诺诚健华各产品管线进展如何？

专注肿瘤自免的小分子创新药企。

诺诚健华成立于 2015 年，是一家专注于开发治疗肿瘤及自身免疫性疾病药物的创新药 企。公司首款创新药 BTK 抑制剂奥布替尼已在中国和新加坡获批上市，并纳入中国国家 医保目录；引进自 Incyte 的 CD19 单抗坦昔妥单抗在香港获批上市，并在博鳌和大湾区 获批使用。 2023 年，公司营收达 7.4 亿人民币，同 120 比上涨 18.1%；净利润亏损同比收窄 27.8%， 减少至 6.5 亿人民币。2024 年一季度营收 1.66 亿元，毛利水平持续提高，1-3 月毛利率 为 85.4%，同比提高 8.1%。公司现金充足，截至 2024 年 3 月 31 日，持有货币资金约 82 亿人民币。

诺诚健华在血液瘤领域布局 6 款产品，覆盖骨髓瘤、白血病及非霍奇金淋巴瘤各个细分 适应症，其中奥布替尼治疗 r/r CLL/SLL、r/r MCL 和 r/r MZL 三个适应症已获得批准。 2024 年，诺诚健华会在中国内地就两个适应症申请 NDA，分别是奥布替尼单药一线治疗 CLL/SLL 以及坦昔妥单抗联合来那度胺治疗 r/r DLBCL；在海外，公司计划今年向 FDA 递交奥布替尼治疗 r/r MCL 的上市申请。

自身免疫疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而导致自身机体损 伤的一类疾病的总称。全球自身免疫性疾病的患病率约 5-8%，是继癌症和心血管疾病外 第三大慢性病。根据美国自身免疫相关疾病协会（AARDA）统计，目前已发现 100 多种 自免疾病，涉及多个领域，典型疾病包括皮肤科领域的银屑病、特应性皮炎、白癜风等， 风湿类的系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等，以及神经领域的重症肌无力、 多发性硬化等。 自免疾病患者人群庞大，全球自免患病人数预计达到 5 亿以上，中国自免发病人数约 8000 万人。在当前药物市场中，自免市场是仅次于肿瘤及感染市场的第三大市场。根据弗若 斯特沙利文数据，2022 年全球自免药物市场规模约 1323 亿美元。2023 年，全球药品销 售额 TOP10 中，3 款为自免类药物，合计销售额达 484 亿美元，包括赛诺菲/再生元的 Dupixent，艾伯维的 Humira，强生的 Stelara。 随着 1998 年首款 TNF-α 抑制剂英夫利西单抗上市，自免治疗开启了以大分子生物制剂 为主的时代，成熟靶点包括 TNF-α、多种白介素（IL）细胞因子。近年来，靶向小分子逐 渐成为自免药物研发的热门方向。

诺诚健华凭借突出的小分子研发能力，在自免领域布局了多款小分子药物。针对 B 细胞 信号通路的 BTK 抑制剂奥布替尼覆盖多发性硬化症（II 期）、系统性红斑狼疮（II 期）、 特发性血小板减少性紫癜（III 期）、视神经脊髓炎（II 期）等；针对 T 细胞通路的 TYK2 抑制剂 ICP-332 及 ICP-488 则覆盖特应性皮炎（II 期）、系统性红斑狼疮（IIb 期）、银屑 病（II 期）等。

诺诚健华布局了五款治疗实体瘤的候选产品。其中，治疗 NTRK 融合阳性肿瘤的 pan-TRK 抑制剂 ICP-723（zurletrectinib）和治疗胆管瘤的 pan-FGFR 抑制剂 ICP-192（gunagratinib） 已进入关键 II 期临床。

ICP-723 是第二代 pan-TRK 抑制剂。TRK 家族由 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白质组 成，分别由神经营养受体酪氨酸激酶基因 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。TRK 在维持 正常神经系统功能中发挥着重要作用。分离 NTRK 基因或 NTRK 基因融合体的异常连接 会导致多种不同肿瘤的发生，其中婴儿纤维肉瘤、唾液腺癌和甲状腺癌的发病率较高。 ICP-723 被计划用于治疗未接受过 TRK 抑制剂治疗，以及对第一代 TRK 抑制剂产生耐 药的携带 NTRK 融合基因的晚期或转移性实体瘤患者。虽然第一代泛 TRK 抑制剂已对 TRK 基因融合的患者产生迅速和持久的缓解反应，但患者会逐渐产生耐药性。临床前数 据显示，ICP-723 能够显著抑制野生型 TRKA/B/C、突变 TRKA 连同耐药突变 G595R 或 G667C 的活性。 ICP-723 已在中国大陆地区启动针对 NTRK 基因融合阳性的晚期实体瘤成人和青少年（12 岁+）患者的 II 期注册性临床试验。公司预计将在近期完成患者入组，并预计 2024 年末 或 2025 年初在中国大陆递交 NDA。截至目前，已在该试验中观察到 80%-90%的 ORR。

ICP-192 是可用于治疗多种实体瘤且具高度选择性的小分子 pan-FGFR 抑制剂。研究显示， FGFR 的突变和异常活化与多种癌症的进展有关，包括胆管癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、 胃癌和尿路上皮癌，占实体瘤约 7.1%。 ICP-192 可高效、选择性及不可逆地抑制 FGFR 活动。临床前数据显示，ICP-192 可克服 第一代可逆 FGFR 抑制剂的获得性耐药。在 ICP-192 治疗胆管癌（CCA）的 IIa 期剂量扩 展研究中，18 名胆管癌患者中的 17 名患者已进行至少一项肿瘤评估。在 5.57 个月中位 随访时间中，ORR 为 52.9%，DCR 为 94.1%，mPFS 为 6.93 个月。没有患者因 TRAE 而 停止治疗或出现与治疗相关的死亡。公司已于 2023 年上半年在中国大陆地区启动注册性 II 期临床试验。 ICP-189 是一种强效口服 SHP2 变构抑制剂。SHP2 是 RAS-MAPK 信号通路上游的关键调节因子，在多种致癌激酶的信号传导中发挥重要作用；SHP2 同时也是 PD-1 信号传导 的关键信号分子，使 SHP2 抑制剂可以与多种靶向疗法和免疫肿瘤疗法联用。在临床前 体内药效研究中，ICP-189 与 EGFR、KRAS、MEK 及 PD-1 抑制剂等联合治疗时，已显 示出初步活性。

诺诚健华正在对 ICP-189 进行 Ia 期剂量递增研究，以评估其在晚期实体瘤患者中的安全 性、耐受性和 PK 特征及初步抗肿瘤活性。截至 2024 年 3 月 28 日，120 mg QD 剂量递 增已完成，未观察到 DLT 与 3 级或以上的 AE；160 mg 剂量组的患者招募正在进行中。 ICP-189 显示出剂量依赖的 PK 特性与较长的半衰期。120 mg 剂量下，ICP-189 针对 MAPK 信号通路下游生物标志物 DUSP6 的 90%抑制浓度（IC90）下实现足够暴露。已在 ICP189 单药治疗中观察到初步疗效，20 mg 剂量组别中的 1 名宫颈癌患者达到 PR 并持续了 14 个治疗周期。 ICP-189 Ib 期临床试验将探索多种联用疗法。2023 年 7 月，诺诚健华与 ArriVent 共同宣 布开展临床合作，以评估 ICP-189 与 ArriVent 的高脑渗透性、广泛活性突变选择性 EGFR 抑制剂伏美替尼的联合用药，目前，ICP-189 联合伏美替尼用于治疗 NSCLC 的 Ib 期临床 试验已于 2024 年 3 月完成首例患者给药。2023 年第一季度末，ICP-189 获得 FDA 的 IND 批准。