5 个 s CR 和 3 个 PR），响应者的中位 OS 为 34.9 个月（4, 59），10 名 响应值的 PFS 是 23.5 个月.观察到了 2 例周围神经病变。目前，AMG420 已 不再出现在安进的管线中。安进的另一项 Half-Life Extended (HLE) BiTE AMG 701 的 I 期试验，入组 75 位 RRMM 或经过至少 3 种药物蛋白酶体抑制 剂 (PI)、IMiD、抗 CD38 Ab 治疗的患者，中位治疗持续时间为 6.1 周，中位 随访时间为 1.7 (1.0, 3.7) 个月。ORR36% (16/45)，提升到 9mg 剂量时 ORR 83% (5/6=3 PRs, 2 VGPRs)。副作用 CRS 达到 61%，三级以上 CRS9%。

3. 传奇生物细胞治疗管线丰富，拥有独特技术平台

技术平台和管线：抗体的设计和开发是 CAR-T 研发的核心之一，金斯瑞的抗 体研发技术积淀深厚，基础扎实。2005 年起，金斯瑞就开始帮助客户制备抗 体，开展抗体设计和抗体工程体外测试和体内测试，并成功为多个国际著名公 司开发抗体药物提供服务支持，因此对传奇生物的细胞治疗研究奠定了基础。 目前传奇生物拥有 VHH 抗体技术平台，在血液瘤，实体瘤均有布局，除了异体 CART，在同种异体细胞治疗领域也有独特的非基因编辑的 LUCAR 技术平 台、LGkine 修饰的 CAR-NK 技术平台。公司拥有领先、完善的专利保护体系， 2014 年，在范博士带领下，传奇生物开始研究针对多发性骨髓瘤的 BCMA 靶 点 CAR-T，并于 2015 年底开始人体实验。为了保护独有的技术平台，公司构 建了完善的专利储备体系，在美国已经获得 1 个专利，申请中的有 23 个。对 多个共刺激域进行专利申请保护：公司对包括 4-1BB 和 CD28 在内的等多种 共刺激域、对公司的 VHH 技术，以及 CD19、BCMA、DLL 等多个靶点的单 域抗体进行了专利申请保护。

纳米抗体（VHH）平台：该平台提升 CAR 表达和稳定性，更容易靶向新的和 隐藏的表位，特别有助于近膜结合位点的设计，强大的工程灵活性，可设计复 杂的多特异性 CAR。羊驼抗体仅有可变区重链（VH），没有轻链，好处是相 较于鼠源的 ScFV，羊驼重链序列与人高度相似，免疫原性较小，并且由于只 有重链，不易自聚，因此持久性较强。VHH 抗体只包含了纳米抗体的可变区 片段，多个不同的 VHH 连接在一起可以同时靶向多个不同抗原。

图：金斯瑞使用的纳米抗体结构（羊驼抗体）

实体瘤方面：

靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 疗法： 传奇生物的 LB1908 是一款靶向 Claudin18.2（CLDN18.2）的 CAR-T 疗法，用于治疗胃癌和胰腺癌。 CLDN18 属于 Claudins 蛋白家族成员，表达在上皮，是构成细胞紧密连接的 重要分子，紧密连接决定了上皮细胞的渗透性，也起到阻挡细胞膜表面蛋白和 脂质扩散的作用。CLDN18.2 通常在多种癌症中表达，包括胃癌和胰腺癌，同 时 CLDN18.2 跨物种高度保守，人和小鼠的胞外域 1 相同。人的 CLDN18 基 因具有两个不同的 1 号外显子，转录后经过可变剪接最终生成仅在 N 端具有 不同序列的两个蛋白亚型 CLDN18.1 和 CLDN18.2，CLDN18.1 在人体的肺组 织中表达。因此靶向 CLDN18.2 需要高度特异性，否则有可能攻击健康肺组织， 导致严重毒副作用。LB1908 利用了 VHH 抗体设计确保了它对 CLDN18.2 具 有高度的特异性，不会靶向 claudin18.1。在临床前胃癌和胰腺癌的动物模型 中，它都表现出抗癌活性。目前，LB1908 在中国进行研究者发起的试验，用 于治疗成年晚期胃癌患者，在首例接受最低剂量 LB1908 治疗的患者中，接受 治疗 180 天后，患者疾病稳定（SD），而且在骨盆的肿瘤缩小 15%，位于身 体其它部位的病灶显著缩小，初步显示安全性和有效性，公司计划扩展到多中 心试验，剂量增加到 300 万细胞/公斤以上，并在 2022 年上半年提交美国 IND。

靶向 GPC-3 的 CAR-T：LB2101 是一款靶向 GPC-3 的 CAR-T 疗法，针对肝 癌和小细胞肺癌。GPC3（Gypican-3）磷脂酰肌醇蛋白聚糖，一种细胞膜表 面的硫酸乙酰肝素（HS）糖蛋白，是由蛋白质、脂质和糖三者共价连接的复 杂糖复合物, 通过糖基磷脂酰肌醇锚定于细胞膜表面。GPC3 在实体瘤中具有 高度特异性的过表达，在肝癌 (76%)、肺鳞癌 (52%)、生殖细胞癌 (44-100%) 等中显著上调。公司开发的对 GPC3 具有高亲和力和特异性的人源化 scFv， 利用肿瘤微环境中的免疫抑制信号来增强 CAR-T 效果，主要是同时表达 CAR 和一个 TME 信号激活的跨膜蛋白，实现有条件激活：由 CAR 信号和 TME 信 号同时出现时才激活，因此不会改变 CAR-T 对 GPC3 的特异性，会改善 CAR-T 细胞对肿瘤的浸润，增强扩张和持久性，提高抗肿瘤功效。正在计划 针对肝癌的首例人体实验，未来可能会扩展到其他癌症， LB2101 同种异体方 法的开发也在进行中。

靶向 DLL3 的治疗小细胞肺癌的 CAR-T 疗法。LB2102 是一款靶向 DLL3 的 CAR-T 疗法。δ样配体（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是一种附着在细胞表 面的单次跨膜蛋白，属于 Notch 配体家族中的一员，在小细胞肺癌（约 80% 阳性）和一些神经内分泌肿瘤中普遍且均一表达，在正常组织中几乎没有表达。 LB2102 使用 VHH 抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的 CAR-T 技术，有两 个识别 DLL3 的 VHH 抗体片段和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。 临床前体内试验显示很好的抗肿瘤效果和安全性，与传统 CAR-T 疗法相比， 更有效地缩小肿瘤，而且外周血中的 CAR-T 细胞增值和 CAR-T 浸润均更好。 首次人体研究和美国 IND 在准备中。

同种异体 CAR-T 技术平台：

传奇生物特有的非基因编辑的 LUCAR 平台，靶向 CD20 治疗 NHL 处于临床 一期。同种异体 CAR-T 细胞疗法需要克服移植到患者体内的 T 细胞攻击宿主 的组织（GvHD），以及宿主对外来细胞的免疫排斥（HvG）问题，目前，大多数同种异体 CAR-T 疗法利用基因编辑来敲除 T 细胞中的 TCR 以及其它可能 引发宿主免疫排斥的蛋白，基因编辑可以永久敲除，但存在脱靶效应、潜在染 色体异常风险等隐患，并且需要转染 CAR 和基因敲除两步进行。传奇生物的 方式是由携带 CAR 转基因的病毒载体同步表达在细胞内与 TCRα和β亚基结 合的蛋白，从而阻碍正常 TCR 复合体的形成，阻断内源性 TCR 信号，无需基 因编辑，减少了 CAR-T 疗法的生产步骤。利用这一平台开发的靶向 CD20 的 CAR-T 疗法 LUCAR-20S，针对复发或难治性 CD20+ 非霍奇金淋巴瘤，已经 进入 1 期临床试验。目前已经有 5 名患者接受给药，其中 3 名患者（60%）获 得部分缓解，尚未发现剂量限制毒性。具有抗 HvG 功能的完整版 LUCAR20SD 未来将启动临床试验。

传奇生物的 CAR-NK 平台实现高转染效率和扩增。自然杀伤细胞 natural killer cell 是大颗粒淋巴细胞，约占外周血淋巴细胞群的 10-15%，对病毒感染提供 快速反应并参与抗肿瘤免疫监视。NK 细胞可非特异直接杀伤靶细胞，不需要 预先由抗原致敏，也不需要抗体参与，且无 MHC 限制。CAR-NK 通过多种机 制识别肿瘤细胞来克服 TAA 逃逸：CAR 依赖性杀伤、不依赖于 CAR 的杀伤 （例如 NKG2D、NCRs 等）、抗体介导的 ADCC。相较 CAR-T，CAR-NK 没 有细胞因子风暴等不良作用。NK-CAR 的挑战在于持续性低，扩增依赖于饲养 细胞、转导效率低、冷冻保存后活性低等。但是传奇生物的的 CAR-NK 通过 工程细胞因子(LGkine)修饰，抗肿瘤活性长，扩增无需饲养细胞，每个细胞捐 献者可以生产 500 剂量、转导效率高、冷冻保存后活性高。

传奇生物拥有庞大的研发团队，在生产能力方面为商业化做好了准备。 研发人员：传奇生物拥有超过 1000 多名员工，研发部门 300 名员工，是全球 最大的细胞治疗研发团队之一。 生产能力：美国新泽西拥有两个工厂；中国南京有一个工厂；欧洲，在比利时 已经建立了生产设施。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）