诺诚健华各研发管线进展如何？

血液瘤管线以奥布替尼为核心，覆盖主要血液瘤适应症。

1.血液瘤早期管线：重点关注 BCL2i 和 CD3 双抗

公司临床管线中储备多款处于临床早期的血液瘤产品，具有单药和联用潜力。 ICP-248 是一款新型口服高选择性 BCL2 抑制剂，旨在单药或联合治疗多种恶性血液肿瘤。 BCL2 是细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其表达异常与多种恶性血液肿瘤的发生发展相关。ICP248 通过选择性地抑制 BCL2，恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而发挥抗肿瘤疗效。ICP-248 早 期临床结果展示出优异的疗效，25 名患者完成给单药给药，6 名 RP2D 剂量患者完成评估，全部 达到客观缓解。ICP-248 于 2024 年 1 月被美国 FDA 批准临床；2024 年 3 月，ICP-248 联合奥布替 尼用于 1L CLL/SLL 在中国获批临床。 ICP-B02 是公司与康诺亚共同开发的一款 CD20xCD3 双抗，一项 1/2 期临床试验显示，静脉 注射制剂（IV）与皮下注射制剂（SC）的初步数据均显示 ICP-B02 对于 FL 患者与 DLBCL 患者 具有良好的疗效。所有接受 6 毫克及以上剂量治疗的 13 例患者均实现应答，ORR 达到 100%。公 司计划在 NHL 患者的前线治疗中进行 ICP-B02 联合其他免疫化疗的剂量扩展研究，联合疗法的 IND 已于 2024 年 3 月提交至 CDE。

ICP-490 是口服 CRBN E3 连接酶调节剂，靶向免疫调节药物（IMiD），通过靶向蛋白质降解 （TPD）调节免疫系统和其他生物靶标。公司正在中国进行针对 MM 患者的 1 期剂量递增试验。 ICP-B05 是一种抗 C-C 基序趋化因子受体 8（CCR8）单抗，公司与康诺亚共同开发。ICP-B05 与 Treg 上的 CCR8 特异结合，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用清除免疫抑 制性 Treg，以解除 TME 中的肿瘤抑制。ICP-B05 正在进行用于实体瘤和 NHL 的临床 1 期研究。

2. 自免：奥布替尼和 TYK2 抑制剂已进入后期临床阶段

(一)奥布替尼：快速推进 ITP 3 期和 SLE 2b 期临床

中国 ITP 存量患者约 14 万人，一线推荐激素治疗，二线推荐促血小板生成药物。原 发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是一种获得性自身免疫性 出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。症状和体征包括 疲劳以及干性或湿性紫癜。成人原发免疫性血小板减少症的发病率估计为 3.3/10 万，患病 率为 9.5/10 万，中国估计约有 14 万 ITP 存量患者。ITP 的一线治疗主要为糖皮质激素，长 期治疗会导致诸多不良反应。75%的 ITP 患者需转换二线治疗。ITP 二线治疗手段包括促血 小板生成药物、CD20 单抗、免疫抑制治疗以及难治性疾病患者的脾切除术等。促血小板生 成药物是目前 ITP 二线治疗的主要手段，包括重组人血小板生成素（rh-TPO）和血小板生 成素受体激动剂（TPO-RA）。

促血小板生成药物存在依从性差、维持治疗方案缺乏、长期缓解率不足等问题。rh-TPO 短期使用（≤14 天）治疗 ITP 患者的有效率为 60%~80%，但绝大多数患者在停药后 2~4 周 血小板计数下降到基线水平。此外，rh-TPO 尚无具体的维持治疗方案，说明书规定仅能连 续使用 14 天。Rh-TPO 也存在依从性不佳等问题，患者需要到医院进行给药，在一项 rhTPO 维持治疗研究中，14 例退出研究患者中有 12 例是因为依从性欠佳。TPO-RA 总体缓 解率为 60-90%，但是长期缓解率约为 15%。

BTK 抑制剂可减少免疫系统对血小板的异常识别和攻击，有望实现疾病的长期缓解。ITP 主 要发病机制是血小板自身的抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，最终导致血小 板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足，B 细胞和 T 细胞缺陷是其病理学的核心特征。促血小板 生产药物是通过特异性结合血小板生成素受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进血小板生 成。由于作用机制，TPO-RA 只能帮助血小板维持直到患者获得自发缓解，而不是治愈 ITP。巨噬 细胞受体（FcγR）信号转导在巨噬细胞的血小板吞噬作用中起重要作用，BTK 抑制剂通过调节 FcγR 信号转导，减少血小板吞噬作用和自身抗体产生，从而增加 ITP 患者的血小板计数。

赛诺菲口服 BTK 抑制剂 Rilzabrutinib 的 2 期数据积极，显示出快速且持久的临床活性。 Rilzabrutinib 是赛诺菲的一款口服的 BTK 可逆共价抑制剂，对 BTK 具有高度选择性，对血小板 聚集没有影响。Rilzabrutinib 的一项 1/2 期研究显示，60 例患者接受 24 周的治疗后，40%达到主 要终点。首次血小板计数至少为 50×10^9 /L 的中位时间是 11.5 天。安全性方面，未观察到 3 级或 以上的不良事件，也没有与 BTKi 相关的不良事件。之后的随访数据显示，随着治疗时间的延长， rilzabrutinib 显示出持久的临床疗效，且安全耐受。 Rilzabrutinib 的 3 期研究达到主要临床终点，预计年底递交上市申请。Rilzabrutinib 目前正 在一项 3 期临床 LUNA3 研究，评估 rilzabrutinib 与安慰剂在成人和青少年 ITP 患者中的疗效和安 全性，患者接受 rilzabrutinib 400 mg BID 或安慰剂 24 周的双盲治疗，随后进行 28 周的开放标签 治疗和 4 周的安全随访，临床主要终点是在 24 周盲法治疗期的最后 12 周中，在没有救援药物的 情况下，血小板计数达到 8 次以上≥50×10^ 9 /L。2024 年 4 月，赛诺菲 LUNA 3 研究达到了持久 血小板反应的主要终点，预计年底前将向美国和欧盟提交监管申请。

奥布替尼已完成 ITP 的的 PoC 临床，50mg 组 40%患者达到主要终点，3 期临床进行中。 2023 年上半年，公司完成奥布替尼治疗 ITP 的 2 期临床试验，主要终点为血小板计数为 50×10^9/L 的受试者的占比（血小板计数应至少连续检测 2 次，间隔至少 7 天）。临床结果显示，截至 2023 年 2 月 6 日，33 例患者中，36.4%达到主要终点，50mg、30mg 组分别为 40%、22%；初始 50mg 剂量首次血小板计数 ≥50x10 9 /L 的中位时间为 9.0 天。安全性方面，奥布替尼在 ITP 治疗中表现 出良好的安全性，所有 TRAE 均为 1 级或 2 级。目前，公司正在进行一项随机、双盲、安慰剂对 照的 3 期临床研究，以评估奥布替尼在 ITP 患者中的疗效和安全性，主要研究终点是整个研究期 间（6 个月）的持久反应率。2023 年 10 月完成首例患者给药，计划 2024 年完成患者招募，2026 年递交 NDA。

中国 SLE 存量患者约为 70 万，全球仅三款创新药物获批二线治疗。系统性红斑狼疮(SLE)是 一种系统性自身免疫病，治疗不及时会造成不可逆损害，最终导致死亡。发病机制认为与机体免 疫耐受异常和自身抗体形成相关，其中 B 淋巴细胞过度激活至关重要。根据 2022 年中国医学科 学院皮肤病医院发表的论文研究，中国预估 SLE 发病率为 8.57/10 万人/年，患病率为 47.53/10 万 人，患病人数约 70 万人，5 年生存率为 90%。根据 2023 中国版《系统性红斑狼疮诊疗规范》，SLE 的一线治疗主要为激素、羟氯喹以及免疫抑制剂等传统疗法，前线治疗效果不佳、不耐受或复发 的 SLE 患者，选择范围较为有限。目前全球仅三款生物制剂获批用于 SLE 的二线治疗，分别为贝 利尤单抗、泰它西普和 I 型干扰素受体拮抗剂 anifrolumab 单抗。 奥布替尼在 2 期 SLE 临床中显示出初步疗效。临床前数据表明，奥布替尼在 SLE 小鼠模型 中对改善肾功能、抑制关节炎和减轻炎症具有剂量依赖性作用。目前，奥布替尼对 SLE 的 IIa 期 临床试验取得积极结果，以安慰剂、每天服用 50 毫克、80 毫克及 100 毫克奥布替尼的患者，第 12 周的 SRI-4 应答率分别为 35.7%、50.0%、61.5%及 64.3%。基于 IIa 期结果，公司正在中国进行 一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 IIb 期研究，接受标准治疗的患者以 1:1:1 的比例随机分 配于每天一次接受口服奥布替尼的 50 毫克、75 毫克剂量或安慰剂，持续 48 周，主要终点为 SRI4 应答率，预计在 2024 年完成全部患者入组。

MS 存量患者约 300 万，而已上市的疾病修正治疗选择仍然较为有限。多发性硬化症（MS） 是一种慢性中枢神经系统脱髓鞘疾病，可影响大脑和脊髓，引起多种潜在症状，包括视力障碍、 头痛、手臂或腿部运动障碍、感觉障碍或平衡障碍等。该疾病是年轻人神经功能障碍的主要原因， 大多数病例在 20-50 岁之间确诊。根据弗若斯特沙利文分析，2020 年全球 MS 患病人数达 283 万 人。MS 采取疾病修正治疗作为长期综合管理策略，然而已上市的疾病修正治疗选择仍然较为有 限，部分疾病修正治疗可能会增加发生感染和并发症的风险。根据 FDA 网站上的信息与文献报 道，除已终止使用的药物外，目前共有 26 种药物获批准用于治疗 MS。其中 24 种的标签或说明 书中明确标明药物引起的肝毒性，如肝损伤、肝功能损害、肝毒性、自身免疫性肝炎、HBV 再激 活及药物性肝损伤等，其余药物在上市后研究中，也有转氨酶升高等不良反应的报道。

奥布替尼用于 MS 适应症处于临床 2 期阶段。奥布替尼已在 CNSL 临床试验中展现出良好的 血脑屏障穿透性能，其高靶点选择性、良好的 PK 特性和血脑屏障渗透能力为治疗 MS 提供了一 个潜在优效选择。公司正在开展针对 RRMS 的国际多中心 2 期临床 ICP-CL-00112 研究。该研究 24 周数据显示，三个治疗组均以剂量依赖的方式达到主要终点。在 4 周的治疗后，三个治疗组均 显示出 Gd+T1 累计新发病灶数量受控，疗效持续到 24 周。与安慰剂组（在第 12 周改变为奥布替 尼 50mg QD）相比，80 毫克 QD 组 Gd+T1 累计新发病灶数量在第 24 周降幅达 92.3%。2022 年 12 月，FDA 发出书面通知要求奥布替尼 2 期临床部分搁置，公司正在积极与 FDA 沟通并提供相关 数据，目前已提交修订后的临床试验方案。

奥布替尼抑制剂是治疗 NMOSD 的潜力疗法，正在进行一项研究者发起的 2 期研究。NMOSD （视神经脊髓炎谱系疾病）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统慢性炎症性及脱髓鞘性 自身免疫性疾病，由与体液免疫相关的抗原抗体介导，以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横 贯性脊髓炎为主要临床特征，复发率及致残率高。流行病学研究表明，NMOSD 发病高峰年龄为 45-65 岁，发病率为每 0.445/10 万人，好发于青壮年，女性居多。NMOSD 的病因和发病机制被认 为与成熟 B 细胞产生的特异性水通道蛋白 4 抗体（AQP4 IgG）有关，80%的患者血清学 AQP4 IgG 呈阳性。BTK 是 B 细胞受体信号转导通路中的关键激酶，BTK 相关信号通路的异常激活可引致 产生自身抗体及自身免疫性疾病。因此，具有血脑屏障穿透能力的BTK抑制剂奥布替尼是NMOSD 极具潜力的新疗法。截至 2023 年 8 月，一项由研究者发起（IIT）的 2 期临床正进行中，公司计 划在取得 IIT 研究的初步结果后启动公司主导试验。

(二)TYK2：新兴的 JAK 家族靶点，公司同时布局正构和变构抑制剂

酪氨酸激酶 2（TYK2）是一种细胞内激酶，属于 JAK 激酶家族成员，是促炎信号转导的重 要介质。Janus 激酶（JAK）是一种细胞内非受体酪氨酸激酶家族，由四种不同亚型组成，包括 JAK1、 JAK2、JAK3 和 TYK2。JAK1、JAK2 和 TYK2 普遍表达，JAK3 主要位于造血细胞中。JAK-STAT 通路介导 I 型和 II 型细胞因子受体下游的信号传导，在炎症和免疫过程发挥重要功能。其中， TYK2 通过调节 IL-12、IL-23 以及 I 型 IFN-α 和 IFN-β 受体下游的信号转导，在炎症性免疫疾病 中起着关键作用。 TYK2 信号传导具有特异性，靶向 TYK2 有望降低 JAK 相关毒性。因为 JAK-STAT 在免调 节中的重要作用，JAK 抑制剂是靶向免疫调节药物（IMID）的开发重点，但靶向 JAK1/2/3 可能严重感染、心肌梗塞、中风、淋巴瘤和其他恶性肿瘤、深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成 的风险，相关产品均被 FDA 黑框警告。TYK2 与 JAK 家族其他成员相比，主要区别在于 TYK2 信 号传导更有特异性。研究表明选择性抑制 TYK2 主要调节 IL-12、IL-23 以及 I 型 IFN-Α 和 IFN-β 受体下游的信号转导（主要与皮肤病相关），同时保持其他细胞因子不受影响，所以副作用较少。 另一方面，抑制 JAK2 将导致血小板减少症，抑制 JAK 会导致淋巴细胞生成严重受损，抑制 JAK3 会导致小鼠出现严重的联合免疫缺陷和危及生命的感染。因此选择性抑制 TYK2 是 IMID 具有潜 力的开发方向，可有效降低 JAK 相关毒性的风险。

TYK2 抑制剂开发思路有两大类，靶向 JH1 的正构抑制剂和靶向 JH2 的变构抑制剂，后者 可实现对 TYK2 的精确靶向以规避 JAK1/2/3 的副作用。JAK 家族蛋白均由 4 个结构域组成，分 别为含有 ATP 结合位点的催化结构域（激酶结构域，JH1）和调节结构域(假激酶结构域，JH2）、 FERM 和 SH2-like 结构域。当细胞因子在细胞表面结合其受体时，JAK 会发生构象变化，使 ATP 能够进入 JH1 上的结合位点，JH2 主要负调控激酶结构域的活性。JAK 家族成员间的 JH1 具有高 序列同源性（尤其是 ATP 结合口袋），但是假激酶结构域在 TYK2 和 JAK1/2/3 之间具有较大差异。 因此，可以通过与 TYK2 假激酶结构域特异性结合，实现 TYK2 抑制剂的高选择性。基于此，TYK2 抑制剂有两种开发思路：靶向 TYK2 JH1 的正构抑制剂，以及靶向 TYK2 JH2 的变构抑制剂。

BMS 的氘可来昔替尼是首款上市的变构 TYK2i，无 FDA 黑框警告，销售峰值预计为 40 亿 美金。BMS 的氘可来昔替尼是首个上市的口服 TYK2 变构抑制剂，靶向 TYK2 假激酶结合域。临 床前研究表明，氘可来昔替尼对 TYK2 具有高度选择性，对 JAK1-3 几乎没有活性。氘可来昔替 尼用于银屑病的两项 3 期研究结果显示，接受氘可来昔替尼 6mg 每日 1 次治疗的患者 16 周达到 PASI 75（银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 评分较基线至少提高 75%）比例分别为 58.7%和 53.6%，静态医师全面评估（sPGA）0/1 比例分别为 53.6%和 50.3%，16 周后疗效持续升高，效果 显著优于对照组阿普米司特，且安全性良好。2022 年 9 月，氘可来昔替尼获美国 FDA 批准用于 治疗成人中重度斑块状银屑病（PsO）。这是首款没有黑框警告的 JAK 抑制剂，FDA 也没有要求 患者首先使用生物制剂。2023 年 11 月，该款产品在中国获批上市。2023 年，氘可来昔替尼全年 销售收入为 1.7 亿美元。目前，氘可来昔替尼正在进行银屑病关节炎、SLE、干燥综合症、斑秃、 盘状红斑狼疮（DLE）等自免疾病的临床试验。此外，BMS 也在探索 TYK2 抑制剂用于 CNS 疾 病的潜力。据 BMS 的指引，氘可来昔替 2029 年有望达到销售峰值 40 亿美金。

诺诚健华同时布局 TYK2 正构和变构抑制剂。诺诚健华同时推进两款 TYK2 抑制剂的临床研 究，分别为正构抑制剂 ICP-332（TYK2 JH1/JAK1）和变构抑制剂 ICP488(TYK2 JH2)。截止目前， ICP-332 用于特应性皮炎的 2 期临床数据积极，准备启动 3 期临床，ICP-488 用于银屑病正处于临 床 2 期研究阶段。

(三)ICP-332：预计 2024 年启动特应性皮炎 3 期和白癜风 2 期临床

特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，中国存量患者约 4000 万，多发于婴儿和儿童。 AD 是最常见的炎症性皮肤病之一，婴儿和儿童的发病率最高。流行病学研究显示，全球范围内， AD 儿童患病率为 15-20%，成人患病率为 2-10%。根据《中国中重度特应性皮炎诊疗临床路径专 家共识（2023 版）》，中国 AD 年龄标化患病率为 2.5%，存量患者预计约 4000 万。尽管大多数患 者的病情会随着年龄的增长而减轻，但特应性皮炎的终生患病率为 10%-30%。 AD 疾病症状显著，患者瘙痒频繁、持续、强烈，在皮肤疾病负担中排名第一。AD 的临床特 征是瘙痒和复发性湿疹病变，瘙痒症状夜间明显，小婴儿表现为烦躁和易激惹。此外，AD 人群患 有特应性合并症（哮喘、食物过敏、鼻炎等）和非特应性合并症（特殊感染、自身免疫疾病、肿 瘤等）的风险显著增加，有时同一患者可能合并多种疾病，导致患者生活质量显著下降。现有数 据表明，AD 的疾病负担在所有皮肤病中排名第一，严重影响患者身心健康。

中重度 AD 的 1L 系统治疗采用传统药物，生物制剂和 JAK 抑制剂常用于≥2L 治疗。约 40% 患者为中重度 AD，对于此类患者，一线外用疗法往往不能很好地控制病情，需要启动系统治疗。 根据《中国中重度特应性皮炎诊疗临床路径专家共识（2023 版）》，一线系统治疗药物主要为环孢 素、甲氨蝶呤、糖皮质激素等传统药物。二线及以上的系统治疗推荐靶向疗法，包括生物制剂度 普利尤单抗（IL-4R），以及口服 JAK 抑制剂乌帕替尼和阿布昔替尼。

JAK 抑制剂疗效相对更佳，起效快、用药成本更低，但存在安全性问题，被指南建议在生物 制剂之后使用。 1) 疗效方面，JAK 抑制剂可广泛阻断不同免疫通路中与 AD 相关的促炎细胞因子（IL-4、IL-5、 IL-13、IL-31、干扰素 γ、IL-12、IL-23、IL-17），已被验证对 AD 治疗具有很好的疗效，并且 起效时间快。 2) 用药成本方面，口服药的月治疗费用低于生物制剂。根据产品标价，度普利尤单抗患者月治 疗费用为 1.33 万元，两款口服 JAK 抑制剂（乌帕替尼和阿布昔替尼）为 0.68 万元。 3) 安全性方面，两款 JAK 抑制剂均被 FDA 增加了黑框警告，注明该类药物增加血栓栓塞、恶 性肿瘤、主要不良心血管事件、严重感染和死亡的风险。 4) 在中国和美国的 AD 用药指南中，度普利尤单抗作为中重度 AD 的二线用药的推荐疗法，适用范围为 6 个月及以上儿童和成人。JAK 抑制剂乌帕替尼和阿布昔替尼受其安全性限制，更 多用于患者病情程度偏重或经其他系统治疗（生物制剂等）难以控制的中重度 AD 患者。

辉瑞外用 TYK2/JAK1 抑制剂 Brepocitinib，可安全性有效改善轻中度 AD 患者的皮损症状。 Brepocitinib 是辉瑞的一款 TYK2/JAK1 抑制剂，现由 Priovant（辉瑞和 Roivant 成立的合资公司） 进行开发。Brepocitinib 已完成了一项用于轻中度 AD 的 Ph2b 研究，并达到主要临床终点。临床 结果显示，在第 6 周时，与对照组相比，brepocitinib 1%组的 EASI 总分较基线显著降低，每日一 次用药降低幅度为 70% vs 44.4%，每日 2 次用药降低幅度为 75% vs 47.6%。而且 AE 发生率没有 剂量依赖趋势，也没有严重 TEAE 或死亡事件。 诺诚健华的口服 TYK2/JAK1 抑制剂 ICP-332，即将启动全球中重度 AD 患者的 3 期临床。 ICP-332 是诺诚健华自主研发的一款高选择性的口服 TYK2 抑制剂，对 TYK2 具有强效抑制活性， 对 JAK2 的选择性高达约 400 倍，可减低因 JAK2 抑制所致贫血不良反应。ICP-332 将用于治疗银 屑病、特应性皮炎等 T 细胞相关免疫性疾病。公司预计 2024 年在中国启动 AD 的 3 期和白癜风 2 期临床，并启动美国临床。

ICP-332 的 2 期临床中，患者的 EASI 评分较基线显著改善。2023 年 12 月，公司宣布 ICP332 治疗中重度 AD 的 2 期研究达到主要终点。该研究入组 75 名患有中重度 AD 成年受试者，随 机入组 80mg QD 治疗组、120mg QD 治疗组和安慰剂组（各 25 名），患者接受了 4 周的治疗和 28 天的安全性随访。研究显示，80mg QD 和 120mg QD 两个剂量组中，由医生评估的湿疹面积和严 重程度指数（EASI）评分较基线变化分别达到 78.2%和 72.5%，与安慰剂组的 16.7%相比，具备显 著的统计学差异。

2 期临床显示 ICP-332 具有和乌帕替尼相当的临床疗效。ICP-332 的 2 期临床所有分析中都 展现出显著疗效。治疗 4 周后，在 80mg QD 和 120mg QD 两个剂量组中。在每日一次 80 毫克和 120 毫克两个剂量组中，EASI 75 分别达到 64%和 64%，与安慰剂组的 8%相比，具备显著的统计 学差异（p<0.0001）。在 80mg QD 组中，与安慰剂组相比，EASI 75 改善 56%，EASI 90 改善 40%， （IGA）0/1 改善 32%，瘙痒严重程度数字评分量表（NRS）≥4 改善 56%，具备显著的统计学差异 （p<0.01）。在与乌帕替尼非头对头比较中，ICP-332 显示出更佳的治疗效果。

ICP-332 可更快缓解患者的瘙痒，提高患者生活质量。瘙痒是特异性皮炎的典型特征，约 62.9% 的中重度 AD 患者报告每天瘙痒 12 小时或更长时间。NRS（numerical rating scale）是一个患者评 估瘙痒程度的主观指标，临床试验中一般采取峰值瘙痒数字评定量表（PP-NRS）或者最严重瘙痒数值评定量表（WP-NRS） 进行衡量。ICP-332 的 2 期研究中显示，80 毫克和 120 毫克剂量组中， 接受药物治疗的患者从第 2 天起，瘙痒严重程度和频率均得到快速改善，具备显著的统计学差异 （p<0.01），并且持续改善至治疗结束。与其他获批产品相比，可更快的改善瘙痒。此外，患者接 受 ICP-332 治疗，生活质量指数较基线显著提高(DLQI)。

ICP-332 的安全性良好。ICP-332 在 AD 患者中安全性及耐受性良好，所有 TRAE 均为轻度或 中度，两个治疗组的总体不良事件发生率均与安慰剂组相当。此外，ICP-332 未展现任何类似于乌 帕替尼黑框警告提示的不良事件。

(四)ICP-488：预计 2024 年完成银屑病 2 期临床入组

中国银屑病存量患者约 660 万，斑块银屑患者约占 51%。银屑病是一种遗传与环境共同作用 诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。银屑病可合并系统疾病，甚至导致残疾， 严重影响患者的生活质量。银屑病类型包括斑块银屑病（PsO）、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、 以及关节病型银屑病（PsA）。斑块状银屑病是最常见的类型，其特征为反复发作的边界清晰的红 斑、鳞屑性斑块，大小各异且融合。根据流行病学数据，银屑病的全球患病率 2-3%。中国人群中， 银屑病的患病率为 0.47%，其中，斑块状银屑病患者约占 51%，归类为中重度银屑病的患者占比 57.3%。银屑病可发于任何年龄，男女患病率接近，约 2/3 的患者在 40 岁以前发病。 生物制剂和口服靶向药是中重度银屑病系统治疗的 SOC，前者依从性不佳且成本高昂，后者存在选择限制和安全担忧。临床中仍然需要具有更好疗效、更低毒性和成本的口服药物。 1) 根据《中国银屑病指南 2023》，中重度银屑病使用系统治疗，优先选择维 A 酸类药物、甲氨 蝶呤、环孢素等传统药物，对传统系统性药物治疗效果欠佳的患者，选择生物制剂和口服靶 向药的治疗。 2) 生物制剂方面，依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、司库奇尤单抗等是目前治疗银屑病 最有效的选择之一，但是存在明显的局限性，例如给药途径不方便、疗效随着时间的推移而 减弱，且临床上对因免疫原性导致的疗效衰减存在顾虑，以及成本高昂。 3) 口服药方面，非 JAK 家族靶点仅阿普米司特（PDE4）获批用于斑块银屑病和银屑病关节炎， 且疗效相对有限。以 JAKi 为主的小分子口服限于银屑病关节炎，并存在安全性问题。一项对 银屑病和银屑病关节炎的跨国研究显示，57%使用传统口服治疗的患者、以及 45%使用生物 制剂的患者因为药物安全性、耐受性或有效性问题而停止治疗。

以氘可来昔替尼为代表的 TYK2i 有望实现银屑病治疗中安全与有效的平衡。TYK2 介导 IL23 等参与银屑病发病机制的细胞因子的信号转导，而且 TYK2 抑制产生其他免疫相关疾病的风险 较低，而且具有口服给药的优势，能够增加患者的依从性。与目前可用的口服治疗药物相比，如 阿普司特和 JAKs 抑制剂相比，TYK2 抑制剂有望实现安全性与有效性的平衡。BMS 的 TYK2 变 构抑制剂氘可来昔替尼，2022 年 9 月获美国 FDA 批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病，两项3 期研究结果显示，接受氘可来昔替尼 6mg 每日 1 次治疗的患者 16 周达到 PASI 75 比例分别为 58.7%和 53.6%，静态医师全面评估（sPGA）0/1 比例分别为 53.6%和 50.3%，16 周后疗效持续升 高，效果显著优于对照组阿普米司特，且安全性良好。

ICP-488 是诺诚健华的自主研发的 TYK2 变构抑制剂，正在进行银屑病的 2 期临床。ICP-488 是一种强效的高选择性 TYK2 变构抑制剂，通过高度特异性结合 TYK2 JH2 结构域，阻断 IL-23、 IL-12 和 I 型干扰素等炎性细胞因子的信号转导，从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过 程。公司拟开发 ICP-488 用于治疗自免疾病，如银屑病、银屑病关节炎、SLE、LN 和 IBD 等。目 前。ICP-488 针对银屑病患者的 2 期临床研究正在进行中，2024 年 1 月完成首例患者给药，预计 2024 年底完成患者入组并获得顶线数据。 ICP-488 在 1 期临床中展现出良好的 PK 数据、安全性和有效性数据。公司已完成 ICP-488 的 随机、双盲、安慰剂对照、平行、单次和多次递增剂量的 I 期临床试验。在健康人群中，单剂量爬 坡中，ICP-488 血浆暴露量呈现剂量依赖性。多剂量爬坡中未观察到 ICP-488 的药物蓄积。在接受 治疗 4 周的患者中，每日一次 6 毫克剂量组中，PASI 评分较基线变化百分比较安慰剂组（13.8%） 相比改善了 23.7%，具有统计学意义。6 毫克组 PASI 50 的应答率较安慰剂组（0%）改善 42%。 所有的 TEAE 和 TRAE 均为轻度或中度，ICP-488 治疗组和安慰剂组的发生率相当。

3. 实体瘤：NTRKi 和 FGFRi 处于国内第一梯队

(一)ICP-723：克服一代 NTRKi 耐药，年底递交 NDA

NTRK 基因融合是实体瘤中罕见的致癌驱动因素，东亚人群中 NTRK 融合阳性比例为 0.4%。 神经营养性原肌球蛋白受体激酶（NTRK）基因融合是实体瘤中罕见的致癌驱动因素。NTRK 基 因 1/2/3 分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）A/B/C。引起 NTRK 基因融合的染色体间重排可导 致 TRK 蛋白的组成型激活，然后通过激活细胞生长途径充当致癌驱动因素。NTRK 基因融合阳性 发生在约 0.3%的实体瘤中，在东亚人群中比例为 0.4%。在成人中，NTRK 融合阳性癌症的患病率 最高的是唾液腺癌（2.43%）、软组织肉瘤（1.27%）和甲状腺癌（1.25%）。在儿童中，患病率最高 的是孤立性纤维瘤（50%）、唾液腺癌（37.50%）、乳腺肿瘤（25%）和甲状腺肿瘤（20%）。

国内有两款一代 NTRK 靶向药上市，二代 NTRKi 尚未获批。目前，针对 NTRK 基因融合实 体瘤患者，全球仅 2 款产品获批上市，为第一代 NTRK 抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼，均已在中国 获批，并且后者在 2023 年纳入国家医保目录。根据 Wind 医药数据库，恩曲替尼 2022/2023 年样 本医院中销售收入 3.7/390 万元。第二代 NTRK 抑制剂中，再鼎/BMS 的瑞普替尼用于治疗 NTRK 基因融合晚期实体瘤于 2023 年 9 月获 CDE 的 BTD 认定，FDA 的 PDUFA 时间为 2024 年 6 月。 ICP-723 能够克服一代 NTRKi 的获得性耐药，观察到 80-90%的 ORR，年底递交 NDA。ICP723 是诺诚健华开发的第二代泛 NTRK 抑制剂，临床前研究证明，ICP-723 可克服第一代产品的 获得性耐药。ICP-723 在中国进行一项针对 NTRK 基因融合阳性的晚期实体瘤的成人和青少年（12 岁+）患者的 2 期注册性临床试验，计划 2024 年末或 2025 年初递交 NDA。截止目前，已观察到 80-90%的 ORR，高于拉罗替尼（ORR 69%）和恩曲替尼（ORR 74%）。此外，针对儿科人群（2≤ 年龄≤12）的 IND 申请也于 2023 年 7 月获 CDE 批准，儿科患者正在入组中，1 名达到 PR。

(二)ICP-192：胆管癌治疗领域进度居前的 FGFR 抑制剂

中国 FGFRm 胆管癌每年新发患者约 4 万人，1L 治疗为化疗，2L 治疗采取 FGFR 抑制剂。 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）是受体酪氨酸激酶的亚族之一，FGFR 包括 FGFR1/2/3/4 四种 亚型。FGFR 信号失调会导致肿瘤细胞的增殖及转移。FGFR 突变发生于约 7.1%的实体瘤患者， 尿路上皮癌、胆管癌（CCA）中 FGFR 突变占比分别约为 32%、25%。CCA 是一组起源于胆道上 皮的多种恶性肿瘤，约占所有胃肠道系统恶性肿瘤的 3%。根据原发部位，CCA 通常分为三种： 肺门周 CCA（pCCA）、远端 CCA（dCCA）以及肝内 CCA（iCCA）。根据流行病学研究，中国的 CCA 年龄标准化发病率约为 10/10 万人。基于此，我们预测中国每年 FGFR 突变 CCA 新发患者 约 4 万人。根据治疗指南，FGFRm CCA 一线治疗 SOC 是吉西他滨和顺铂为基础的化疗，二线治 疗时再使用 FGFR 抑制剂。 国内仅一款 FGFRi 获批 2LCCA，在研产品中诺诚健华的 ICP-192 进度居前。截止目前，全 球共有四款泛 FGFR 抑制剂上市，其中三款获批用于二线治疗 CCA，分别佩米替尼、英菲格拉替 尼、福巴替尼。国内方面，仅佩米替尼于 2022 年 4 月获 NMPA 批准用于 FGFR2 融合重排 CCA 患者的二线治疗。在研产品中，诺诚健华的新型泛 FGFR 抑制剂进度较快，目前正在进行一项胆 管癌的注册性二期临床试验。

诺诚健华的泛 FGFR 抑制剂 ICP-192 二线治疗 CCA 的 ORR 为 52.9%，优于上市产品。临 床前数据显示，ICP-192 可克服第一代可逆 FGFR 抑制剂的获得性耐药。2023 年 1 月，公司展示 了 ICP-332 在 CCA 患者中的 IIa 期剂量扩展研究的数据。17 名可评估患者，中位随访时间为 5.57 个月，ORR 为 52.9%，DCR 为 94.1%，mPFS 为 6.93 个月。无患者因 TRAE 而停止治疗，亦无出 现与治疗相关的死亡。与其他已批准的 FGFR 抑制剂相比，ICP-332 在曾接受过治疗的 CCA（其 中包含 FGR2 基因融合或重排）的患者中的安全和耐受性良好，反应率高。公司已于 2023 年上半 年在中国启动 ICP-192 注册性 2 期临床试验。

(三)2 款实体瘤管线处于临床 1 期

ICP-189（SHP2）和 ICP-033（DDR1/VEGFR）正处于临床 1 期阶段。 ICP-189 是一款 SHP2 变构抑制剂，正在进行联合伏美替尼用于 NSCLC 的临床 1 期研究。 ICP-189 主要用于治疗多种实体瘤，可用作单药疗法及/或和其他抗肿瘤药的联合疗法，旨在为肺 癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤提供新的临床治疗方法。2023 年 7 月，公司与 ArriVent 达成合 作协议，评估 ICP-189 联合伏美替尼用于 NSCLC 的抗肿瘤活性和安全性，相关临床已经进入 1 期，并于 2024 年 3 月完成首例患者给药。 ICP-033 是一款针对 DDR1 及 VEGFR 的多激酶抑制剂，通过作用于盘状结构域受体 1/2 （DDR1/2）、血管内皮生长因子受体 2/3（VEGFR 2/3）以及血小板衍生生长因子受体（PDGFR α/β） 等受体酪氨酸激酶发挥抗肿瘤作用。ICP-033 计划单用或/和免疫疗法及其他靶向药联合治疗肝癌、 肾细胞癌、大肠癌及其他实体肿瘤。目前，ICP-033 的 1 期临床试验正在中国进行。