动脉网-靶向蛋白降解：小分子药物的第二个黄金时代.pdf

小分子药物的第二个黄金时代。蛋白靶向降解是最前沿的小分子成药机制，现有超过10 种技术路径开展相关研究，最为人 所熟知的是 PROTAC 和分子胶。蛋白靶向降解利用人体内天然存在的两大蛋白降解系统： 泛素-蛋白酶体系统和溶酶体系统实现对致病蛋白的高效精准降解。基于这两大蛋白降解系 统，延展出各类技术路径， PROTAC 有三大显著优势，一是有望克服耐药，二是有望将“不可成药”变为“成药”，三是有 望“同类最佳“。

PROTAC 也同样存在诸多挑战。首先是药代和药效未明，缺乏高等物种的数 据。透膜性差，超出类药五原则。高效的三联体筛选方法也存在缺失，导致实践中PROTAC 合成工作量巨大。对降解的理解仍不全面，成药后因HOOK 效应三元复合体形成困难。

以PROTAC 为代表的蛋白降解技术已完成概念验证，进入初始转化阶段。蛋白降解始于1999 年，随后在2015 年Bradner、Ciulli 和 Crews 的实验室开发了改进的分子，人们对PROTAC 的兴趣由此开始不断升温。并于2019 年开启了首个临床试验。

政策上，我国发布《“十四五”医药工业发展规划》重点提出PROTAC 是关键的创新技术发展 方向。2022 年 1 月 30 日，工业和信息化部等 9 部门联合发布《“十四五”医药工业发展规 划》，将包括 PROTAC 的靶向蛋白降解技术在内的前沿核心技术和药物列为重点发展对象。

国内外已有多家公司以自主研究或商业合作方式布局蛋白降解。国内约20 余公司参与布 局，近半数现有蛋白降解公司在17-19 年成立，代表性公司有海创药业等，海外的代表性 公司有Arvinas、C4、Kymera 等。

蛋白降解赛道的火热起始于2021 年，合作项目披露金额超60 亿美金，平均每月一项。过 去一年MNC 在蛋白降解赛道达成的商业合作项目达14 项，是2021 年前达成项目数的总 和。

现有31 款蛋白降解剂进入临床试验，最领先的管线在临床II 期。蛋白降解技术的主要应用 在抗肿瘤领域，现有管线靶点较集中，多为已有验证的靶点。

首批PROTAC 降解剂的临床试验结果表明，PROTAC 分子具备理想的安全性和临床的有效 性，有望成为同类最佳。临床结果回答了最关键的四个问题：一是PROTAC 分子可以成为 药物；二是它们安全；三是它们可以降解目标蛋白；四是它们对疾病有治疗作用。

技术端，靶向蛋白降解未来20 年将会如何发展？一是定义和阐释临床上最合适降解的靶点 类型；二是扩大E3 连接酶的图谱以实现精准治疗；三是延展肿瘤以外的适应症；四是临床 验证分子胶和PROTAC 以外的蛋白降解技术路径。

产业端，靶向蛋白降解未来将去向何方？小分子创新药研发难度高，但配套产业链成熟，竞 争格局好，公司发展“先难后易”。随着现有令人鼓舞的临床结果不断披露，未来 20 年必然 是蛋白降解赛道厚积薄发拐点式发展的20 年。

资本端， 2015 年至今，全球资本热度已高于技术进展。2020 年，海外三家公司（C4、Kymera、 Nurix）收获IPO，彼时三家公司均无临床资产。近三五年蛋白降解领域的发展将很大程度取 决于首批药物的临床结果，22/23 年的临床至关重要。