诺诚健华研发管线进展如何？

以奥布替尼和 ICP-332 为支点，自免领域打开新增长点。

公司目前正在建立以奥布替尼作为骨干产品，加上广泛在研药物包括 Tafasitamab、ICP-248、ICP-B02、ICP-490 等血液瘤相关领域的产品矩阵。目前 美国 FDA 及 EMA 已批准 CD19 抗体 Tafasitamab 用于治疗 r/r DLBCL，2024 年 6 月 Tafasitamab 联合来那度胺疗法用于治疗不符合 ASCT 条件的 r/r DLBCL 成年 患者的 BLA 获 CDE 受理并纳入优先审评。国内 Tafasitamab 已在上海、河北、海南省等中国内地 30 个省市纳入境外特殊药品目录，且已获批准在中国香港使用及 在中国粤港澳大湾区预先临床使用。“Tafasitamab+来那度胺”联合疗法已被正式纳 入 CSCO 指南，列为治疗不适合作 ASCT 的 r/r DLBCL 成年患者的Ⅱ级推荐方案。

除了奥布替尼、Tafasitamab 两款进度较快的血液瘤产品，公司还布局了 BCL2 抑制剂、CD20×CD3 双抗、CRBN 调节剂、CCR8 单抗四个靶点，目前均处于 早期临床阶段。但 CCR8 单抗和 BCL-2 抑制剂的竞争格局较好，叠加公司目前已 披露数据，四个靶点临床数据均表现出了较好的优效，有望诞生大单品。

公司自身免疫病治疗策略从 T 细胞通路和 B 细胞通路两大方向着手，目前以 奥布替尼为支点的 B 细胞通路疗法在 SLE、MS、ITP、NMOSD 四种自身免疫病 中已有数据读出。同时积极探索其他潜在候选药物治疗因 T 细胞通路障碍引发的 自身免疫性疾病，如 AD、银屑病、SLE、LN、CD 及 UC。目前公司基于 T 细胞 通路开发的两款 TYK2 抑制剂 ICP-332 及 ICP-488 均已处于临床阶段。

目前全球共有 33 款针对自身免疫病治疗的在研 BTK 抑制剂，适应症聚焦在 多发性硬化症（MS）、自发性荨麻疹、系统性红斑狼疮（SLE）及类风湿性关节 炎（RA）等适应症。其中诺华的 Remibrutinib 的新型共价 BTK 抑制剂，可结合 BTK 的非活性构象，具备不同于其它 BTK 抑制剂的选择性。2023 年 8 月诺华完 成 Remibrutinib 治疗 CSU 的两项Ⅲ期临床试验结果显示，相对于安慰剂组， Remibrutinib 组患者 UAS7 评分显著改善，已计划于明年提交上市申请。在此之 前，全球尚未有 BTK 抑制剂治疗自身免疫性疾病Ⅲ期试验成功的案例，诺华临床 试验的成功也说明了 BTK 抑制剂作为自身免疫病治疗靶点的成药性及可及性。

奥布替尼拥有高靶点选择性及良好的安全特性，公司正在探索将其用于治疗 ITP、SLE、MS 及 NMOSD。 免疫性血小板减少性紫癜：ITP 是一种获得性免疫介导的疾病，主要成因是 对血小板自身抗原的免疫耐受性丧失。根据招股说明书披露，ITP 在美国的发病 率为 23.6/100,000，在中国发病率为 9.5/100,000。目前的疗法均缺乏长期耐受性或 持久的持续反应。奥布替尼用于治疗 ITP 的Ⅲ期临床试验正在进行中，Ⅱ期临床试 验中总体有效率达到 36.4%且未出现因治疗相关不良事件中断治疗或者死亡的事 件，安全性和疗效两方面均取得了较好的结果。国内外目前在研 ITP 的 BTK 抑制剂共有 4 款产品，其中赛诺菲开发的 rilzabrutinib 治疗 ITP 的Ⅲ期临床已于 2024 年 4 月达到主要终点。 系统性红斑狼疮：SLE 的根源包括家族史、激素、不健康生活方式、某些环 境因素、药物和感染。根据招股说明书披露，预计到 2025 年，中国 SLE 患者人 数将达到 106 万人，2020-2025 年复合年增长率为 0.7%，到 2030 年中国 SLE 患 者人数预计将达到 109 万人，2025-2030 年复合增长率为 0.5%。目前奥布替尼在 中国的Ⅱa 期试验已完成，结果表明，奥布替尼在所有剂量下均安全且有良好耐受 性，SIR-4 应答率呈现剂量依赖性，100mg 剂量下，第 12 周 SIR-4 应答率可达到 64.3%且奥布替尼可降低蛋白尿水平，改善免疫标志物。目前Ⅱb 试验患者正在入 组中。目前全球尚未有 BTK 抑制剂被批准用于 SLE，处于在研阶段的共有 12 款 产品，目前艾伯维研发的 elsubrutinib 已进入临床Ⅲ期。

多发性硬化症：MS 是一种进行性、致残性的中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾 病，主要成因是免疫系统错误地将神经元髓鞘识别为异物并攻击导致脊髓和大脑 中的神经受损从而出现的一系列症状。根据招股说明书，在中国，MS 患者在 2020 年为 4.85 万人，预计将以 2.3%的复合年增长率增长；2025 年将达到 5.44 万人， 2030 年将达到 6.04 万人，2025-2030 年复合增长率为 2.1%。奥布替尼用于治疗 MS 目前已进入Ⅲ期临床，虽与渤建解除合作，但临床数据相较其他 MS 疗法仍然 具有优越的疗效。80mg 剂量组第 24 周新 Gd+T1 脑病变累计数量减少了 92.3%。 目前国内外针对 MS 的在研 BTK 抑制剂共 15 种，该适应症的竞争较激烈，共有 4 款 MNC 的在研产品进入临床Ⅲ期。

公司还布局了 T 细胞通路的自身免疫病治疗药物，TYK2 为 JAK 家族成员， 对于 IL-12/23 受体及 IFN-1 受体下游信号具有关键作用，该细胞通路在多种自身 免疫性疾病和慢性炎症（包括牛皮藓、银屑病性关节炎、炎症性肠病、红斑狼疮、 AD 等）的病理学中起关键作用。通过与 TYK2 的 JH2 结构域结合抑制 TYK2，可以保持对其他 JAK 家族成员及整个激酶家族的高水平的选择性，从而大幅降 低不良反应发生率。

目前国内外在研的 TYK2 抑制剂主要分为两类，一类为选择性 TYK2 抑制剂， 另一类为 JAK/TYK2 双靶点抑制剂。目前 BMS 开发的 TYK2 选择性抑制剂氘可 来昔替尼 2022 年已在美国获批上市，2023 年 10 月在中国获批上市，目前 TYK2 选择性抑制剂进入临床Ⅲ期的有 3 款产品。除此之外，还有大量药企布局 JAK/TYK2 双靶点抑制剂，目前该类药物中进展最快的是来自泽璟制药的杰克替 尼，目前全球和中国均处于注册申请阶段。

公司在 TYK2 抑制剂方面布局了两款产品，ICP-332 为 TYK2-JH1 抑制剂， 具有 400 倍针对 JAK2 的选择性，可避免与非选择 JAK 抑制剂相关的不良事件。 目前公司已经启动 ICP-332 针对 AD 的Ⅲ期研究。

ICP-488 是 TYK2 的激酶结构域 JH2 的小分子抑制剂，ICP-488 为一种有效及 高选择性的 TYK2 变构抑制剂，可阻截 IL-23、IL-12、I 型 IFN 及其他自身免疫病 细胞因子受体。目前 ICP-488 已经完成Ⅰ期试验，受试者均安全且耐受性良好，该 产品正在进行的针对中重度斑块状银屑病的Ⅱ期临床试验显示，接受 6mg 和 9mg （每日一次）ICP-488 治疗的患者在第 12 周的 PASI 75 较接受安慰剂的患者均有 显著的改善。

ICP-332 治疗 AD 具有显著疗效和良好安全性，有潜力成为 AD 治疗的基石 药物。目前公司已发布 ICP-332 治疗 AD 的Ⅱ期临床试验结果，结果显示 ICP-332 在 80mg 和 120mg 组中达到了多个有效性终点。80mg 和 120mg 剂量组中，湿疹 面积和严重程度指数（EASI）评分较基线平均变化 78.2%和 72.5%，远高于安慰 剂组，EASI75 均达到 64%，远高于安慰剂组的 8%。同时受试者瘙痒指数也得到 明显改善，接受 ICP-332 治疗的第二天起，瘙痒严重程度和频率均得到快速改善。 除此之外，ICP-332 对 AD 患者表现出良好的安全性和耐受性，所有治疗相关不良 事件均为轻度或中度，两个治疗组的总体不良事件发生率与安慰剂组相当。 目前《特应性皮炎治疗药物应用管理专家共识（2024 版）》推荐治疗 AD 的生 物制剂主要有 JAK 抑制剂、度普利尤单抗和曲罗芦单抗三类，其中 JAK 抑制剂 中常用乌帕替尼。ICP-332 的 EASI-75 评分改善对比其他机制的生物机制均较为 明显，达到 EASI-90 和 NRS≥4 的患者比例也更多。虽以上数据为非头对头数据， 但 ICP-332 的优效性和更好的安全性已经非常突出，将成为 AD 治疗生物制剂领 域强有力的产品。

两款TYK2抑制剂在自身免疫病适应症上的良好的表现，有望成为同类最佳。 并且由于 TYK2 抑制剂目前公司的开发进度靠前，且具有良好的疗效，两款 TYK2 抑制剂有海外 BD 的潜力，如果 BD 可以实现，将为公司海外市场的开发提供帮 助，也能加速公司的扭亏进程。