诺诚健华各产品上市情况如何？

公司目前有一款产品获批上市，为奥布替尼，Tafasitamab 递交上市申请。

1.商业化收入稳步提升，账上现金充裕

商业化收入稳步提升，账上现金充裕。公司 2022 年收入 6.3 亿元，2021 年收入较高系 公司与 Biogen 就奥布替尼达成授权合作，确认技术授权较高所致，2023 年收入 7.4 亿元 （+18.1%）。2022 年奥布替尼的销售收入为 5.7 亿元（+163.6%），2023 年奥布替尼的销售 收入达 6.7 亿元（+17.5%）。2022 年研发投入为 6.4 亿元，较 2021 年的 7.2亿元下滑 11.1%， 2023 年研发投入达 7.5 亿元（+17.5%）。截至 2024 年 Q1，公司账上现金达 82 亿元人民币， 现金充裕。

2.奥布替尼：肿瘤适应症相继落地，自免市场潜力王者

2.1 BTK 抑制剂：国内群雄逐鹿，自免市场差异化竞争

BTK 是一种非受体酪氨酸激酶，在 B 细胞抗原受体（BCR）的信号传递中起着关键作 用。BCR 信号通路对淋巴瘤中白血病细胞的增殖和存活至关重要。BTK 抑制剂选择性地阻 断 BTK 激酶活性、通过调节信号通路干预 B 细胞发育，从而控制各种 B 细胞恶性肿瘤的致 癌进展。BTK 不止在 BCR 信号通路，也在巨噬细胞 Fc 受体信号通路中方发挥作用，而 B 细胞和巨噬细胞是导致自身免疫疾病发病机制的两个主要细胞类型，因此 BTK 抑制剂有望 被开发成治疗自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）的一类新药。 奥布替尼是国内第三款上市的 BTK TKI，2023 年销售额持续提升。目前国内共四款 BTK TKI 获批上市，包括诺诚健华的奥布替尼、百济神州的泽布替尼、强生的伊布替尼和阿斯利 康的阿卡替尼。2023 年，伊布替尼销售额依然位居榜首，但在阿卡替尼和泽布替尼的冲击 下销售额下滑严重，全球销售额达 68.6 亿美元。阿卡替尼紧随其后，全球销售额达 25.1 亿 美元。泽布替尼全球销售额达 12.9亿美元。奥布替尼国内销售额达 6.7亿元，同比增长 18.5%。

自身免疫病是 BTK TKI 的潜力适应症。从适应症的角度，血液瘤已是红海市场，伊布 替尼、泽布替尼、阿卡替尼、奥布替尼均布局了这一市场，但自免市场仍属蓝海市场。就 MS、SLE 等自身免疫病适应症而言，布局的企业较少，究其原因，在于 BTK 抑制剂在自身 免疫病领域的研究并非一帆风顺。但从机制的角度，BTK 在 B 细胞抗原受体的信号传递中发 挥关键作用，而 B 细胞是导致自身免疫病发病机制的主要细胞类型，因此，BTK 可谓自身免 疫病的潜力药物。

先声药业的伊布替尼胶囊已获批上市，但专利保护至 2026 年。2022 年 10 月，先声药 业的伊布替尼胶囊获国家药监局批准上市，成为伊布替尼的国内首仿。除了先声药业外，正 大天晴、海正药业、中美华东、上海汇伦等企业也在开发伊布替尼仿制药。但伊布替尼的专 利保护期到 2026 年，在此之前，除非赢得专利挑战，否则仿制药无法上市销售。

2.2 MS 适应症：重磅炸弹频出，海外市场广阔

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性、致残性的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾 病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑。该疾病的发生是由于免疫系统 错误地将神经元髓鞘识别为异物并攻击髓鞘，破坏大脑内部以及大脑和身体之间的信息流动， 导致脊髓和大脑中的神经及神经受损，从而出现肌肉无力、麻痹、疼痛、疲劳、认知障碍、 膀胱功能障碍和视力问题等一系列症状。 2022 年我国多发性硬化症患者达 5.1 万人，全球多发性硬化症患者约 299 万人。多发 性硬化症通常在 20-40 岁之间开始，并且是年轻人非创伤性残疾的主要原因。除原发进展型 多发性硬化症没有性别差异外，其余类型中女性患病大约是男性的两倍。2022 年，全球多 发性硬化症总数约 299 万人，预计 2025 年为 324.5 万人；我国多发性硬化症患者总数 2022 年达 5.1 万人，预计到 2025 年达 5.4 万人，到 2030 年达 6 万人，2020-2025E 复合年增长 率为 2.3%，2025E-2030E 复合年增长率为 2.1%。多发性硬化症的患病率因国家和世界地 区的不同而有很大差异，这种差异通常被归因于纬度及其与维生素 D 暴露的关系，有研究发 现离赤道越远，MS 的发病率越高。

RRMS 是最常见的 MS 分型，占我国 MS 患者的比例为 78.2%。临床上新诊断的 MS 患 者，其临床分型根据疾病严重程度可分为临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化 （RRMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS）。根据 2021 年发布的《中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨 2021 中国多发性硬化患者生存质量报告》， 目前 CIS、RRMS、SPMS 和 PPMS 占我国 MS 患者的比值分别为 14.1%、78.2%、5.1% 和 2.6%。 目前针对 RRMS 治疗的基本原理是基于使用安全、有效的药物尽早开始治疗，具有良 好的安全性，可使许多患者在接受相对安全的药物的同时达到令人满意的疾病控制，而不必 升阶到更为二线的 DMT 药物。针对 SPMS 和 PPMS，2018 年英国国家医疗服务体系建议 从后线 DMT开始进行挽救性治疗。

DMT 是 MS 缓解期的标准治疗，目前国际上已批准上市用于 MS 的 DMT药物共 15 种， 已在国内获批用于 MS 的 DMT药物有注射用干扰素β-1b、特立氟胺、芬戈莫德和西尼莫德 等。特立氟胺是多发性硬化疾病修正治疗（DMT）中的一线口服治疗药物，用于已确诊的复 发型 MS 患者，于 2018 年 7 月获 NMPA 批准上市，后于 2019 年纳入国家医保目录。

2.3 奥布替尼：三项肿瘤适应症落地，自免市场海阔天空

三项适应症获批上市，首个获批 MZL 的 BTK 药物。奥布替尼于 2020 年 12 月获 NMPA 批准上市，用于二线治疗 CLL/SLL 和 MCL。2021 年 12 月，奥布替尼被纳入国家医保药品 目录。2023 年 4 月 20 日，奥布替尼的边缘区淋巴瘤（MZL）适应症获 NMPA 批准上市。 2021 年，奥布替尼销售额达 2.2 亿元，2022 年，奥布替尼销售额达 5.7 亿元，2023 年销售 额达 6.7 亿元。

3 坦昔妥单抗：二线 DLBCL 的潜力疗法，有望于 2025 年上市

坦昔妥单抗/Tafasitamab 是一款靶向 CD19 的 Fc 结构域优化的人源化单克隆抗体，是 诺诚健华于 2021 年 8 月从美国生物制药公司 Incyte 获得授权的一款产品，在该项合作中， 诺诚健华向 Incyte 支付 3500 万美元首付款，以及至多 8250 万美元的潜在开发、注册和商 业化里程碑费用，最高总额可达 1.175 亿美元。2024 年 6 月，坦昔妥单抗联合来那度胺治 疗复发/难治 DLBCL 的上市申请在中国获受理。

2020 年 7 月，Tafasitamab 联合来那度胺获 FDA 批准用于复发/难治性弥漫性大 B 细胞 淋巴瘤（DLBCL）的二线疗法。Tafasitamab 在美国的快速评审获批基于Ⅱ期 L-MIND 研究， 该研究显示 ORR 达 57.5%，CR 达 40%，mOS 达 33.5m。Tafasitamab 是美国首个获批用 于 DLBCL 的二线疗法。

4 TYK2：诺诚健华深度布局，国内临床进度最快

4.1 TYK2：安全性优势显著，首款 TYK2 抑制剂峰值销售额有望 达 40 亿美元

TYK2 属于 JAK 家族，与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。TYK2 是一种非受 体酪氨酸激酶，属于 Janus 激酶（JAK）家族，是 JAK-STAT信号通路上一个重要激酶，在 炎症发病机制上起到重要作用。基于各个亚型的功能特点和特殊的组织分布，针对亚型靶点 的适应症开发也存在差异，如 JAK1 被视为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2 针对血液病进行开发；JAK3 是自免的热门开发靶点；TYK2 则与皮肤淋巴增殖性疾病、T细 胞白血病相关。

JAK 抑制剂安全性存在较大风险，TYK2 抑制剂无黑框警告，安全性优势明显。JAK 抑 制剂目前在临床已经广泛应用，但 JAK 抑制剂的安全性始终存在较大问题。一代 JAK 抑制 剂普遍存在感染、贫血、中性粒细胞/淋巴细胞减少症、心血管疾病等多种不良反应。托法替 布说明书中标示“增加血栓和死亡风险”的黑框警告。二代选择性 JAK 抑制剂的安全性较一 代提升，但依然存在一定的隐患，如艾伯维的乌帕替尼存在严重感染、血栓等不良反应。受 安全警告的影响，FDA 推迟 JAK 抑制剂在适应症治疗中的顺序，将限制在已失败或不适合 使用 TNF 抑制剂治疗的患者。Sotyktu（TYK2 抑制剂）是首个用于慢性炎症性疾病没有黑 框警告的 JAK 抑制剂。

14 款 TYK2 抑制剂处于临床阶段，武田斥资 60亿美元收购 TAK-279。目前，全球共有 14 款 TYK2 抑制剂处于临床阶段，其中，BMS 的氘可来昔替尼于 2022 年 9 月获 FDA 批准 上市，成为全球首款获批上市的 TYK2 抑制剂，并于 2022 年 7 月在中国递交了上市申请。 Nimbus 的 zasocitinib 目前处于Ⅱ期临床，2022 年 12 月，武田与 Nimbus 达成协议，收购 后者全资子公司 Nimbus Lakshmi 及 TYK-2 抑制剂 zasocitinib，首付款高达 40 亿美元，总 金额高达 60 亿美元。诺诚健华拥有两款 TYK2 抑制剂，包括 ICP-332 和 ICP-488，两款产 品目前均处于临床Ⅱ期。

首款 TYK2 抑制剂氘可来昔替尼于 2022 年 9 月获 FDA 批准上市。BMS 研发的 TYK2 抑制剂氘可来昔替尼（Deucravacitinib，商品名 Sotyktu）在 2022 年 9 月被美国批准用于银 屑病的治疗，是全球首款获批的 TYK2 抑制剂，也是全球首款获批的口服银屑病药物，1 天 使用 1 片，BMS 预计氘可来昔替尼峰值销售额达 40 亿美元。 氘可来昔替尼的获批基于两项关键Ⅲ期临床试验（POETKY PSO-1和 POETYK PSO-2） 的积极结果。两项试验均为全球性、多中心、双盲、随机、安慰剂和阳性药物对照研究，分 别纳入 666 例患者和 1020 例患者，研究的主要终点为 16 周时银屑病面积与严重性指数 （PASI）评分改善 75%以上和 sPGA 0/1（静态医生总体评估皮肤症状完全清除/几乎完全清 除）的患者比例。 数据显示，第 16 周时，与安慰剂组与阿普米斯特组相比，氘可来昔替尼组 PASI 评分改 善 75%以上和 sPGA 0/1 患者比例显著增加，试验还达到了所有次要终点。此外，氘可来昔 替尼耐受性良好，因不良事件导致的停药率低。

4.2 ICP-332 在 AD 患者Ⅱ期疗效优异，ICP-448 在健康人群的 I 期临床试验中展现出优异的药代动力学性质

ICP-332Ⅱ期数据优异，预计于 2024 年在中国启动 AD III 期临床试验的患者入组。 ICP-332 是诺诚健华具有全球自主知识产权的 1 类创新药。ICP-332 是新型口服 TYK2 抑制 剂，作为高效、高选择性的新型 TYK2 抑制剂，ICP-332 对 TYK2 具有强效抑制活性，对 JAK2 的选择性高达约 400 倍，可减低因 JAK2 抑制所致贫血不良反应。ICP-332 将用于治疗银屑 病、特应性皮炎等免疫炎症性疾病。2021 年 5 月 18 日，ICP-332 获国家药监局批准开展临 床。2022 年 3 月，ICP-332 完成Ⅰ期临床试验，目前已启动 AD 的Ⅱ期研究，这是一项随机、 双盲、安慰剂对照、多中心的试验，以评估对特应性皮炎患者的安全性、有效性、药代动力 学和药效学。 2023 年 12 月，公司公布了 ICP-332 随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验的积极顶 线数据，用于每天一次口服治疗中重度 AD 成人患者。ICP-332 在接受治疗 4 周的患者中表 现出卓越的疗效和安全性，在每日一次 80 毫克和 120 毫克两个剂量组中，湿疹面积和严重 程度指数（EASI）评分较基线的平均百分比变化分别达到 78.2%和 72.5%，与安慰剂组的 16.7%相比，具备显著的统计学差异（p<0.0001）。ICP-332 在 80 毫克和/或 120 毫克剂量 组达到了多个有效性终点，包括 EASI 50、EASI 75、EASI 90（EASI 评分较基线改善≥50%， 75%，90%）及研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全清除或基本清除）等。在每日一次 80 毫克和 120 毫克两个剂量组中，EASI 75 分别达到 64%和 64%，与安慰剂组的 8%相比， 具备显著的统计学差异（p<0.0001）。所有 TRAE 均为轻度或中度，与安慰剂组相当。

ICP-488 预计 2024 年底完成Ⅱ期患者入组并获得顶线数据。ICP-488 是一种有效及高 选择性的 TYK2 变构抑制剂，透过结合 TYK2 JH2 领域，可阻截 IL-23、IL-12、Ⅰ型 IFN 及 其他自身免疫细胞因子受体。ICP-448 首位受试者已于 2022 年 8 月给药。 截至 2024 年 3 月 28 日，公司已完成 ICP-488 的 I 临床试验，在健康受试者和中重度慢 性斑块型银屑病患者中评估了 ICP-488 的 PK 特性和安全性，并在银屑病患者中展现了初步 有效性。单剂量爬坡（1-36 毫克）后，ICP-488 血浆暴露量大致呈现剂量依赖性。多剂量爬 坡（3-12 毫克，每日一次给药）中未观察到 ICP-488 的明显积累（<1.5 倍）。与标准高脂肪、 高热量膳食随餐服用后，未观察到明显的 PK 数据变化。在接受治疗 4 周的患者中，ICP-488 展示了有效性。在每日一次 6 毫克剂量组中，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基 线变化百分比的最小二乘均值较安慰剂组（13.8%）相比改善了 23.7%，具有统计学意义。 6 毫克组 PASI 50 的应答率较安慰剂组（0%）改善 42%。所有的 TEAE 和 TRAE 均为轻度 或中度，ICP-488 治疗组和安慰剂组的发生率相当。ICP-488 的安全性和有效性数据支持用 于治疗银屑病的 II 期临床试验。ICP-488 针对银屑病的 II 期临床试验正在进行中，公司预计 2024 年底完成患者入组并获得顶线数据。